La expresión de p53, óxido nítrico sintasa inducible y factor de crecimiento endotelial vascular en las lesiones precancerosas y cancerosas gástricas: correlación con la expresión clínica features

de p53, óxido nítrico sintasa inducible y factor de crecimiento endotelial vascular en las lesiones precancerosas y cancerosas gástricas: correlación con características clínicas
Resumen Antecedentes
comentario el crecimiento y la metástasis de los tumores dependen del desarrollo de un suministro adecuado de sangre a través de la angiogénesis. Estudios recientes indican que el óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el p53 supresor de tumores son fundamentales play-marcadores del proceso angiogénico. La sobreexpresión de la iNOS y VEGF se ha demostrado que induce la angiogénesis en los tumores. P53 suprime la angiogénesis por abajo de la regulación de VEGF e iNOS. La correlación de la expresión de p53, VEGF y iNOS y las características clínicas en la carcinogénesis gástrica, sin embargo, no ha sido bien caracterizado.
Métodos
La expresión de p53, iNOS y VEGF en las lesiones precancerosas y cancerosas gástricas y su relación con las características clínicas se determinó con técnicas de inmunohistoquímica (método del complejo avidina-biotina-peroxidasa) en 55 pacientes seleccionados al azar GC y 60 sujetos sin síntomas de la encuesta de la masa en la zona de alta incidencia de GC en Henan, el norte de china.
resultados
las tarifas de immunostainig positivos para p53, iNOS y VEGF en carcinomas gástricos fueron 51%, 44% y 51%, respectivamente, y se correlacionó bien con estadios TNM, pero no mostró diferencia significativa entre los grupos con diferentes grados de pared gástrica profundidad de invasión por GC. Una reacción de inmunotinción positiva para la proteína iNOS se correlacionó significativamente con la metástasis de los ganglios linfáticos (p = 0,019; coeficiente de correlación de Spearman). la acumulación de proteína P53 fue mayor en el carcinoma gástrico mal diferenciado de uno de cada bien diferenciado. En biopsias gástricas, no se observó immunosatining positivo para p53, iNOS y VEGF en el tejido histológicamente normal y gastritis superficial crónica (CSG). Sin embargo, p53, se observó iNOS y VEGF inmunotinción positiva en los tejidos con diferentes niveles de gravedad de las lesiones de gastritis crónica atrófica (CAG), metaplasia intestinal (MI) y la displasia (DYS), y las tasas positivas aumentó con la progresión de la lesión desde CAG a IM a DYS. Se observó una alta tasa de inmunotinción positiva y negativa para p53 coincidencia, iNOS y VEGF tanto en muestras de biopsia con CAG, mensajería instantánea y DYS de los sujetos libres de síntomas y en tejido de cáncer gástrico de los pacientes con cáncer gástrico.
Conclusiones Francia El resultados presentes indican que la acumulación de proteína p53 y el aumento de la expresión de iNOS y VEGF podrían ser responsables de la carcinogénesis gástrica y la agresividad del tumor de cáncer gástrico.
adenocarcinoma gástrico (GC) es una de las enfermedades malignas más comunes en china. A pesar de que la GC se ha disminuido en su tasa de mortalidad, que sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en este país (Parkin et al., 1992; Organización Mundial de la Salud, 1994; Nomura A, 1996). carcinogénesis gástrica se considera como un proceso progresivo de múltiples etapas. El indicador temprano para el sujeto predispuesto a GC es la hiperproliferación anormal de las células epiteliales gástricas, tales como gastritis crónica atrófica (CAG), DYS y metaplasia intestinal (MI), que han sido consideradas como las lesiones precancerosas de GC (Usted et al., 1993; Correa P, 1992). Sin embargo, la información para el mecanismo de la carcinogénesis gástrica es muy limitada. Comentario El crecimiento y la metástasis de los tumores dependen del desarrollo de un suministro adecuado de sangre a través de la angiogénesis. Estudios recientes indican que el óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el gen supresor tumoral p53 son fundamentales play-fabricantes del proceso angiogénico (Ambs et al, 1994;.. Jekins et al, 1995; Forrester et al, 1996;.. Chiarugi et al, 1998). iNOS es una de las isoformas de la óxido nítrico sintasa que cataliza la formación de óxido nítrico, un regulador de la permeabilidad vascular. VEGF es una glicoproteína dimérica y tiene actividad mitogénica específico para células endoteliales. La sobreexpresión de la iNOS y VEGF podría inducir la angiogénesis en los tumores. P53 suprime la angiogénesis por abajo de la regulación de VEGF e iNOS. p53 mutante potencia la proteína quinasa C inducción de la expresión de VEGF (Zhang et al., 2000). En un modelo de tumorigenicidad usando células de fibroblastos humanos, la pérdida de p53 de tipo salvaje y la transfección de ras activado condujeron a un aumento de la expresión de VEGF (Devavrata et al., 1995). La transfección transitoria de p53 de tipo salvaje y de v-src se ha encontrado que ejercen efectos opuestos sobre la actividad humana gen VEGF promotor en glioblastoma humano y células de riñón fetal humanas transformadas (Devavrata et al., 1995). Sin embargo, debido a p53 de tipo salvaje no reprimir la transcripción inducida por hipoxia del gen de VEGF en el carcinoma colorrectal humano transfectadas de forma estable y las células de hepatoblastoma humanos con un sistema de expresión de la proteína de fusión p53-receptor de estrógeno inducible (Ambs et al., 1998), se se ha propuesto que existe una necesidad de precaución en la interpretación de la función de p53 sobre la base de las células que sobreexpresan transitoriamente esta proteína. Sin embargo, p53 mutante se ha correlacionado con un aumento de la expresión de VEGF en el cáncer de pulmón humano (Ambs et al., 1994), y el cáncer colorrectal (Ambs et al., 1999) por tinción inmunohistoquímica de especímenes quirúrgicos. Se ha informado de que la disfunción de la /MDM-2 vía de p53 se puede encontrar en más de dos tercios de los angiosarcomas; Por lo tanto, p53 mutante influye en el desarrollo de angiosarcoma no sólo por afectar el crecimiento y el control de la apoptosis, sino también por hasta la regulación de VEGF (Chinrugi et al., 1998). La hipótesis de que las alteraciones de p53, iNOS y la expresión de VEGF pueden contribuir a la carcinogénesis gástrica e influir en el comportamiento clínico de GC a través de la angiogénesis. La correlación de la expresión de p53, VEGF y la iNOS y las características clínicas de la carcinogénesis gástrica, sin embargo, no ha sido bien caracterizado.
A caracterizar los cambios de p53, iNOS y la expresión del VEGF en la carcinogénesis gástrica humana, el presente estudio se realizó para determinar el nivel de la proteína p53, iNOS y VEGF en tejidos normales y los tejidos con diferentes niveles de gravedad de las lesiones de CSG, CAG, DYS, mensajería instantánea y GC con y sin metástasis ganglionares de resecado quirúrgicamente GC humana y biopsias gástricas de sujetos libres de síntomas . Los sujetos eran de Linzhou y Huixian condado cercano en la provincia de Henan, la zona de alta incidencia de GC en el norte de China.
Materiales y Métodos Los pacientes
México La presente investigación incluyó a 55 pacientes seleccionados al azar GC y 60 en síntomas sujetos libres de la encuesta de la masa en la zona de alta incidencia de GC. Cincuenta y cinco pacientes GC se realizaron la cirugía del cáncer gástrico en el Hospital Linzhou Popular (n = 26) y el segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Henan (n = 29) de 1996 a 1998. Antes de la cirugía, ninguno de los pacientes recibieron ningún tipo de radioterapia o química. La edad media de los pacientes fue de 61 años (30 ~ 77 años). especímenes de cáncer se clasifican en función de TNM en estadio T1 (19 pacientes, 35%), T2 (14 pacientes, 25%), T3 (12 pacientes, 22%) y T4 (10 pacientes, 18%). Los tumores se clasifican como histológicamente bien diferenciados (15 pacientes, 27%), diferenciado moderada (14 pacientes, 25%) y pobremente diferenciados (26 pacientes, 47%). De los 55 pacientes, 35 se produjeron metástasis en los ganglios linfáticos locales (64%). biopsias gástricas fueron tomadas de 60 pacientes libres de síntomas que se ofrecieron a participar en un examen de rutina para endoscópica de esófago y cáncer gástrico en Huixian, China. No hay proceso de selección estuvo involucrado. De los 60 sujetos examinados, había 35 hombres y 25 mujeres. La edad media de los sujetos fue de 59 años (28 ~ 70 años). Se tomaron las biopsias cada uno desde el píloro del estómago de cada sujeto. Procesamiento de tejidos
Todos los especímenes resecado quirúrgicamente y muestras de biopsias se fijaron con formalina al 10% neutra, embebido con parafina y se seccionaron en serie a 5 micras. Las secciones fueron montadas sobre los portaobjetos histostick-revestido. Cuatro o cinco cintas adyacentes se recogieron para el análisis histopatológico (hematoxilina y eosina) y para la tinción inmunohistoquímica.
Análisis histopatológico
diagnóstico histopatológico de epitelio gástrico se hizo de acuerdo a los cambios morfológicos celulares y la arquitectura del tejido utilizando criterios previamente establecidos (Wang , et al, 1994;.. Usted, et al, 1993). En breve, CSG: una inflamación se manifiesta por la infiltración de linfocitos y de células plasmáticas leve; CAG: morfología glandular desapareció parcialmente o totalmente ausente en la mucosa y sustituido por tejido conectivo, el espacio inter-glandular fue infiltrado principalmente por las células plasmáticas y los linfocitos; DYS: se caracteriza por atipia nuclear con o sin anormalidades arquitectónicas en el epitelio gástrico, pero sin invasión; IM: confirmada por la presencia de células caliciformes en la mucosa gástrica; adenocarcinoma (AC):. invasión de células gástricas neoplásicas a través de la membrana basal
tinción inmunohistoquímica
anticuerpo anti-p53 es un anti-suero de ratón monoclonal contra p53 de origen humano, y reconoce tanto de tipo salvaje y p53 mutante ( Ab-6, Ciencia Oncogene, Manhasset, NY). El anticuerpo anti-iNOS es un antisuero monoclonal de ratón contra el dominio C-terminal de la iNOS de origen humano (sc-7271, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). El anticuerpo anti-VEGF es un antisuero policlonal de conejo contra el VEGF de origen humano y reconoce un epítopo amino-terminal que se encuentra en VEGF 121, 165, 189 y 206 (Ab-2, Ciencia Oncogene, Manhasset, NY). El método del complejo avidina-biotina-peroxidasa se usó para la inmunotinción de p53, iNOS y VEGF. En resumen, después de desparafinado, la inactivación de la actividad de peroxidasa endógena y el bloqueo de la reactividad cruzada con suero normal (Vectastain Elite Kit; Vector, Burlingame, CA), las secciones se incubaron durante la noche a 4 □ con una solución diluida de los anticuerpos primarios (1: 1000 para p53, 1: 200 para iNOS y 1: 100 para VEGF). Localización de los anticuerpos primarios se logró mediante la posterior aplicación de un anticuerpo biotinilado anti-primaria, un complejo de avidina-biotina conjugado con peroxidasa de rábano picante y diaminobencidina (Vectastain Elite Kit, Vector, Burlingame, CA). Las diapositivas fueron contra el teñidas por hematoxilina. Los controles negativos se establecieron mediante la sustitución del anticuerpo primario con PBS y suero de ratón normal o de conejo. diapositivas de inmunotinción positiva conocidos se utilizaron como controles positivos.
La tinción específica para cada proteína se clasificó como positiva o negativa basada en la presencia de manchas de color marrón color. Más de 10% de células teñidas positivamente se clasificaron como positivos. tinción clara para núcleos (p53), citoplasma y membrana celular (VEGF y iNOS) fue el criterio para una reacción positiva (Wang et al., 1994). Todas las diapositivas de inmunotinción fueron observados por dos patólogos (L D y L Wang Jiao H). Las diapositivas con diferentes diagnósticos por dos patólogos se leyeron de nuevo (menos del 5%), hasta que se hizo el diagnóstico acordado.
Análisis estadístico México La X 2 se utilizó la prueba para el porcentaje de muestras con tinción positiva . prueba de correlación y la tendencia lineal de la prueba de Spearman se utilizaron para la correlación entre las tasas positivas y diferentes niveles de gravedad de las lesiones (P < 0,05 fue considerado significativo): perfil: Resultados de la vista histopatológico, todos los 55 especímenes gástricos resecados quirúrgicamente fueron confirmados como. adenocarcinoma. De los 55 pacientes con cáncer gástrico, 11 casos se produjeron dentro de la invasión submucosa, 44 con la capa de músculo entero. De las 60 biopsias-muestras examinadas, 10 fueron diagnosticadas como normal, 15 como CSG, 9 como CAG, 16 como IM con CAG, y 10 como DYS (Tabla 1) .Tabla 1 inmunorreactividad de p53, iNOS y VEGF en epitelio normal gástrico y los epitelios con diferentes niveles de gravedad de las lesiones


P53
iNOS

VEGF
N °
de las muestras examinadas Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) guía empresas Normala
10
0 (0) 0
(0)
0 (0)
CSGB
15
0 (0) 0
(0)
0 (0)
CAGC página 9
1 (11)
0 (0) página 2 (22)
IMD
16 página 3 (19) página 2 (13) página 5 (31)
Dyse
10 página 3 (30) página 4 (40)
5 (50)
GCF
55
28 (51)
24 (44)
28 (50)
P53: c: fp = 0,02 d :: fp = 0,013; iNOS: c: f p = 0,03 d: f p = 0,015; VEGF: c: f p = 0,014 d: f p = 0,015
La inmunotinción positiva para p53, iNOS y VEGF se observó en las células epiteliales y las células de cáncer gástrico con diferentes tasas en las lesiones de CAG, DYS, IM y GC. Pero, la inmunotinción positiva para p53, iNOS y VEGF no se observó en el tejido epitelial gástrica normal y CSG. La Figura 1, 2 y 3 se muestra el representante de p53, iNOS y VEGF inmunotinción en GC. inmunoreactividad p53 se encuentra en el núcleo, VEGF y iNOS inmunoreactividad se encuentra principalmente en la membrana celular y el citoplasma. iNOS inmunotinción fue confirmada por Western Blot en la parte de iNOS láminas positivas y negativas (tres toboganes para cada uno), y se obtuvieron resultados consistentes para la iNOS inmunohistoquímica y Western Blot (datos no mostrados). La tasa de inmunotinción positiva para p53 fue muy baja en CAG, y aumentó ligeramente en la mensajería instantánea y DYS, y aumentó significativamente en GC (Tabla 1). Se observaron resultados similares en iNOS y VEGF (Tabla 1). P53 tasa immunosatining positivo en GC bien diferenciado fue menor que en mal diferenciado GC (p = 0,012, Tabla 2). iNOS tinción positiva fue similar entre los GC con diferente grado de diferenciación. Aunque el VEGF tasa de inmunotinción en GC-pobremente diferenciado fue mayor que en GC bien diferenciado, la diferencia no fue significativa (Tabla 2). Figura 1 La inmunotinción de p53 en el carcinoma gástrico. La inmunorreactividad se encuentra en los núcleos de células (flechas). 20X
Figura 2 inmunotinción de la iNOS en el carcinoma gástrico. La inmunorreactividad se encuentra principalmente en el citoplasma y la membrana nuclear de la célula. 10X
Figura 3 inmunotinción de VEGF en el carcinoma gástrico. La inmunorreactividad se encuentra en el citoplasma y la membrana celular. 10X sobre Table 2 inmunorreactividad de la iNOS, p53 y VEGF en GC y su correlación con diferentes grados de diferenciación


P53 *
iNOS
VEGF
grado de diferenciación de GC
No. de las muestras examinadas Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) guía empresas bien differentiateda
15 página 5 (33) página 7 (47) página 6 (40)
moderada differentiatedb
14 página 6 (43) página 5 (36) página 6 (43)
mal-differentiatedc
26
17 (66) página 12 (46) 16
(61)
* a: cp = 0,012
iNOS tasa inmunotinción positiva en los casos con invasión profunda de GC (a través de las capas musculares) fue mayor que en aquellos con invasión superficial (dentro de la submucosa), pero la diferencia era no significativo (Tabla 3). P53 y VEGF inmunotinción fue similar en pacientes con GC superficial y profundo invasion.Table 3 inmunorreactividad de p53, iNOS y VEGF y su correlación con la profundidad invasión de carcinoma gástrico


P53
iNOS
VEGF
invasión profundidad de GC
No. de las muestras examinadas Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) guía empresas Dentro de la mucosa página 11 página 5 (46) página 3 (27) página 6 (55)
capa de músculo
44
23 (52)
21 (48)
22 (50)
iNOS tasa en los casos con metástasis en los ganglios linfáticos immunosatining era superior a la de los que no tienen metástasis en los ganglios linfáticos (p = 0,014, Tabla 4 ). Sin embargo, no hubo diferencia observada para p53 y VEGF entre los casos con y sin ganglios linfáticos metastasis.Table 4 inmunorreactividad de p53, iNOS y VEGF y su correlación con metástasis en los ganglios linfáticos del carcinoma gástrico


P53
iNOS *
VEGF
metástasis de ganglios linfáticos

No. de las muestras examinadas Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) guía empresas Sí
35
18 (51) página 19 (55)
21 (60) No se

20
10 (50)
5 (25)
7 (35)
* p = 0,014
P53 tasa de inmunotinción en los casos con grado TNM T1 fue menor que en aquellos con grado TNM T2, T3 y T4 (T1: T3, p = 0,023; T1: T4, p = 0,012). Se observaron resultados similares en VEGF (T1: T2 y T2: T3, p = 0,015; T1: T4, p = 0,014; T2: T4, p = 0,01, Tabla 5). Sin embargo, no había ninguna diferencia para iNOS inmunotinción entre los casos con diferente TNM stages.Table 5 inmunorreactividad de p53, iNOS y VEGF y su correlación con la clasificación TNM Clinical


P53 *
iNOS
VEGF **
TNM etapas
No. de las muestras examinadas Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) Nº
de la mancha positivo n (%) guía empresas T1 página 19 página 7 (37) una página 7 (37) página 8 (42) un
T2 página 14
6 (43) b página 4 (29) página 4 (29) b
T3 página 12 página 8 (67) c página 7 (58) página 8 ( 67) c
T4
10 página 7 (70) d página 6 (60) página 8 (80) d
* a: cp = 0,023, a: dp = 0,012; ** A: B y B: C p = 0,015, a: d p = 0,014, b: d p = 0,01
una mayor expresión coincidente de p53, se observó iNOS y VEGF en GC. De los 55 casos examinados, hubo 20 casos que muestran una tinción positiva tanto para p53 y la iNOS (36%), 23 casos que muestran la tinción negativa para ambos p53 y la iNOS (42%) (p = 0,005, Tabla 6), 19 casos que muestran positivos tinción tanto para p53 y VEGF (35%) y 18 casos que muestran negativa tanto para p53 y VEGF (33%) (p = 0,01, Tabla 7). Las correlaciones fueron significant.Table 6 expresión coincidente de p53 y la proteína iNOS en el carcinoma gástrico

p53 (+) guía empresas p53 (-)

n (%)
n (%) guía empresas iNOS (+)
20 (36) página 4 (7)
iNOS (-) página 8 (15)
23 (42)
X2 = 15.68, p = 0,005 Tabla 7
expresión coincidente de p53 y la proteína VEGF en el carcinoma gástrico

p53 (+) guía empresas p53 (-) guía empresas
n (%)

n (%) guía empresas VEGF (+) página 19 (35) página 9 (16)
VEGF (-) página 9 (16)
18 (33)
X2 = 6,56, p = 0,01
Discusión
Una observación interesante en este estudio fue que la inmunorreactividad de p53, iNOS y VEGF se produjo en la primera etapa de la carcinogénesis gástrica. Las células inmunotinción positiva fueron invariablemente asociados con la actividad de células proliferan. Con las lesiones progresaron de normal a CSG a CAG para enviar mensajes instantáneos a DYS, y para GC, las tasas de inmunotinción positiva para p53, iNOS y VEGF se incrementaron significativamente, la tendencia creciente de p53, iNOS y VEGF tenían una buena correlación lineal con lesiones progresión. Los presentes resultados indican que la acumulación de proteína p53 y el aumento de la expresión de iNOS y VEGF pueden ser eventos moleculares importantes que intervienen en la primera etapa de la carcinogénesis gástrica.
Otra observación interesante fue que, a altas tasas de inmunotinción positiva coincidentes para p53 y iNOS (36 %) y p53 y VEGF (35%) se observó (Tabla 6 y 7). Este resultado fue consistente con los hallazgos en pulmón y colon carcinomas humanos (Ambs et al., 1999). Aunque anticuerpo p53 utilizada en este estudio no pudo diferenciar p53 de tipo salvaje de p53 mutante, los estudios anteriores han indicado que la proteína p53 detectada por inmunohistoquímica parece representante p53 mutante más. La acumulación de p53 es un indicador de una pérdida de la función p53 supresor de tumor. Ambas mutaciones y de las interacciones proteína-proteína pueden causar una acumulación de p53 (Wang, et al., 1994). Teniendo en cuenta que la acumulación de proteína p53 se correlaciona con mal diferenciación y T2, T3 y T4 TNM etapa de GC, se concluyó que la acumulación de proteína p53 en este estudio puede conducir a la pérdida de control de la proliferación celular y la inhibición de iNOS y VEGF, posiblemente debido p53 mutación genética. Por lo tanto, la alta expresión coincidente de iNOS y VEGF y la acumulación de proteína p53 puede ser eventos importantes para mejorar la carcinogénesis gástrica y las características clínicas y mal puede ser biomarcadores útiles para evaluar el riesgo para el desarrollo de GC. Recientes estudios sobre pacientes GC japoneses han demostrado que el aumento de expresión de VEGF y la acumulación de proteína p53 están asociadas con la angiogénesis intra-tumoral (Takeuchi, et al, 2000;.. Saito, et al, 1999) y un mal pronóstico (Skatani, et al. , 2000; Ikeguchi, et al, 2000;.. Maeda, et al, 1998). Rajnkova informó que el aumento de expresión de la iNOS puede promover la progresión del cáncer gástrico, proporcionando una ventaja de crecimiento selectiva a las células tumorales con p53 no funcionamiento. (Rajnkova, et al., 2001) Francia El tercera observación en este estudio fue que el aumento de la expresión de iNOS y VEGF y la acumulación de proteína p53 se produjo con una alta frecuencia en muestras de biopsia gástrica con IM. IM, que puede definirse como la sustitución de la mucosa gástrica por las glándulas que tienen la histológico, histoquímico, y las características fisiológicas del intestino delgado, ha sido fuertemente asociado con el cáncer de estómago. Los presentes resultados demostraron que IM fue una etapa inestable con cambios moleculares activos, y su posterior análisis para comparar estos cambios con el intestino delgado normal se proporciona más información para la significación de IM en la carcinogénesis gástrica.
Por último, el presente estudio demostró que la las tasas de inmunotinción positiva de iNOS se correlacionó bien con metástasis en los ganglios linfáticos GC, aumento de la expresión de VEGF y la acumulación de proteína p53 se relaciona con estadios TNM y la diferenciación GC. Estos resultados indican que p53, iNOS y VEGF pueden ser biomarcadores útiles para la agresividad GC. Las bases moleculares de la expresión de la iNOS observada y VEGF y la acumulación de proteína p53 y su papel en la progresión de las lesiones precancerosas gástricas y angeogenesis requiere ser investigado con diligencia en el laboratorio y los estudios de seguimiento.
Abreviaciones
Las abreviaturas utilizadas son:
CSG, la gastritis crónica superficial
CAG:
gastritis atrófica crónica
DYS:
displasia
GC:
adenocarcinoma gástrico
iNOS:
óxido nítrico sintasa inducible

MI:
metaplasia intestinal
VEGF:.
factor de crecimiento vascular endotelial
Declaraciones
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado en parte por:. Premio Nacional al Científico joven Sobresaliente China 30025016, proyecto Estado clave para la Investigación básica G1998051206 (China) y la Fundación del Comité de Educación de Henan
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