L'espressione di p53, ossido nitrico sintasi inducibile e fattore di crescita vascolare endoteliale in lesioni precancerose e cancerose gastrici: correlazione con features

clinica espressione di p53, ossido nitrico sintasi inducibile e fattore di crescita vascolare endoteliale in lesioni precancerose e cancerose gastrici: correlazione con le caratteristiche cliniche
Astratto
sfondo
la crescita e le metastasi dei tumori dipendono dallo sviluppo di un adeguato apporto di sangue tramite l'angiogenesi. Studi recenti indicano che l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), vascolare endoteliale fattore di crescita (VEGF) e p53 sono fondamentali play-marcatori del processo angiogenetico. Sovraespressione di iNOS e VEGF ha mostrato di indurre angiogenesi nei tumori. P53 sopprime l'angiogenesi da down-regolazione VEGF e iNOS. La correlazione di espressione di p53, VEGF e iNOS e caratteristiche cliniche nella carcinogenesi gastrica, tuttavia, non è stato ben caratterizzato.
Metodi
L'espressione di p53, iNOS e VEGF nelle lesioni precancerose e cancerose gastrici e la sua relazione con le caratteristiche cliniche è stato determinato con immunoistochimica (avidina-biotina-perossidasi metodo complesso) su 55 pazienti CG selezionati casualmente e 60 soggetti senza sintomi del sondaggio di massa nella zona ad alta incidenza per GC in Henan, Cina settentrionale.
Risultati
i tassi immunostainig positivi per p53, iNOS e VEGF nei carcinomi gastrici erano il 51%, 44% e 51%, rispettivamente, e correlata bene con stadi TNM, ma non ha mostrato differenze significative tra i gruppi con diversi gradi di parete gastrica profondità invasione da GC. Una reazione positiva immunostaining per la proteina iNOS è risultata significativamente correlata con metastasi linfonodali (p = 0,019; Spearman coefficiente di correlazione). l'accumulo di proteina p53 è stata maggiore nel carcinoma gastrico scarsamente differenziati di uno su ben differenziato. In biopsie gastriche, non immunosatining positivo è stato osservato per p53, iNOS e VEGF nel tessuto normale istologicamente e gastrite superficiale cronica (CSG). Tuttavia, p53, iNOS e VEGF immunocolorazione positiva è stata osservata nei tessuti con diversi livelli di gravità delle lesioni di gastrite cronica atrofica (CAG), metaplasia intestinale (IM) e displasia (DYS), ei tassi positivi aumentato con la progressione della lesione da CAG a IM per DYS. Un alto tasso di immunocolorazione positiva e negativa coincidenza per p53, iNOS e VEGF è stata osservata sia nei campioni di biopsia con CAG, IM e DYS dai soggetti senza sintomi e nei tessuti cancro gastrico dai pazienti GC.
Conclusioni
Il presentare i risultati hanno indicato che l'accumulo di proteina p53 e aumentata espressione di iNOS e VEGF potrebbe essere responsabile di carcinogenesi gastrica e tumore aggressività del cancro gastrico.
adenocarcinoma gastrico (GC) è una delle malattie maligne più comuni in Cina. Anche se il GC è stato declinato nel suo tasso di mortalità, rimane la principale causa di decessi correlati al cancro in questo paese (Parkin et al, 1992;. Organizzazione Mondiale della Sanità, 1994; Nomura A, 1996). carcinogenesi gastrica è considerata come un processo progressivo multistadio. L'indicatore precoce per il soggetto predisposto per GC è iperproliferazione anormale delle cellule epiteliali gastriche, come la gastrite cronica atrofica (CAG), DYS e metaplasia intestinale (IM), che sono stati considerati come lesioni precancerose di GC (Si et al., 1993; P Correa, 1992). Tuttavia, le informazioni per il meccanismo di carcinogenesi gastrica è molto limitata.
La crescita e la metastasi di tumori dipendono dallo sviluppo di un adeguato apporto di sangue tramite angiogenesi. Studi recenti indicano che il inducibile ossido nitrico sintasi (iNOS), fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) e del tumore soppressore p53 sono fondamentali play-maker del processo angiogenetico (Ambs et al, 1994;.. Jekins et al, 1995; Forrester et al, 1996;.. Chiarugi et al, 1998). iNOS è una delle isoforme della ossido nitrico sintetasi che catalizza la formazione di ossido nitrico, un regolatore della permeabilità vascolare. VEGF è una glicoproteina dimerica ed ha attività mitogenica specifico per le cellule endoteliali. Over-espressione di iNOS e VEGF potrebbe indurre l'angiogenesi nei tumori. P53 sopprime l'angiogenesi da down-regolazione VEGF e iNOS. p53 mutante potenzia la proteina chinasi C induzione dell'espressione di VEGF (Zhang et al., 2000). In un modello tumorigenicity utilizzando cellule di fibroblasti umani, la perdita di wild-type p53 e trasfezione di Ras attivate hanno portato ad un aumento dell'espressione di VEGF (Devavrata et al., 1995). trasfezione transitoria di wild-type p53 e di v-src è stato trovato per avere effetti opposti sulle attività umana del gene VEGF promotore nel glioblastoma umano e cellule renali fetali umane trasformate (Devavrata et al., 1995). Tuttavia, perché wild-type p53 non reprimere la trascrizione ipossia indotta del gene VEGF nel carcinoma colorettale umano stabilmente transfettate e cellule epatoblastoma umano con un sistema di espressione della proteina di fusione p53-estrogeno-recettore inducibile (Ambs et al., 1998), è è stato proposto che vi è una necessità di cautela nell'interpretazione funzione p53 sulla base di cellule transientemente sovraesprimenti questa proteina. Tuttavia, p53 mutante è stato correlato con una maggiore espressione di VEGF nel carcinoma polmonare umano (Ambs et al., 1994), e il cancro del colon (Ambs et al., 1999) per la colorazione immunoistochimica di campioni chirurgici. E 'stato riportato che la disfunzione del /MDM-2 pathway p53 può essere trovato in più di due terzi dei angiosarcomi; pertanto, p53 mutante influenza lo sviluppo di angiosarcoma non solo influenzando la crescita e controllo apoptosi ma anche up-regolazione VEGF (Chinrugi et al., 1998). Abbiamo ipotizzato che alterazioni di p53, iNOS e l'espressione di VEGF possono contribuire alla carcinogenesi gastrica e influenzare il comportamento clinico di GC via angiogenesi. La correlazione di espressione di p53, VEGF e iNOS e caratteristiche cliniche nella carcinogenesi gastrica, tuttavia, non è stato ben caratterizzato.
Per caratterizzare i cambiamenti di p53, iNOS e l'espressione di VEGF nella carcinogenesi gastrica umana, il presente studio è stato intrapreso per determinare il livello della proteina di p53, iNOS e VEGF nei tessuti normali e tessuti con diversi livelli di gravità delle lesioni del CSG, CAG, DYS, IM e GC con e senza metastasi linfonodali da resezione chirurgica GC umana e biopsie gastriche da soggetti senza sintomi . I soggetti sono stati da Linzhou e vicina Huixian contea nella provincia di Henan, la zona ad alta incidenza per GC nel nord della Cina.
MATERIALI E METODI Pazienti

La presente inchiesta incluso 55 pazienti CG selezionati casualmente e 60 sintomatico soggetti liberi del sondaggio di massa nella zona ad alta incidenza per GC. Cinquantacinque pazienti CG sono stati eseguiti chirurgia del cancro gastrico presso l'Ospedale Linzhou popolare (n = 26) e la seconda Ospedale Affiliato di Henan Medical University (n = 29) dal 1996 al 1998. Prima di un intervento chirurgico, nessuno dei pazienti hanno ricevuto alcun tipo di chimica o la radioterapia. L'età media dei pazienti era di 61 anni (30 ~ 77 anni). campioni di cancro sono stati classificati sulla base di TNM come stadio T1 (19 pazienti, 35%), T2 (14 pazienti, 25%), T3 (12 pazienti, 22%) e T4 (10 pazienti, 18%). I tumori sono stati istologicamente classificati come ben differenziato (15 pazienti, 27%), moderata dissociati (14 pazienti, 25%) e mal dissociati (26 pazienti, 47%). Dei 55 pazienti, 35 si sono verificati locale metastasi linfonodali (64%). biopsie gastriche sono state prese da 60 soggetti senza sintomi che volontariamente di partecipare ad uno screening endoscopico di routine per esofagea e cancro gastrico in Huixian, Cina. Nessun processo di selezione è stato coinvolto. Dei 60 soggetti esaminati, ci sono stati 35 maschi e 25 femmine. L'età media dei soggetti era di 59 anni (28 ~ 70 anni). Le biopsie sono state prese ciascuna dal piloro dello stomaco da ciascun soggetto.
Trattamento dei tessuti
Tutti i campioni chirurgicamente asportati e campioni bioptici sono stati fissati in formalina neutra al 10%, integrato con paraffina, e in serie sezionati a 5 micron. Le sezioni sono state montate su slitte histostick rivestite. Quattro o cinque nastri adiacenti sono stati raccolti per l'analisi istopatologica (ematossilina e eosina) e per la colorazione immunoistochimica.
Istopatologico Analisi
diagnosi istopatologica per gli epiteli gastrica è stata fatta in base ai cambiamenti morfologici cellulari e architettura dei tessuti utilizzando criteri stabiliti in precedenza (Wang , et al, 1994;.. È, et al, 1993). In breve, CSG: una infiammazione si manifesta con lievi linfociti e plasma cellule infiltrazione; CAG: morfologia ghiandolare scomparso parzialmente o completamente assente nella mucosa e sostituito da tessuto connettivo, ghiandolare spazio inter-stato infiltrato principalmente dalle plasmacellule e linfociti; DYS: caratterizzato da atipie nucleari, con o senza anomalie architettoniche nell'epitelio gastrico, ma senza invasione; IM: confermata dalla presenza di cellule caliciformi nella mucosa gastrica; adenocarcinoma (AC):. invasione delle cellule gastriche neoplastiche attraverso la membrana basale
colorazione immunoistochimica
anticorpi anti-p53 è un anticorpo monoclonale murino anti-siero contro p53 di origine umana, e riconosce sia wild-type e mutante p53 ( Ab-6, Oncogene Scienza, Manhasset, NY). Anti-iNOS anticorpo è un anticorpo monoclonale murino anti-siero contro il dominio C-terminale di iNOS di origine umana (SC-7271, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Anti-VEGF anticorpo è un anticorpo policlonale di coniglio anti-siero contro VEGF di origine umana e riconosce un epitopo amino-terminale si trovano in VEGF 121, 165, 189 e 206 (Ab-2, Oncogene Science, Manhasset, NY). Il metodo del complesso avidina-biotina-perossidasi è stata utilizzata per la immunocolorazione di p53, iNOS e VEGF. In breve, dopo deceratura, inattivando attività perossidasica endogena e bloccando cross-reattività con siero normale (Vectastain Elite Kit, Vector, Burlingame, CA), le sezioni sono state incubate overnight a 4 □ con una soluzione diluita di anticorpi primari (1: 1000 per p53, 1: 200 per iNOS e 1: 100 per VEGF). Posizione degli anticorpi primari è stato ottenuto successiva applicazione di un anticorpo biotinilato anti-primaria, un complesso avidina-biotina coniugata con perossidasi di rafano e diaminobenzidina (Vectastain Elite Kit, Vector, Burlingame, CA). I vetrini sono stati contro-colorate con ematossilina. I controlli negativi sono stati stabiliti sostituendo l'anticorpo primario con PBS e normale topo o di coniglio siero. vetrini immunocolorazione positiva noti sono stati usati come controlli positivi.
colorazione specifica per ogni proteina è stata classificata come positivo o negativo a seconda della presenza di colorazione marrone-colore. Più di 10 celle% colorate positivamente sono stati classificati come positivi. Eliminare la colorazione dei nuclei (p53), citoplasma e membrana cellulare (VEGF e iNOS) era il criterio per una reazione positiva (Wang et al., 1994). Tutte le diapositive Immunocolorazione sono stati osservati da due patologi (L D Wang e L H Jiao). Le diapositive con diagnosi diversa da due patologi sono state lette di nuovo (meno del 5%), fino a quando è stata fatta la diagnosi concordato.
Analisi statistica
La X 2 test è stato utilizzato per la percentuale di campioni con macchia positivo . Spearman test test di correlazione e la tendenza lineare sono stati utilizzati per la correlazione tra i tassi positivi e diversi livelli di gravità delle lesioni (p < 0.05 è stato considerato significativo)
Risultati
istopatologico, tutti i 55 campioni gastrici chirurgicamente asportati sono stati confermati come. adenocarcinoma. Dei 55 pazienti GC, 11 casi si è verificato l'invasione nel sub-mucosa, 44 con lo strato tutto-muscolare. Dei 60 biopsia campioni esaminati, 10 sono stati diagnosticati come normale, 15 come CSG, 9 come CAG, 16 come IM con CAG, e 10 come DYS (Tabella 1) .table 1 immunoreattività di p53, iNOS e VEGF nel gastrica epiteli normali e gli epiteli con diversi livelli di gravità delle lesioni


P53
iNOS

VEGF

No. dei campioni esaminati
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
Normala 10
0 (0)
0 (0)
0 (0)
CSGB
15
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Cagc
9
1 (11)
0 (0) Pagina 2 (22)
IMD
16 Pagina 3 (19) Pagina 2 (13)
5 (31)
Dyse 10
3 (30) Pagina 4 (40)
5 (50)
GCF
55
28 (51)
24 (44)
28 (50)
P53: c: fp = 0.02 d :: fp = 0.013; iNOS: c: f p = 0,03 D: f p = 0,015; VEGF: c: f p = 0.014 d: f p = 0,015
Il immunocolorazione positiva per p53, iNOS e VEGF è stata osservata nelle cellule epiteliali e cellule di cancro gastrico con tassi differenti nelle lesioni del CAG, DYS, IM e GC. Ma, l'immunocolorazione positiva per p53, iNOS e VEGF non è stata osservata nel normale tessuto epiteliale gastrica e CSG. Figura 1, 2 e 3 mostra il rappresentante di p53, iNOS e VEGF immunostaining in GC. p53 immunoreattività era situato nel nucleo, VEGF e iNOS immunoreattività si trovavano soprattutto nella membrana citoplasma e cellulare. iNOS immunocolorazione è stata confermata mediante Western Blot sulla parte di iNOS vetrini positivi e negativi (tre slitte per ciascuna), e risultati simili sono stati ottenuti per iNOS immunoistochimica e Western Blot (dati non mostrati). Il tasso di immunocolorazione positiva per p53 era molto basso in CAG, e leggermente aumentato in IM e DYS, e significativamente aumentato nel GC (Tabella 1). Risultati simili sono stati osservati in iNOS e VEGF (Tabella 1). P53 tasso immunosatining positivo in GC ben differenziato è stato inferiore a quello in GC scarsamente differenziato (p = 0,012, la tabella 2). iNOS colorazione positiva è risultata simile tra i GC con diverso grado di differenziazione. Anche se VEGF tasso immunocolorazione in GC scarsamente differenziato è stato superiore a quello del GC ben differenziato, la differenza non era significativa (Tabella 2). Figura 1 Immunocolorazione di p53 nel carcinoma gastrico. Immunoreattività si trova nei nuclei delle cellule (frecce). 20X
Figura 2 Immunocolorazione di iNOS nel carcinoma gastrico. Immunoreattività si trova principalmente nel citoplasma e membrana nucleare cellulare. 10X
Figura 3 Immunocolorazione di VEGF nel carcinoma gastrico. Immunoreattività si trova nel citoplasma e membrana cellulare.
10X Tabella 2 immunoreattività di iNOS, p53 e VEGF in GC e la sua correlazione con diversi gradi di differenziazione


P53 *
iNOS
VEGF
grado di differenziazione del GC
No. dei campioni esaminati
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
ben differentiateda
15
5 (33) Pagina 7 (47)
6 (40)
moderata differentiatedb 14
6 (43)
5 (36)
6 (43)
mal differentiatedc
26
17 (66)
12 (46) 16
(61)
* a: cp = 0.012
iNOS tasso immunostaining positivo nei casi con invasione profonda del GC (attraverso gli strati muscolari) era più alto rispetto a quelli con l'invasione superficiale (entro sottomucosa), ma la differenza era non significativo (Tabella 3). P53 e VEGF immunostaining era simile nei pazienti con GC superficiale e profondo invasion.Table 3 immunoreattività del p53, iNOS e VEGF e la sua correlazione con la profondità invasione del carcinoma gastrico


P53
iNOS
VEGF
invasione profondità di GC
No. di campioni esaminati
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
All'interno mucosa
11
5 (46) Pagina 3 (27)
6 (55)
strato muscolare
44
23 (52)
21 (48)
22 (50)
iNOS immunosatining dei tassi nei casi con metastasi linfonodali è stato superiore a quello nei pazienti senza metastasi linfonodali (p = 0,014, tabella 4 ). Tuttavia, non vi era alcuna differenza osservata per p53 e VEGF tra i casi con e senza linfonodi metastasis.Table 4 immunoreattività del p53, iNOS e VEGF e la sua correlazione con metastasi linfonodali del carcinoma gastrico


P53
iNOS *
VEGF
metastasi linfonodali

No. di campioni esaminati
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
Sì
35
18 (51)
19 (55)
21 (60)
No
20
10 (50)
5 (25) Pagina 7 (35)
* p = 0.014
P53 tasso immunocolorazione nei casi con TNM grado T1 è stato inferiore a quello in quelli con TNM grado T2, T3 e T4 (T1: T3, p = 0,023; T1: T4, p = 0,012). Risultati simili sono stati osservati in VEGF (T1: T2 e T2: T3, p = 0,015; T1: T4, p = 0.014; T2: T4, p = 0,01, Tabella 5). Tuttavia, non vi era alcuna differenza per iNOS immunostaining tra i casi con diverse TNM stages.Table 5 immunoreattività del p53, iNOS e VEGF e la sua correlazione con la classificazione clinica TNM


P53 *
iNOS
VEGF **
TNM fasi
No. dei campioni esaminati
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
No. di macchia n positivo (%)
T1
19 Pagina 7 (37)
a 7 (37) Pagina 8 (42)
a T2
14
6 (43) b
4 (29) Pagina 4 (29) b
T3
12 Pagina 8 (67) c
7 (58) Pagina 8 ( 67) c
T4 10
7 (70) d Pagina 6 (60) Pagina 8 (80) d
* una: cp = 0,023, una: dp = 0.012; ** Una: b &b: c p = 0.015, A: D p = 0.014, b: d p = 0,01
Una espressione più elevata coincidenza di p53, iNOS e VEGF nel GC è stata osservata. Dei 55 casi esaminati, ci sono stati 20 casi che mostrano una colorazione positiva sia per p53 e iNOS (36%), 23 casi che mostrano colorazione negativa sia per p53 e iNOS (42%) (p = 0.005, tabella 6), 19 casi mostrando positivo colorazione sia per p53 e VEGF (35%) e 18 casi mostrano negativo sia per p53 e VEGF (33%) (p = 0,01, Tabella 7). Le correlazioni erano significant.Table 6 espressione accidentale di p53 e la proteina iNOS nel carcinoma gastrico

p53 (+)
p53 (-)

n (%)
n (%)
iNOS (+)
20 (36) Pagina 4 (7)
iNOS (-) Pagina 8 (15)
23 (42)
X2 = 15.68, p = 0,005
Tabella 7 espressione accidentale di p53 e la proteina VEGF nel carcinoma gastrico

p53 (+)
p53 (-)

n (%)

n (%)
VEGF (+)
19 (35)
9 (16)
VEGF (-)
9 (16)
18 (33)
X2 = 6.56, p = 0.01
Discussione
un'osservazione interessante in questo studio era che l'immunoreattività di p53, iNOS e VEGF si è verificato nella fase iniziale della carcinogenesi gastrica. Le cellule Immunocolorazione positivi sono stati invariabilmente associati con l'attività delle cellule proliferano. Con le lesioni progredito da normale a CSG a CAG di IM per DYS, e GC, i tassi di immunoistochimica positivi per p53, iNOS e VEGF aumentato in modo significativo, la crescente tendenza per la p53, iNOS e VEGF ha avuto una buona correlazione lineare con la progressione delle lesioni. Gli attuali risultati hanno indicato che l'accumulo di proteina p53 e aumentata espressione di iNOS e VEGF possono essere importanti eventi molecolari coinvolti nella fase iniziale della carcinogenesi gastrica.
Un'altra osservazione interessante è che, a elevati tassi di immunoistochimica positivi casuali per p53 e iNOS (36 %) e p53 e VEGF (35%) è stata osservata (Tabella 6 e 7). Questo risultato è stato coerente con i risultati nei carcinomi del colon e del polmone umani (Ambs et al., 1999). Anche se l'anticorpo p53 utilizzato in questo studio non poteva differenziare wild-type p53 da p53 mutante, studi precedenti hanno indicato che la proteina p53 rilevata mediante immunoistochimica sembra rappresentante p53 mutante più. L'accumulo di p53 è un indicatore per una perdita di funzione di soppressore del tumore p53. Entrambe le mutazioni e le interazioni proteina-proteina può causare un accumulo di p53 (Wang, et al., 1994). Considerando che l'accumulo di proteina p53 è stata correlata con mal-differenziazione e T2, T3 e T4 TNM fase di GC, abbiamo concluso che l'accumulo di proteina p53 in questo studio potrebbe portare alla perdita di controllo della proliferazione cellulare e l'inibizione per iNOS e VEGF, probabilmente a causa di p53 mutazione del gene. Così, l'elevata espressione di iNOS coincidenza e VEGF e l'accumulo della proteina p53 può essere eventi importanti per migliorare la carcinogenesi gastrica e le caratteristiche cliniche e poco può essere biomarcatori utili per valutare il rischio per lo sviluppo di GC. Recenti studi su pazienti CG giapponesi hanno dimostrato che una maggiore espressione di VEGF e l'accumulo della proteina p53 sono associate ad angiogenesi intra-tumorale (Takeuchi, et al, 2000;.. Saito, et al, 1999) e prognosi infausta (Skatani, et al. , 2000; Ikeguchi, et al, 2000;.. Maeda, et al, 1998). Rajnkova ha riferito che una maggiore espressione di iNOS può favorire la progressione del cancro gastrico, fornendo un vantaggio di crescita selettivo per le cellule tumorali con mancato funzionamento p53. (Rajnkova, et al., 2001)
La terza osservazione in questo studio era che una maggiore espressione di iNOS e VEGF e l'accumulo della proteina p53 si è verificato con una frequenza elevata di campioni di biopsia gastrica con IM. IM, che può essere definita come la sostituzione della mucosa gastrica da ghiandole che hanno la istologica, istochimica e caratteristiche fisiologiche del piccolo intestino, è stata fortemente associata con cancro allo stomaco. Gli attuali risultati hanno dimostrato che IM stata una tappa instabile con cambiamenti molecolari attivi, e ulteriori analisi per confrontare questi cambiamenti con normale dell'intestino tenue vi fornisce ulteriori informazioni per il significato di IM nella carcinogenesi gastrica.
Infine, il presente studio ha dimostrato che il tassi di immunoistochimica positivi di iNOS era correlato bene con nodo GC linfa metastasi, aumentata espressione di VEGF e l'accumulo della proteina p53 era legato con stadi TNM e la differenziazione GC. Questi risultati indicano che p53, iNOS e VEGF possono essere biomarcatori utili per GC aggressività. La base molecolare per l'espressione osservata di iNOS e VEGF e l'accumulo della proteina p53 e il loro ruolo nella progressione delle lesioni e angeogenesis gastriche pre-cancerose richiede di essere attentamente studiato in studi di follow-up e di laboratorio.
Abbreviazioni
Le abbreviazioni usate sono:
CSG, gastrite superficiale cronica
CAG:
cronica gastrite atrofica
DYS:
displasia
GC:
adenocarcinoma gastrico
iNOS:
ossido nitrico sintasi inducibile

IM:
metaplasia intestinale
VEGF:.
fattore di crescita vascolare endoteliale
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto in parte da:. nazionale Outstanding giovane Scientist Award della Cina 30.025.016, progetto chiave di Stato alla ricerca di base G1998051206 (Cina) e Fondazione di Henan Comitato per l'istruzione
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