fattore di trifoglio Siero 3 è un biomarcatore non invasivo promettente per lo screening del cancro gastrico: Uno studio di coorte monocentrico in Cina

Siero fattore trifoglio 3 è un biomarcatore non invasivo promettente per lo screening del cancro gastrico: Uno studio di coorte monocentrico in Cina
Abstract
sfondo
La ricerca di una migliore biomarcatori non invasivi per il cancro gastrico è ancora in corso. Abbiamo studiato il potere predittivo del fattore siero trilobata (TFF) livelli come biomarcatori per cancro gastrico in confronto con il pepsinogeno (PG) test.
Metodi
pazienti con cancro gastrico, la gastrite cronica atrofica (CAG) o cronica non gastrite atrofica (CNAG), e persone sane sono stati reclutati. Le concentrazioni sieriche di TFFs, PG I, e PG II, nonché la presenza di anticorpi contro Helicobacter pylori
, sono stati misurati mediante immunoassorbimento enzimatico (ELISA). receiver operating characteristic (ROC) sono stati usati per confrontare i poteri predittivi dei fattori selezionati.
Risultati
Le concentrazioni sieriche di TFF1, TFF2, e TFF3 nei gruppi di controllo erano significativamente più bassi rispetto a quelli del gruppo di cancro gastrico con eccezione di TFF2 che è stata elevata a CAG. L'area sotto la curva ROC per TFF3 era maggiore di quella per il rapporto PG I /II (0,81 vs 0,78). TFF3 aveva anche un potere predittivo significativamente più alto per distinguere il cancro gastrico rispetto al test PG (odds ratio: 10,33 vs 2.57). Inoltre, combinando le prove TFF3 e PG siero per il cancro gastrico aveva il potere predittivo di meglio da solo
. Conclusioni
siero TFF3 può essere un migliore indicatore del cancro gastrico rispetto al test PG, mentre il test combinato di siero e PG TFF3 potrebbe migliorare ulteriormente l'efficacia di screening per il cancro gastrico.
Parole
cancro gastrico Diagnosi Siero trifoglio fattori Pepsinogen Sfondo
cancro gastrico è la seconda causa più frequente di morte per cancro. Circa un milione di nuovi casi di cancro gastrico sono diagnosticati ogni anno in tutto il mondo [1]. Nella maggior parte dei paesi, tra cui la Cina, il cancro gastrico è di solito rilevato in una fase avanzata, quando la prognosi è infausta. In Giappone, un vasto programma di screening utilizzando photofluorography ed endoscopia è riuscito a diagnosticare la maggior parte dei tumori gastrici nelle fasi precedenti, che ha portato ad una diminuzione del 40-60% della mortalità associata [2-4]. Tuttavia, screening diffuso l'endoscopia è attualmente disponibile in Cina. Pertanto, la pre-selezione dei soggetti ad alto rischio con una semplice ed efficace biomarcatore non invasivo, prima dell'esame endoscopico, è stata proposta come una strategia ragionevole per lo screening di massa del cancro gastrico.
Pepsinogeno del siero di test (PG), un attuale metodo per lo screening del cancro gastrico, ha il vantaggio di essere semplice e poco costoso. E 'stato usato come parte di uno screening su larga scala in Giappone. Tuttavia, per insufficienza di prove, la prova PG non è ancora stato raccomandato per basato sulla popolazione di screening [5, 6]. Inoltre, mentre una combinazione di PG siero e Helicobacter pylori
(HP) test anticorpo è stato segnalato per essere superiore al test PG solo per prevedere il rischio di cancro gastrico, questo metodo ha anche non ha ancora raggiunto un livello dove può essere utilizzato direttamente a schermo per cancro gastrico [7].
Il fattore trilobata (TFF) famiglia è composta da tre proteine ​​termostabili e resistente alle proteasi, TFF1, TFF2, e TFF3 [8]. Queste proteine ​​sono pensato di giocare un ruolo fondamentale nella protezione della mucosa contro i danni [9]. Il loro potenziale oncogeno è stata riportata anche per essere associate a proliferazione cellulare, apoptosi, la migrazione e l'invasione e l'angiogenesi [10-16]. L'espressione di questi peptidi nel tratto gastrointestinale si verifica in maniera tessuto- e cellule-specifiche. TFF1 e TFF2 sono prevalentemente espressi in mucosa gastrica [17], mentre TFF3 è espresso in cellule calice dell'intestino e anche a livelli più bassi in altri organi, come il seno, ghiandole salivari, del tratto respiratorio, e l'ipotalamo [18-22]. Recentemente, i livelli sierici di TFFs in pazienti affetti da cancro, compresi quelli con cancro gastrico, sono stati segnalati per essere aumentato e quindi potrebbe essere biomarcatori utili per lo screening [23-27].
Nel nostro studio, abbiamo studiato i livelli sierici di TFFs in pazienti con cancro gastrico. L'efficacia dei livelli sierici di TFFs come biomarcatori del cancro gastrico è stato ulteriormente analizzato in confronto ai test PG.
Metodi
Soggetti
Settantadue pazienti con cancro gastrico sottoposti a trattamento dal gennaio 2012 a ottobre 2012 presso il Dipartimento di Chirurgia presso l'gastrointestinale Ningbo Medical center di Lihuili Hospital sono stati reclutati per questo studio. I campioni di siero sono stati ottenuti prima del trattamento. dati clinicopatologici tra cui lo stadio TNM dei tumori e il tipo istologico, secondo la classificazione di Lauren, sono stati anche raccolti. Sessantuno pazienti con gastrite cronica atrofica (CAG) e 27 pazienti con gastrite non-atrofica cronica (CNAG) sono stati reclutati dal Dipartimento di endoscopia gastrointestinale dal marzo 2012 al luglio 2012. CAG e CNAG sono stati diagnosticati da pathohistology endoscopica, dove CAG è stata definita come una perdita di cellule ghiandolari gastriche o la loro sostituzione con tessuto intestinale e fibroso nel antro o corpus del fondo mediante biopsia. I campioni di siero di 37 persone sane, che hanno riportato alcuna storia di disturbi del tratto gastrointestinale superiore, sono stati ottenuti dalla Health Check Centro di Lihuili Hospital dal luglio 2012 al ottobre 2012. I soggetti sono stati esclusi se presentati con gravi comorbidità tra cui epatica, renale, cardiopolmonare, e le malattie ematologiche, o aveva già subito un intervento chirurgico gastrointestinale superiore o vagotomia. Consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Approvazione da parte del comitato etico di ricerca di Lihuili Hospital è stato anche ottenuto.
Immunodosaggi per TFFs, Pepsinogeno I, Pepsinogeno II, e Anti-HP IgG
di siero prelevati da pazienti a digiuno con cancro gastrico, CAG e CNAG, o la salute controlli sono stati conservati a -80 ° C fino all'analisi. TFFs siero, pepsinogeno I, Pepsinogeno II, e anti-HP livelli di immunoglobulina (Ig) G sono stati misurati mediante metodica immunoenzimatica (ELISA).
In particolare, i livelli sierici di TFF1, TFF2, e TFF3 sono stati misurati utilizzando ELISA commerciale kit acquistati da USCN life Science (Wuhan, Cina) ed eseguite secondo le istruzioni del produttore. In breve, purificati anticorpi policlonali sono stati rivestiti su un 96-pozzetti microtiter. Poi, 100 ml di tampone di saggio, come controllo negativo, campioni di siero o diluizioni dello standard TFF umana appropriato, sono stati aggiunti ai rispettivi pozzetti e le piastre sono state incubate per 2 ore a 37 ° C. Le piastre sono state quindi lavate e l'anticorpo policlonale appropriata diluito biotina TFF è stato aggiunto a ciascun pozzetto. Dopo incubazione per 1 ora a 37 ° C, le piastre sono state lavate e streptavidina diluito coniugati con perossidasi di rafano è stato aggiunto a ciascun pozzetto. Dopo incubazione per altri 30 min a 37 ° C, le piastre sono state lavate e tetrametil benzidina (TMB) è stato aggiunto per 20 min a 37 ° C. Infine, la soluzione di arresto è stato aggiunto a ciascun pozzetto, e l'assorbanza a 450 nm è stata misurata. Le concentrazioni di TFFs umani nei campioni sono stati quindi calcolati dalla curva standard di lavoro. La sensibilità del test per TFF1, TFF2, e TFF3 erano 44, 13.5 e 52 pg /ml, rispettivamente.
Le concentrazioni sieriche di PG I e II PG sono stati misurati mediante kit enzima immunodosaggio a chemiluminescenza da Biohit Plc (Helsinki, Finlandia). Lo stato di siero PG è stato considerato positivo (PG +) per prevedere il cancro gastrico quando il livello sierico PG ero ≤ rapporto di 70 ng /mL e il PG I /II era ≤ 3.
infezione HP è stato diagnosticato dal rilevamento del siero anticorpi IgG HP utilizzando un kit immunoenzimatico commerciale (Biohit Plc).
analisi statistica
Tutte le analisi statistica è stata effettuata utilizzando GraphPad Prism 5.01 (la Jolla, CA, USA). I dati continui di pazienti e controlli sono stati innanzitutto controllati per confermare se erano vicino a una distribuzione normale, e poi analizzati statisticamente da t-test per le distribuzioni normali o con il test di Mann-Whitney per le distribuzioni non normali. Un valore di p due lati di < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Il receiver operating characteristic curve (ROC) e l'area sotto le curve (AUC) sono stati calcolati per confrontare i poteri predittivi di fattori selezionati.
Risultati
caratteristiche basali dei pazienti e controlli
Le caratteristiche di base dello studio i soggetti sono riportati nella tabella 1. L'età media dei 72 pazienti con cancro gastrico era 61,7 ± 1,4 anni (rapporto maschi /femmine = 1.23), e quella dei 61 CAG-pazienti era di 56,7 ± 1,4 anni (rapporto maschi /femmine = 0.91), quindi non vi è stata una differenza di età di 5 anni tra i due gruppi. L'età media dei pazienti era CNAG 48,1 ± 2,8 anni, e quella dei soggetti sani è stata di 56,7 ± 2,8 anni, così il gruppo CNAG era di 8,6 anni più giovane rispetto al group.Table sano 1 Le caratteristiche basali e infezioni HP stato, prova PG siero cancro gastrico e controlli
cancro gastrico (n = 72)
CAG (n = 61)
CNAG (n = 27)
sani di controllo ( n = 37)
Età (anni, media ± SD)
61,7 ± 1.4ζ
56,7 ± 1,4
48,1 ± 2,8
56,7 ± 2,8
Maschile rapporto /Femminile
1.23
0.91
0.5
1.31
tipo istologico
tipo intestinale
25 (34,7%)
Diffuse tipo
47 (65,3%)
TNM fase iniziale
cancro gastrico
16 (22,2%)
cancro gastrico avanzato
56 (77,8%)
stato infettivo HP
HP positivo
48 (66,7%)
30 (49,2%)
14 (51,8%)
18 (48%)
test PG pg I (ng /ml)
76.91 ± 4.78 *
72.02 ± 5.48
79.64 ± 5.74
84.52 ± 4.44 pg II (ng /ml)
25,10 ± 2,35 **
19,44 ± 1,27
18.27 ± 1.93
14.39 ± 1.12
PG I rapporto /II
3.91 ± 0.29ξ
3.99 ± 0.24
5,84 ± 0,72
7.18 ± 0.69
ζ: Nessuna differenza tra il cancro gastrico e il gruppo sano (P
= 0,08); cancro gastrico vs CAG P = 0,0179; cancro gastrico vs CNAG, P < 0.001
*: Nessuna differenza tra gruppo cancro e CAG, CNAG e il gruppo sano
**:.. Il cancro gastrico contro CAG, P = 0,0459
; cancro gastrico contro CNAG, P = 0,0927
; Cancro gastrico contro sano, P = 0,002

ξ:. cancro gastrico contro CAG, P = 0,8485
; cancro gastrico contro CNAG, P = 0.0038
; cancro gastrico contro sano, P
< 0,0001.
Nel gruppo cancro gastrico, 16 (22,2%) pazienti avevano cancro gastrico stadio precoce (stadio 0, IA e IB), mentre 56 (77.8%) pazienti avevano carcinoma gastrico avanzato. Secondo la classificazione Lauren, 47 (65,3%) pazienti hanno presentato con il tipo di diffuso cancro gastrico, mentre l'altro 25 (34,7%) ha mostrato di tipo intestinale. Lo stato di infezione di HP è stato molto vicino con una serie CV + di 48-66,7% tra i gruppi. I livelli sierici di PG anche io non sono risultati significativamente differenti tra i pazienti con cancro gastrico e controlli sani. I livelli sierici di PG II, tuttavia, erano significativamente più alti nel gruppo cancro gastrico rispetto a quelli del gruppo sano. Il rapporto PG I /II nel gruppo di cancro gastrico è risultato significativamente più basso di quello per i controlli con l'eccezione dei casi CAG (Tabella 1).
Concentrazioni sieriche di TFFs
Le concentrazioni sieriche di TFF1, TFF2, e TFF3 , in pazienti con cancro gastrico, CAG e CNAG, e nei gruppi sani, sono mostrati in Figura 1. in pazienti con cancro gastrico, la concentrazione plasmatica media TFF1 era 1,30 ± 0,15 ng /ml (95% CI [1,01, 1,59] ), mentre nel CAG, CNAG, e il gruppo sano era 1,07 ± 0,14 ng /ml (95% cI [0,77, 1,35]), 0.70 ± 0.08 ng /ml (95% cI [0.53, 0.87]), e 0,72 ± 0,07 ng /ml (95% CI [0,58, 0,86]), rispettivamente. Ulteriori analisi statistiche hanno rivelato che i livelli sierici TFF1 media nel carcinoma gastrico era significativamente più alto rispetto a quelli in entrambe CNAG (P = 0,0075
) e il gruppo in buona salute (P = 0,0045)
pazienti, tuttavia, non era significativamente diversa da che nel CAG (P = 0,1332
). La concentrazione TFF2 sierica media nei pazienti con cancro gastrico è stato 1,08 ± 0,07 ng /ml (95% CI [0.93, 1.23]), che era significativamente più alta rispetto a quelli a CAG (0,86 ± 0,07 ng /ml, 95% CI [0,71, 1,00], P = 0.034
), CNAG (0,64 ± 0,08 ng /ml, 95% CI [0,47, 0,81], p = 0,0011
), e sani (0,63 ± 0,05 ng /ml, 95% CI [0,53, 0,74], P
< 0,0001) gruppo. Il livello sierico media TFF3 in pazienti affetti da cancro gastrico è stato anche significativamente superiori a quelli negli altri gruppi. Infatti, la concentrazione TFF3 sierica media nei pazienti con cancro gastrico era 50.95 ± 2.31 ng /ml (95% CI [46.35, 55.55]), mentre in CAG, CNAG e gruppi sani era 31.41 ± 1.34 ng /ml (95% CI [28.74, 34.09], P
< 0,0001), 32,30 ± 2,09 ng /ml (95% CI [28.00, 36.59], P
< 0,0001) e 30,67 ± 2,20 ng /ml (95% CI [26.22, 35.13], P
<, 0.0001), rispettivamente. Figura 1 Concentrazione di TFFs siero misurati con ELISA. Concentrazione di TFFs siero in pazienti con cancro gastrico erano significativamente più alti rispetto agli altri gruppi di controllo.
Analisi ROC del TFF siero e il test PG come indicatori di cancro gastrico
analisi ROC è stata effettuata per valutare l'accuratezza delle concentrazioni sieriche di TFFs e il rapporto PG I /II per la diagnosi di cancro gastrico. L'area sotto la curva per TFF1, TFF2, TFF3, e il PG I /Rapporto II erano 0,67 (95% CI [0,56, 0,77]), 0,74 (95% CI [0,65, 0,83]), 0,81 (95% CI [ ,,,0],0,72, 0,89]) e 0,78 (95% CI [0.69, 0.87]), rispettivamente (Figura 2A). Così curve ROC hanno indicato una maggiore accuratezza osservata per TFF3 rispetto che per il rapporto PG I /II. Al contrario, per CAG, l'area sotto la curva TFFs mostrato valori significativamente inferiori rispetto a quello per il rapporto PG I /II (Figura 2B). Figura 2 curve ROC per la concentrazione di TFFs siero e il rapporto PG I /II per diagnosticare il cancro gastrico o CAG. curve (A) ROC per la concentrazione di siero TFFs per diagnosticare il cancro gastrico rispetto al rapporto di PG I /II. L'area sotto la curva di TFF1 sierica, rapporto TFF2, TFF3 e PG I /II è stato 0,67, 0,74, 0,81 e 0,78, rispettivamente. I risultati hanno mostrato che TFF3 siero ha un maggior potere predittivo per il cancro gastrico di rapporto di PG I /II. curve (B) ROC per la concentrazione di siero e TFFs PG I /II rapporto alla diagnosi CAG. L'area sotto la curva di TFF1, TFF2, TFF3 e il rapporto PG I /II era 0,63, 0,61, 0,53 e 0,76, rispettivamente. I risultati presentati che il rapporto PG I /II è un marcatore ovviamente meglio per il rilevamento CAG di tutti TFFs siero.
I valori di cutoff per TFF1, TFF2, e TFF3, come calcolato da ROC, erano 1.0 ng /ml, 0,7 ng /ml e 42,0 ng /ml, rispettivamente. La sensibilità e la specificità di TFF1 erano 58.33% e il 72.97%, rispettivamente, e l'odds ratio è stato 3.78. La sensibilità e la specificità di TFF2 erano 65.28% e il 70.27%, rispettivamente, e l'odds ratio è stato 4.44. La sensibilità e la specificità di TFF3 erano 66,67% e il 83.78%, rispettivamente, l'odds ratio era 10,33. La sensibilità e la specificità di PG + erano 37,5% e il 81,08%, rispettivamente, e l'odds ratio è stato 2.57. Questi dati suggeriscono che le concentrazioni sieriche di TFFs, in particolare TFF3, sono significativamente associati con cancro gastrico, come dimostrato dai significativamente più alto odds ratio rispetto a quello determinato per il test PG (Tabella 2) .table 2 Confronto di sensibilità e specificità del siero e TFFs test di PG per il cancro gastrico
Criteri
Sensibilità
Specificità
Odds ratio
prova PG (+)
37,50%
81.08%
2.57
TFF3 (≥42ng /ml)
66,67%
83.78%
10.33
TFF2 (≥0.7 ng /ml)
65.28%
70.27 %
4.44
TFF1 (≥1.0 ng /ml)
58.33%
72.97%
3.78
effetto di infezione HP sui ROC di TFFs siero
Per valutare ulteriormente la potere predittivo di TFFs e PG I /II, il cancro gastrico e gruppi sani sono stati ulteriormente suddivisi secondo HP positività e quindi è stata eseguita l'analisi ROC. L'AUC per i malati di cancro gastrico positivi HP erano significativamente più grande per TFF3 (0.83, 95% CI [0,73, 0,94]) e PG I /Rapporto II (0.86, 95% CI [0,74, 0,98]) rispetto a quelli sia per TFF1 o TFF2 (Figura 3A). Al contrario, l'AUC per HP gruppo negativo era leggermente inferiore a quella di HP positive. L'AUC per TFF3, TFF2, e il rapporto PG I /II sono stati molto vicini a 0.77, 0.75 e 0.72, rispettivamente (Figura 3B). Questi risultati indicano che TFF3 è un marcatore leggermente migliore di PG I /II rapporto per la rilevazione di cancro gastrico indipendentemente dallo stato infettivo HP. Figura 3 Per i pazienti HP +/-, curve ROC di TFFs siero e il rapporto PG I /II. (A) Per i pazienti positivi HP, l'area sotto la curva TFF1 sierica, rapporto TFF2, TFF3 e PG I /II era 0,67, 0,72, 0,83 e 0,86, rispettivamente. Siero TFF3 e PG I Rapporto /II hanno mostrato una buona curva ROC. (B) Per i pazienti negativi HP, l'area sotto la curva per TFF1 siero, TFF2, TFF3 e PG I /II rapporto era di 0,64, 0,75, 0,77 e 0,72, rispettivamente,
. Effetto di combinare la misurazione di TFF3 siero e il PG test per la determinazione cancro gastrico
Abbiamo poi analizzato l'accuratezza di utilizzare sia la concentrazione di TFF3 e test PG per il rilevamento di cancro gastrico. Secondo i criteri di PG +, 24 dei pazienti gastrici 72 sono stati rilevati dal test PG. Tuttavia, quando è stato aggiunto il test del siero TFF3, 54 dei 72 pazienti affetti da cancro gastrico con cancro gastrico sono stati rilevati, cioè, altri 30 pazienti con cancro gastrico che non sono stati identificati dal test PG solo sono stati raccolti dal test del siero TFF3 . Al contrario, 6 pazienti con cancro gastrico che non sono stati rilevati da TFF3 siero erano positivi al test PG. Così, sebbene la sensibilità dei test combinati aumentato al 75%, la specificità è stata diminuita.
I rapporti tra TFFs siero e dei tipi istologici e le fasi TNM del cancro gastrico
Le concentrazioni di TFFs siero sono stati confrontati con tipi istologici e TNM fasi del cancro gastrico per esaminare la loro influenza sullo sviluppo del cancro gastrico e la progressione. La concentrazione di siero TFF1 non differiva significativamente tra i diversi tipi istologici o fasi TNM. La concentrazione di TFF2 sierica, era significativamente più bassa nei pazienti con tipo intestinale di tipo diffuso carcinoma gastrico (0,87 ± 0,07 vs 1,19 ± 0,10, p = 0,0373
), ma non era diversa tra i primi e avanzate fasi del cancro gastrico. La concentrazione di TFF3 sierico nei pazienti con diabete di tipo intestinale cancro gastrico è risultato significativamente inferiore a quello del tipo diffuso (43.87 ± 2.74 vs 54.72 ± 3.10, p = 0,0242
), è stato anche ridotta nei pazienti con cancro gastrico precoce rispetto a quelli carcinoma gastrico avanzato (42,50 ± 3,32 vs 53,36 ± 2,74, p = 0,0497
) (Figura 4). Come controllo, rapporti di PG I /II non erano significativamente differenti sia in diversi tipi istologici o fasi TNM di cancro gastrico. Figura 4 Distribuzione dei TFF3 siero nel carcinoma gastrico differenziato o indifferenziato, precoce o avanzato. La concentrazione di TFF3 sierico nei pazienti con cancro gastrico differenziato era significativamente più bassa rispetto al gruppo indifferenziata (P = 0,0273
). livello TFF3 siero in pazienti con cancro gastrico precoce è risultata significativamente inferiore a quello del carcinoma gastrico avanzato (P = 0,0497
). I risultati hanno dimostrato che la concentrazione di TFF3 sierica è correlata con tipo e TNM stadi istologici di cancro gastrico.
Discussione
cancro gastrico è uno dei tumori più comuni. Di solito è rilevato in una fase avanzata in cui la prognosi è scarsa e il tasso di sopravvivenza è bassa. Per ridurre la mortalità correlata alla malattia e migliorare la sopravvivenza, biomarcatori migliori sono necessari per lo screening e la diagnosi precoce del cancro gastrico. Il test pepsinogeno è stato utilizzato per lo screening del cancro gastrico in Giappone [28, 29] e ha recentemente iniziato ad essere utilizzato in Cina. La sensibilità del test pepsinogen stato segnalato alla gamma 45-77% con una specificità che varia 68-87% [30-32]. Nel presente studio, la sensibilità del test pepsinogeno era 37,5%, mentre la sua specificità 81,1%, e il rapporto odds era 2,57. La sensibilità relativamente bassa del test pepsinogeno nel nostro studio, rispetto al range riportato, può essere associato con l'uso di diversi kit PG immunodosaggio. Iijima K et al. [33] hanno riportato in precedenza che i livelli sierici di PG I determinati utilizzando il test GastroPenal (Biohit Plc) erano il doppio di quelli rilevati con il kit giapponese, anche se le analisi PG con entrambi i kit sono stati in grado di individuare correlazioni altamente significativa tra la concentrazione PG e gastrico cancro. Inoltre, i nostri risultati possono essere influenzati dalla più alto tasso di tipo diffuso tumori gastrici nelle nostre reclute di studio. Infatti, sono stati riportati i livelli sierici di PG II essere aumentato nei pazienti con tumore di tipo diffuso [34]. In breve, sembra che il test di PG per il cancro gastrico è facilmente influenzato da vari fattori e, pertanto, non soddisfa i criteri ideali per lo screening.
Kaise M et al. [35] sono stati i primi a segnalare che i livelli sierici di TFFs, soprattutto TFF3, sono significativamente legati alla presenza del cancro gastrico. Nella nostra coorte, le concentrazioni sieriche di TFFs hanno mostrato significativamente più elevati odds ratio rispetto al test di pepsinogen. Dei tre TFFs, il migliore biomarker era TFF3 siero che aveva una sensibilità del 66,67%, una specificità del 83.78%, e un odds ratio di 10,33.
L'analisi comparata delle concentrazioni di prova pepsinogen e TFF siero per la proiezione di cancro gastrico ulteriormente messo in luce il loro rispettivo potere predittivo. Abbiamo trovato che il 48 (66,7%) dei 72 pazienti con cancro gastrico erano negative per la prova pepsinogen, mentre il test siero TFF3 identificato un ulteriore 30, la sensibilità di combinare i risultati delle prove TFF3 e Pepsinogeno era del 75%, che era migliore di quella dei soli entrambi i test.
Nei soggetti positivi HP, l'AUC di TFF3 siero era molto vicino a quello del PG i /II rapporto (0.83 vs 0.86). Nei soggetti negativi HP, tuttavia, l'AUC di TFF3 siero era leggermente superiore a quello per il PG rapporto I /II (0,77 vs 0,72). Le TFFs siero e le prove PG sono entrambi basati su cambiamenti istologici della mucosa gastrica da gastrite atrofica. In questo studio, l'infezione HP è stata determinata misurando i livelli di anti-HP IgG sieriche. Tuttavia, i livelli di IgG anti-HP sono segnalati per diminuire quando gastrite atrofica è estesa a gran parte dell'area fundica dello stomaco dopo HP infezione a lungo termine [36]. Così, i soggetti positivi HP in questo studio può includere pazienti con cancro gastrico e non tumorali individui con la stessa misura della gravità della gastrite atrofica. Successivamente, è difficile schermo per il cancro gastrico utilizzando marcatori gastrite atrofica correlate in questo contesto. Infatti, il potere predittivo dello stato infettivo HP era inferiore a quella di una TFF3 siero o il test PG.
Anche valutato il rapporto tra TFF3 e il tipo istologico e stadio nel cancro gastrico. Abbiamo trovato che le concentrazioni sieriche di TFF2 e TFF3 in pazienti con diabete di tipo intestinale cancro gastrico sono stati inferiori a quelli in pazienti con tipo diffuso. Né TFF1 siero o il rapporto PG I /II sono risultati significativamente associati sia con il tipo istologico o stadio TNM. Muller et al. [37] ha già riportato una correlazione altamente significativa tra espressione TFF1 e quello di Pepsinogeno II, un marker di differenziazione gastrica, nel tessuto gastrico. Tuttavia, non vi era alcuna relazione significativa tra l'espressione TFF1 e il tipo istologico di cancro gastrico. Allo stesso modo, topi knockout TFF1 hanno dimostrato di sviluppare sia adenomi e carcinomi gastrici [38]. Inoltre, TFF1 ha dimostrato di essere nettamente down-regolato in cancro gastrico umano [39]. Queste osservazioni possono spiegare in una certa misura perché TFF1 siero e il rapporto PG I /II non erano collegati con i tipi istologici e stadi TNM nel cancro gastrico. Per quanto riguarda TFF2, polipeptide spasmolitico (TFF2) metaplasia esprimente (SPEM) è stata spesso osservata nella mucosa gastrica circostante cancro gastrico e TFF2 è segnalato per essere down-regolato (83,3%) nel carcinoma gastrico primaria [40]. Così il livello inferiore di TFF2 siero in pazienti con tipo intestinale cancro gastrico può riflettere la sostituzione di SPEM con metaplasia intestinale. Al contrario, TFF3 è stato segnalato per essere up-regolata nella maggior parte dei tumori maligni, tra cui il cancro gastrico primario [23-27]. Inoltre, la sua espressione è stata correlata con un fenotipo molto aggressivo e prognosi infausta [41]. Im et al. inoltre ha scoperto che l'espressione TFF3 è maggiore nei pazienti con cancro gastrico di tipo indifferenziato, e che è significativamente correlata con fasi avanzate [39]. Pertanto, i risultati del nostro studio sono altamente compatibili con questi rapporti. Tuttavia, secondo il histopathogenesis di cancro gastrico, perché TFF3 è fortemente espresso dalle cellule caliciformi nell'intestino normale e nell'epitelio metaplastica intestinale dello stomaco, alta espressione di TFF3 sarebbe previsto in caratteri differenziale e tipo intestinale cancro gastrico. Ulteriori indagini è quindi necessaria per spiegare questi fenomeni contraddittori. In particolare, altri studi hanno recentemente riportato che TFF3 siero è aumentata nei pazienti con cancro del polmone, cancro dell'endometrio, e il cancro alla prostata, e che TFF3 è espressa nel tessuto di questi tumori [24, 26, 27]. Così, elevati livelli sierici di TFF3 non possono essere specifici per il cancro gastrico. Pertanto, l'origine di TFFs elevati nel siero ha anche bisogno di un ulteriore esame.
Una limitazione di questo studio è il campionamento di parte a causa della sua iscrizione dei soggetti da una serie clinica di casi ospedalieri mescolato con persone sane dal centro di salute di un ospedale piuttosto che una coorte. Il numero di casi di studio è stata anche limitata. Pertanto, ulteriori studi basati sulla popolazione o grandi studi di coorte clinica sono necessari per confermare il forte potere predittivo di TFF3 siero così come quella della sua combinazione con il test PG, e per identificare così la possibilità di TFF3 siero come biomarker non endoscopica nello screening sulla popolazione per il cancro gastrico.
Conclusioni
per valutare il loro utilizzo come potenziali biomarcatori per lo screening basato sulla popolazione, abbiamo esplorato il potere predittivo di TFFs siero rispetto a quella del test PG per il rilevamento del cancro gastrico . Abbiamo trovato il primo luogo, la concentrazione di TFF3 siero può essere una migliore biomarker del cancro gastrico rispetto al test PG. In secondo luogo, i test combinazione di PG siero e TFF3 potrebbe migliorare l'efficacia dello screening del cancro gastrico. In terzo luogo, il livello sierico TFF3 ha un'associazione con il tipo di differenziazione e lo stadio TNM nel cancro gastrico. I nostri risultati supportano quindi la concentrazione sierica TFF3 come biomarker per lo screening del cancro gastrico
Abbreviazioni
TFFs:.
Siero fattori trilobate
PG:
Pepsinogen
CAG:
cronica gastrite atrofica
CNAG:
cronica gastrite non-atrofica

HP:
Helicobacter pylori
Ig:
immunoglobuline
ELISA:
ELISA saggio
TMB:
Tetramethyl benzidina
PG +: pg positivo
ROC:
operativo Ricevitore caratteristici

AUC:.
Zona in queste curve

Dichiarazioni
Ringraziamenti
Il studio è stato sostenuto dal talento Fondo Ningbo eccezionale giovani Salute, Ningbo Fondazione Scienze naturali (NO. 2012A610212), il progetto della squadra scientifica Innovazione di Ningbo (NO. 2013B82010) e clinica scientifica Research Foundation del Zhejiang Medical Association (NO. 2013ZYC-A65).
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in competizione.
contributi degli autori
ZH progettato lo studio e ha scritto il giornale. QZ e HD partecipato alla scrittura della carta. XZ, HL, LW e DW ottenuti i campioni e analizzati i dati. Tutti gli autori approvati del manoscritto finale prima della presentazione. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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