Expression of monilääkeaineresistenssin liittyvien proteiinien ja niiden suhde postoperatiivisen yksilöllisiä kemoterapiaa mahalaukun cancer

Expression of monilääkeaineresistenssin liittyvien proteiinien ja niiden suhde postoperatiivisen yksilöllisiä kemoterapiaa mahasyövän
tiivistelmä
tausta
adjuvanttihoitoa voisi vähentää jäljellä kasvainsolut ja uusiutumisen estämiseksi, mutta ei kaikille potilaille sopivat adjuvanttihoitoa. Seulonta sopiva potilaiden perustuu molekyylimarkkereita uunitoiveet adjuvanttihoitoa on tarpeen. Tool Menetelmät
Kesäkuun 2002 ja kesäkuun 2004 119 potilasta joille tehtiin radikaaleja gastrectomy oli takautuvasti analysoitiin. Joillakin potilailla oli adjuvanttihoitoa perustuu platinaa ja 5-FU neljästä kuuteen kierrosta. Topoisomeraasi II (ToPo II) negatiivinen, monilääkeresistenssiin proteiinia (MRP) positiiviset ja glutationi-S-transferaasin π (GST-π) positiiviset pidettiin kolme riskitekijöitä, jotka voivat liittyä kemoterapia vastarinnan ja huono ennuste. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: korkean riskin ryhmään (≥2 riskitekijät) ja matalan riskin ryhmässä (< 2 riskitekijöitä), ja kasvaimen uusiutumisen sekä potilaiden elinaika kahden ryhmän analysoitiin.
Tulokset
keskimääräinen toistuminen aika matalan riskin ryhmässä oli merkitsevästi pidempi kuin riskiryhmään (21,29 ± 11,10 vastaan ​​15,16 ± 8,05 kuukausi, P
< 0,01). 3 vuoden ja 5 vuoden eloonjäämisluvut korkean riskin ryhmässä olivat 57,4% ja 42,6%, mutta se ei ollut merkittävää eroa verrattuna 66,2% ja 58,5% matalan riskin ryhmässä (P
> 0,05). Vuonna korkean riskin ryhmä, 3-vuoden eloonjäämisluvut potilaita, joilla on /ilman kemoterapiaa olivat 62,1% ja 52,0% ja 5 vuoden eloonjäämisluvut olivat 44,8% ja 40,0%, tässä järjestyksessä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P
> 0,05). Matalan riskin ryhmä, 3-vuoden eloonjäämisluvut potilaita, joilla on /ilman kemoterapiaa olivat 81,2% ja 51,5%, ja 5-vuoden eloonjäämisluvut olivat 71,9% ja 45,5%, tässä järjestyksessä, nämä erot olivat tilastollisesti merkitseviä (p
< 0,05).
Johtopäätökset
Yhdistetty havaitsemiseen moniresistenssin (MDR) liittyvien proteiinien ToPo II, MRP ja GST-π voi olla takautuvasti arvokas postoperatiivisen yksilöllistä kemoterapian lisäksi ennustamaan tuloksia mahalaukun syöpäpotilailla.
avainsanat
vatsa kasvaimet monilääkeaineresistenssin liittyvien proteiinien kemoterapiaa ennusteen taustalla
on edelleen suuri riski toistumista ja etäpesäkkeiden jälkeen radikaali mahalaukun leikkausta ja adjuvanttihoitoa voi vähentää leikkauksen jälkeinen jäljellä tuumorisoluja ja uusiutumisen estämiseksi [1, 2]. Viime vuosina uusia tuloksia satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimukset osoittavat, että leikkauksen jälkeinen kemoterapia voi parantaa ennustetta potilaiden [3, 4]. Nämä tulokset on hyväksytty NCCN mahasyövän Clinical Practice suuntaviivat ja suositellaan perusteella postoperatiivisen hoito-ohjelmia. Kuitenkin jotkut asioita on vielä käsiteltävä: (1) alaryhmä analyysi osoittaa, että joillakin potilailla (naaras, solmu-negatiivinen, myöhäisessä vaiheessa, vanhemmat ja niin edelleen
) eivät hyödy adjuvanttihoito ja (2) ongelmia esiintyy kemoterapiaa myrkyllisyys ja noudattaminen, joka aiheuttaa joillekin potilaille vetäytymään hoitoon haittavaikutusten takia.
Joten, leikkauksen jälkeinen adjuvanttihoitoa on hyötyä joillekin potilaille, mutta se voi lisätä hoidon taakkaa ja vähentää koskemattomuus muiden potilaiden. Siksi on liian aikaista määritellä ohjelman vakiona adjuvanttihoitoa mahasyövän. On vielä paljon asioita, jotka on korkeatasoista tutkimusta vastaamaan ennen yksilöllistä adjuvanttihoitoa tulee vakio. Mikä on syytä mainita erityisesti se, että TOGA tutkimus on vahvistanut arvo Herceptinin edenneen mahasyövän [5]. Äskettäin Deng ja kollegat säädetään ensimmäistä kertaa yksityiskohtaisesti molekyyli kartan perimän muutoksia mahasyövän, joka paljasti useita lupaavia tavoitteita alatyypin erityisiä hoitoja [6]. Seulonta sopiva potilaiden perustuu molekyylimarkkereina tulee merkittävä tutkimus suuntaa yksilöllistä kemoterapiaa [7].
Monilääkeaineresistenssin liittyvien proteiinien topoisomeraasi II (ToPo II), monilääkeresistenssiin proteiinia (MRP) ja glutationi-S-transferaasin π (GST π) ovat perustana monilääkeresistenttisyyden pahanlaatuisia kasvaimia [8, 9]. Se oli vahvistettu, että MRP: n ja GST-π yliekspressio, ja vähentynyt ilmentyminen topo-II-ovat tärkeitä mekanismeja välittämisessä monilääkeresistenttisyyden [10]. Siksi teimme tämän tutkimuksen monilääkeresistenssin (MDR
) geeni liittyvien proteiinien leikkauksen yksilöllistä hoitoa mahasyövän. Tool Menetelmät
Potilaat ja kudosnäytteiden
Kesäkuun 2002 ja kesäkuun 2004 yhteensä 119 potilasta, joille tehtiin radikaali gastrectomy laitoksella Vatsaleikkaukset, Zhejiang Cancer Hospital, oli takautuvasti analysoitiin. Näistä potilaista 77 tapausta oli miehiä ja 42 tapausta oli naisia, iältään 25-78 vuotta (keskiarvo 57,3 ± 6,7 vuotta). Faasi I /II mukana 39 tapausta ja vaiheen III /IV sisältyy 80 tapausta; vauriot ≥5 cm havaittiin 76 tapauksessa ja vauriot < 5 cm havaittiin 43 tapausta; ja potilailla, joilla on /ei imusolmukkeet etäpesäkkeet tunnistettiin 93 tapausta ja 26 tapausta, vastaavasti. Kukaan potilaista sai ennen leikkausta kemoterapiaa tai muuta hoitoa varten kasvaimen, ja jotkut potilaat olivat adjuvanttihoitoa perustuu platinaa ja 5-fluorourasiili (5-FU) neljästä kuuteen kierrosta. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta tutkimukseen osallistuneista. Tutkimuksen hyväksyi eettinen komitea Zhe Jiang Cancer Hospital.
Immunohistokemiallinen värjäys
vasta Tässä tutkimuksessa käytetyt hankittiin GBI Company (Golden Bridge International, Inc., Mukilteo, WA, USA). Immunohistokemiallinen värjäys suoritettiin formaliinilla kiinnitys-, 4-pm paksu, parafiiniin upotettu kudosnäytteet. Haima, paksusuoli ja munasarja näytteitä käytettiin positiivisina kontrolleina Topo II, MRP, ja GST-π, vastaavasti. Arvioitiin näytteet itsenäisesti kaksi patologeja sokkotavalla. Vain solut ruskean värinen värjäystä pidettiin positiivisina. Intensiteetti ilmentymisen MDR
-aiheiset proteiinit stratifioitiin neljään ryhmään, jotka pisteytettiin seuraavasti: 1) negatiivinen (-) ei ollut merkittävää cytomembrane, ydin- tai sytoplasmista värjäytymistä tai oli värjäämällä < 10% kasvainsolujen; 2) 1+ oli huomattavaa värjäytymistä 10-25% kasvainsolujen; 3) 2+ oli huomattavaa värjäytymistä 25-75% kasvainsolujen; ja 4) 3+ oli tuntuva värjäytymistä > 75% kasvainsolujen.
Potilaan seurantaa
Potilaat saivat normaalin seurannan jälkeen radikaali gastrectomy välein neljänneksellä kaksi vuotta ja sen jälkeen kerran puolessa vuodessa ( potilailla, jotka saivat kemoterapiaa seurattiin kemoterapiaan sykliä). ToPo II negatiivisia, MRP positiivisia ja GST-π positiiviset pidettiin kolme riskitekijöitä, jotka voivat liittyä kemoterapia vastarinnan ja huono ennuste. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: korkean riskin ryhmään (≥2 riskitekijöitä) ja matalan riskin ryhmässä (< 2 riskitekijöitä), ja kasvaimen uusiutumisen ja potilaiden elinaika kahden ryhmän analysoitiin.
tilastollinen analyysi
Kaikki kokeen tiedot yhdistettiin kattava tietojoukko. Numeeriset tiedot rekisteröitiin suoraan ja mittaustietoja kuvattiin mediaani ja alue. Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS-ohjelmiston version 16.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), ja P
< 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä.
Tulokset
positiivinen värjäytyminen topo-II-todettiin ekspressoituvan solun tumassa (kuvio 1A), kun taas MRP: n ja GST-π ilmennettiin sytoplasmassa pahanlaatuisten solujen (kuvio 1 B ja kuviossa 1 C). Kuvio 1 immunohistokemiallinen värjäys monilääkeresistenttisyyden liittyvien proteiinien. Immunohistokemiallinen värjäys ToPo II tunnistettiin solun tumassa (alkuperäinen suurennos x 400). B immunohistokemiallinen värjäys MRP tunnustettiin ilmentyvän sytoplasmassa pahanlaatuisia soluja (alkuperäinen suurennos x 400). C immunohistokemiallinen värjäys GST-π sitä todettiin ilmaistaan ​​sytoplasmassa pahanlaatuisia soluja (alkuperäinen suurennos x 400).
Ilmaisu nopeudella ToPo II normaaleissa kudoksissa (75,1%) oli suurempi kuin kasvaimen kudokset (73,9 %) (ei merkitsevä, P
> 0,05). Verrattaessa hyvin, kohtalaisen ja huonosti eriytetty aste ilmaisun, merkittävä korrelaatio osoitettiin välillä ToPo II ilmentymisen ja viety erilaistuminen (86,3%, 64,5% ja 64,9%, vastaavasti, P
< 0,05). Kuten MRP, positiivisen oli 42,9% kasvainkudoksissa taas kaikki normaali mahan kudokset eivät värjätään. Mitään merkittäviä eroja MRP ilme havaittiin suhteessa kliinis tekijöihin. Positiivinen määrä GST-π potilailla, joilla on mahalaukun syöpä oli korkeampi kuin normaaleissa kudoksissa (51,3% vs. 23,2%, P
< 0,05). Merkittäviä eroja GST-π ilmentyminen havaittiin myös suhteessa sukupuoli (mies vs. nainen, 59,7% vs. 35,7%, P
< 0,05) ja erilaistumista (hyvin, kohtuullisesti ja huonosti, 40,5%, 41,9%, ja 64,7 %: lla, P
< 0,05) (taulukko 1) .table 1 ilmentymistä ToPo II, MRP, ja GST-π ja niiden suhde kliinis tekijöiden
viittaavia tekijöitä
asiat

ToPo II
MRP
GST-π
+ (%)
χ2

P
+ (%)
χ2
P
+ (%)
χ2
P
Sukupuoli
Mies
77
54 (70,1%)
29 (37,7%)
46 (59,7%) B Female
42
34(81.0%)
1.65
0.198
22(52.4%)
2.40
0.121
15(35.7%)
6.27
0.012*
Age
≤50 y
33
24 (72,7%)
16 (48,5%)
14 (42,4%) B > 50 y
86
64(74.4%)
0.03
0.851
35(40.7%)
0.59
0.442
47(54.7%)
1.42
0.232
Tumor koko
≥5 cm
76
59 (77,6%)
35 (46,1%)
40 (52,6%) B < 5 cm
43
29(67.4%)
1.48
0.224
16(37.2%)
0.88
0.349
21(48.8%)
0.16
0.691
Differentiation
No
51
44 (86,3%)
20 (39,2%) B 33 (40,5%) B Kohtalaisen
31
20 (64,5%)
13 ( 41,9%)
13 (41,9%) B Poorly
37
24(64.9%)
7.04
0.029*
18(48.6%)
0.79
0.672
15(64.7%)
6.47
0.039*
TNM lavastus
I /II
39
25 (64,1%)
17 (43,6%)
16 (41,0%) B III/IV
80
63(78.8%)
2.92
0.087
34(42.5%)
2.57
0.109
45(56.3%)
2.43
0.119
Lymph solmu
Positiivinen
93
71 (76,3%)
40 (43,0%)
47 (50,5%) B Negative
26
17(65.4%)
1.27
0.260
11(42.3%)
0.004
0.949
14(53.8%)
0.09
0.765
* P
< 0.05.
3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut 119 potilaasta oli 57,3% ja 49,2%, tässä järjestyksessä. Tilastollista eroa ei havaittu yhden proteiinin (ToPo II, MRP tai GST-π) ilmaisun ja uusiutumisen tai elinaika. Kun potilaat jaettiin kahteen ryhmään: korkean riskin ryhmään (≥2 riskitekijöitä) ja matalan riskin ryhmässä (< 2 riskitekijöitä), keskimääräinen paluuaika matalan riskin ryhmässä oli 21,29 ± 11,10 kuukautta ja oli merkitsevästi pidempi kuin 15,16 ± 8,05 kuukautta korkean riskin ryhmässä (P
< 0,01). 3 vuoden ja 5 vuoden pysyvyys korkean riskin ryhmässä oli 57,4% ja 42,6%; kuitenkin, ei ollut merkittävää eroa verrattuna 66,2% ja 58,5% matalan riskin ryhmässä (P
> 0,05).
Korkean riskin ryhmä, 3-vuoden eloonjäämisluvut sairastavien potilaiden kemoterapiaa ja potilaat ilman kemoterapiaa olivat 62,1% ja 52,0%, ja 5-vuoden eloonjäämisluvut olivat 44,8% ja 40,0%, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P
> 0,05) (kuvio 2). Matalan riskin ryhmä, 3-vuoden eloonjäämisluvut sairastavien potilaiden kemoterapian ja potilaat ilman kemoterapiaa olivat 81,2% ja 51,5%, 5 vuoden eloonjäämisluvut olivat 71,9% ja 45,5%, ja ero oli tilastollisesti merkitsevä (p
< 0,05) (kuva 3). Kuva 2 eloonjäämisaste potilaiden kanssa tai ilman kemoterapiaa riskiryhmään.
Kuva 3 eloonjäämisaste potilaiden kanssa tai ilman kemoterapiaa matalan riskin ryhmään.
Keskustelu
adjuvanttihoitoa käytön jälkeen on pidetty tarpeen poistaa systeemistä micrometastases ja jäännös pahanlaatuisten solujen mahdollisimman laajasti, lopulta parantaa selviytymistä [11, 12]. Valitettavasti tähän mennessä tällainen adjuvanttihoitona strategia on ollut pettymys seurauksena moniresistenssin (MDR) pahanlaatuisten solujen eri kemoterapeuttisten aineiden [13, 14]. Näin ollen, osoittaa ja arvioida MDR
geeneihin tai proteiineihin, voi auttaa ohjaamaan adjuvanttihoitoa mahasyövän ja määrittää ennusteeseen potilailla.
MRP, yksi tutkittu mekanismeja MDR, toimii ATP-riippuvainen ulospäin liikenteen pumppu ja vähentää kertymiseen solun huumeiden vähentämällä yhteistyötä kuljetuksen mekanismi glutationin [15]. Useat aiemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että yli-ilmentyminen MRP useimmin ennustaa MDR. MRP antaa resistenssin Alkylointiaineina syklofosfamidi ja muiden huumeiden [16]. GST-π on monitoiminen entsyymi, joka on kriittinen rooli solujen vieroitus kataly- konjugaatio pelkistetyn glutationin hydrofobisiin ja elektrofiilisen yhdisteistä [17]. GST-π katsotaan liittyvän ulosvirtausta cis-diaminodichloroplatin (CDDP), fluorourasiili ja doksorubisiini (DOX) kautta ATP-sitova kasetti kuljettajat [18]. Topo-II-on tavoite useita syövän vastaisia ​​aineita, kuten doksorubisiini, VM26, VP16 ja mitoksantroni [19]. Vähentynyt ilmentyminen topo-II-ja muutokset entsyymiaktiivisuus johtaa dissosiaatio katkaistavissa kompleksit ja vähentää DNA-vaurioita, ja lopulta aiheuttaa lääkeresistenssin [20].
Tutkimuksessamme tilastollinen analyysi osoittaa, että yksikään kolmesta proteiinit olivat korreloi merkitsevästi uusiutuminen ja eloonjäämisluvut, joten määrittämistä yksittäisen tehokkuuden mittari on adjuvanttihoitoa on vaikeaa. Koska ToPo II negatiivisia, MRP positiivisia ja GST-π positiiviset pidettiin kolme riskitekijöitä, jotka voivat liittyä kemoterapia vastarinnan ja huono ennuste, nämä potilaat jaettiin kahteen ryhmään: korkean riskin ryhmään (≥2 riskitekijöitä) ja matalan riskin ryhmään (< 2 riskitekijöitä). Toistuminen aika matalan riskin ryhmässä oli merkitsevästi pidempi kuin riskiryhmään, mikä viittaa siihen, että vähentynyt ilmentyminen ToPo II ja korkea ilmentymä MRP ja GST-π liittyi kasvaimen invaasio, uusiutumisen ja huono ennuste, ja tämä päätelmä oli vahvistettu munasarjasyöpä [21]. Kun matalan riskin ryhmään, 3 vuoden ja 5 vuoden pysyvyys potilaiden kemoterapian kanssa oli suurempi kuin potilaiden ilman kemoterapiaa. Tämä tulos osoitti, että 5-Fu ja platina-pohjainen postoperatiivinen kemoterapia voi lisätä selviytymisen etuja potilaille matalan riskin ryhmään. Kemoterapia vastus oli harvinaista näillä potilailla, ja teoriassa, leikkauksen jälkeinen kemoterapia voidaan tehdä täysin kunnossa, ja ennusteen potilaan paranee huomattavasti. Vuonna korkean riskin ryhmä, 3-vuoden ja 5 vuoden pysyvyys potilaiden kemoterapian kanssa oli suurempi kuin potilaiden ilman kemoterapiaa, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Siksi 5-Fu ja platina-pohjainen adjuvanttihoitoa ei parantanut ennusteen riskiryhmään, ja tällaisille potilaille, leikkauksen jälkeinen kemoterapia on huolella keskustellaan ja valitut. Nämä päätelmät perustuvat pieneen tapausten lukumäärä ja voi olla joitakin rajoituksia. Suuri otos potilaita on seurattu meidän keskustassa, ja yksityiskohtaiset tulokset, mukaan lukien Alaryhmäanalyysissa (sukupuoli, imusolmuke etäpesäke, lavastus, ja niin edelleen
.), Raportoidaan lähitulevaisuudessa.
Johtopäätökset
Näin ollen yhteenlaskettu määrittäminen MDR
-aiheiset proteiineja ToPo II, MRP ja GST-π voi olla takautuvasti arvokkaita optimointiin kemoterapia järjestelmiä ja edelleen ennustamaan tuloksia potilaiden. Lisätutkimuksia pitäisi keskittyä yhdistetyn havaitsemiseen molekyylimarkkereiden (kuten HER-2, MDR
-aiheiset proteiineja, RTK /RAS molekyylejä, niin edelleen
.) Uunitoiveet kemoterapiaa ja suorittaa monikeskustutkimus kliinisten tutkimusten tulokset voi olla jännittävä.
suostumuksen
kirjallinen suostumus saatiin potilasta raportin julkaisemiseen ja mukana kuvia.
lyhenteet
CDDP:
CIS-diaminodichloroplatin

DOX:
doksorubisiini
GST-π:
glutationi S-transferaasi π
MDR:
monilääkeaineresistenssin
MRP:
monilääkeresistenssiin proteiini
ToPo II:
topoisomeraasi II

5-FU:
5-fluorourasiili.
julistukset
Kiitokset
tutkimuksessa tukivat Natural Science Foundation of Zhejiang Kiina (No.LY14H160007).
kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 12957_2014_1778_MOESM1_ESM.tiff Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 12957_2014_1778_MOESM2_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 2 12957_2014_1778_MOESM3_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 3 Kilpailevat edut
Ei hyötyä missään muodossa on vastaanotettu tai tullaan saamaan kaupallisesta osapuoli liittyvät suoraan tai välillisesti tämän artikkelin aihe. Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole kilpailevia intressejä.
Tekijät osuudet
Yu PF, Du YA, Cheng XD, Yu QM, Huang L, Dong RZ suunniteltu ja suoritettu tutkimus, analysoi tiedot, ja auttoi kirjoittamaan käsikirjoituksen. Yu PF on päätutkijan, ja tarkistettu ja muokannut käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Erot riskitekijät välillä malleja uusiutumisen potilailla jälkeen parantava resektio kokeneille mahakarsinoo-
• Genominen muutokset ja molekyylitason alatyyppien mahasyövistä aasialaisilla