Lo studio clinico multisito ha incluso 129 pazienti affetti da cancro metastatico che avevano ricevuto una media di tre precedenti terapie. Questi pazienti avevano tutti il gene KRAS G12C mutato, che aumenta le possibilità che a un individuo venga diagnosticato un cancro aggressivo resistente al trattamento.
"Abbiamo finalmente dimostrato che il targeting e l'inibizione di RAS sono fattibili. Speriamo che questo sia il primo passo tra molti per trattare efficacemente i tumori RAS-mutanti, uno dei driver più comuni di cancro, "ha detto Marwan Fakih, M.D., oncologo medico presso City of Hope e co-autore principale del New England Journal of Medicine studio pubblicato oggi.
Il gene KRAS, scoperto quasi 40 anni fa, è noto come oncogene. Quando mutato, KRAS potrebbe attivare un percorso che trasforma le cellule normali in cancerose. Questo gene appartiene alla famiglia dei geni RAS, responsabile di oltre il 30% di tutti i tumori umani, secondo il National Cancer Institute.
Le mutazioni di KRAS sono state collegate a risultati peggiori del trattamento in una varietà di tumori, compresi i tumori del polmone e del colon-retto. Questo studio proof-of-concept ha, in alcuni casi, ha dimostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione che è due volte più lunga di quella che incontriamo oggi nei pazienti".
Marwan Fakih, dottore, Ancologo medico, Città della Speranza
Lo scopo della sperimentazione clinica era testare la sicurezza di varie dosi di sotorasib (180 mg, 360 mg, 720mg e 960mg), che sono stati assunti per via orale una volta al giorno. I pazienti avevano carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico refrattario (59 partecipanti), cancro del colon-retto (42 partecipanti) o altri tipi di tumore (28 partecipanti). La loro età media era di 62 anni, e il follow-up medio è stato di 12 mesi.
Sotorasib è una piccola molecola che inibisce KRAS G12C tappando una tasca specifica (P2), inibendo la capacità di questa proteina KRAS mutata di guidare la crescita e la diffusione del tumore.
Gli studi attuali mostrano che il farmaco, pur essendo in grado di colpire molti tumori, sembra essere più potente nel cancro del polmone non a piccole cellule, dove esistono mutazioni KRAS G12C in circa il 13% dei pazienti.
L'inibitore KRAS G12C sotorasib ha prodotto benefici clinici duraturi con effetti collaterali per lo più minori che hanno colpito il tratto gastrointestinale e hanno incluso diarrea (30%), stanchezza (23%) e nausea (21%).
Sebbene i pazienti dello studio avessero tumori ostinati resistenti ai trattamenti standard di cura, quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno avuto un tasso di risposta del 32% con la maggioranza (88%) che ha ottenuto il controllo della malattia per almeno alcuni mesi. La loro sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6,3 mesi.
Questo è un grande miglioramento considerando che le successive linee di trattamento nel carcinoma polmonare non a piccole cellule sono tipicamente associate a tassi di risposta di solo il 9-18% e una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa tre mesi.
L'altro gruppo che ha riscontrato un notevole beneficio sono stati i pazienti con cancro del colon-retto metastatico refrattario - un tasso di risposta di circa il 7%, tasso di controllo della malattia del 74% e maggiore restringimento del tumore nel 7% del gruppo, ha detto Fakih.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di quattro mesi. In linee di trattamento comparabili, i tassi di risposta sono raramente sperimentati, e la sopravvivenza libera da progressione mediana è di circa due mesi.
"I benefici di sotorasib sembrano essere abbastanza duraturi con almeno la metà dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico che ancora sperimentano il controllo della malattia quattro mesi dopo l'inizio del trattamento, " Fakih ha detto. "Se si considera la prognosi infausta per l'impostazione metastatica e la mancanza di trattamenti efficaci per questa popolazione, controllare la progressione del tumore per qualche mese in più con una terapia orale è un risultato significativo e significativo".
Il trattamento è stato interrotto in 107 pazienti (83%), principalmente a causa della progressione della malattia. Cinquantaquattro pazienti erano morti, un esito ragionevole data la prognosi e lo stadio avanzato della malattia.
Fakih, direttore del Gastrointestinal Cancer Program presso City of Hope, è coinvolto in due studi clinici sul sotorasib (AMG 510) con un totale di sei bracci di trattamento per valutare l'uso di sotorasib come monoterapia o trattamento combinato in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del colon-retto e altri tumori solidi.
L'incoerenza nella risposta del tumore tra il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro del colon-retto suggerisce che l'inibizione di KRAS G12C non è sufficiente per il cancro del colon-retto e che devono essere disattivate ulteriori vie che causano il cancro, ha detto Fakih. Combinando sotorasib con altre terapie che bloccano il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), una proteina la cui sovraespressione è stata collegata a molti tumori, è un promettente percorso in avanti che è oggetto di indagine, Ha aggiunto.
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