Phosphorylée Smad2 en stade avancé gastrique Carcinoma

phosphorylée Smad2 en stade avancé gastrique Carcinome
Résumé de l'arrière-plan
facteur de croissance transformant β (TGF) la signalisation du récepteur est étroitement associée à la capacité d'invasion des cellules cancéreuses gastriques. Bien que le signal Smad est un intégrateur critique de signalisation des récepteurs TGF systèmes de transduction, ne sait pas trop sur le rôle de l'expression Smad2 dans le carcinome gastrique. Le but de l'étude est de clarifier le rôle du phosphorylée Smad2 (p-Smad2) dans les adénocarcinomes gastriques à des stades avancés.
Méthodes
coloration immunohistochimique avec des anticorps anti-p-Smad2 a été réalisée sur des échantillons de paraffine à partir de 135 les patients atteints d'adénocarcinomes gastriques avancés. Nous avons également évalué la relation entre les niveaux de p-Smad2 et les caractéristiques clinico-pathologiques des patients atteints d'adénocarcinomes gastriques expression.: Résultats
Le niveau d'expression p-Smad2 était élevée dans 63 (47%) des 135 carcinomes gastriques. Le niveau d'expression de la p-Smad2 était significativement plus élevé dans le carcinome de type diffus (p = 0,007), les tumeurs avec métastases péritonéales (p = 0,017) et les tumeurs avec métastases des ganglions lymphatiques (p = 0,047). Le pronostic pour les patients p-Smad2-élevés était significativement (p = 0,035, log-rank) inférieure à celle de p-Smad2-bas patients, tandis qu'une analyse multivariée a révélé que l'expression p-Smad2 n'a pas été un facteur pronostique de l'indépendance.
Conclusion The expression de la p-Smad2 est associée à un phénotype malin et de mauvais pronostic chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avancé.
fond
Transformation β du facteur de croissance (TGFß) est une cytokine multifonctionnelle et l'une des voies les plus importantes pour les cellules cancéreuses [1, 2]. TGFß se lie à deux récepteurs différents sérine /thréonine kinase (TβR), dite de type I et de type II. Le type TβR activé I kinase phosphoryle Smad2 et Smad3. Smad2 phosphorylée (p-Smad2) et le p-Smad3 sont oligomérisés avec Smad4, migrent dans le noyau et régulent la transcription [1, 3]. Dans les cellules epitheliales normales, TGFß est un inhibiteur puissant de la prolifération, et il a été considéré comme un suppresseur de tumeur. Bien que le TGFß agit comme un suppresseur de tumeur dans des tumeurs à un stade précoce, au cours de la progression tumorale de la fonction anti-prolifératif TGFß est perdue, et dans certains cas TGFß devient un facteur oncogène induisant la prolifération cellulaire, l'invasion, l'angiogenèse et la suppression immunitaire [4, 5]. Il a été rapporté que la TGFß peut indiquer non seulement par Smad-dépendante, mais aussi des voies indépendantes Smad [6]. En raison des deux aspects de TGFß dans l'oncogenèse, le signal Smad pourrait être un intégrateur critique de signalisation des récepteurs TGF systèmes de transduction, bien que la signification de l'expression Smad est encore controversée. Bruna et al. 2007 a démontré que la forte activité TGF-Smad est présent dans les gliomes agressifs, hautement prolifératives et confère un mauvais pronostic chez les patients atteints d'un gliome [7], alors que le manque d'expression Smad semble être corrélée avec le développement de la tumeur et de mauvais pronostic chez les patients atteints cellules squameuses de l'œsophage carcinome [8], le cancer du sein [9] et le cancer colorectal [10]. Pas beaucoup est connu au sujet de la valeur pronostique de l'expression Smad2 dans le carcinome gastrique, tandis que plusieurs rapports de niveaux de TGF [11, 12] ont suggéré que le sérum TGFß peut induire l'invasion et les métastases dans le cancer gastrique. Comprendre l'importance de Smad2 pourrait être utile dans le cancer gastrique. Dans cette étude, par conséquent, nous avons étudié l'expression de p-Smad2 du carcinome gastrique pour clarifier le rôle de p-Smad2 dans les adénocarcinomes gastriques avancés.
Méthodes
Patients
Nous avons examiné des échantillons chirurgicaux de patients dans la ville d'Osaka Hôpital universitaire, Osaka, Japon. Un total de 135 patients qui avaient subi une résection de tumeurs gastriques primaires et ont été confirmés histologiquement d'avoir un cancer gastrique avancé, ont été inclus dans cette étude. "Cancer avancé" indique l'invasion du cancer de la musculeuse ou séreuse. Aucun des patients avaient subi un rayonnement préopératoire ou la chimiothérapie. les diagnostics et les classifications anatomopathologiques ont suivi la classification japonaise de gastrique Carcinome [13]. métastases hépatiques et métastases péritonéales ont été examinés à la laparotomie. Un lavage péritonéal cytologique de la cavité abdominale a été effectuée à la laparotomie, et les cellules cancéreuses exfoliées ont été examinées au microscope. Profondeur de l'invasion tumorale, la différenciation, métastases ganglionnaires, invasion veineuse et lymphatique invasion ont été basées sur l'examen microscopique des matériaux obtenus par résection chirurgicale. La classification histologique était basée sur le modèle prédominant de la tumeur. Les sous-types histologiques étaient: adénocarcinome papillaire, l'adénocarcinome tubulaire bien différencié et l'adénocarcinome tubulaire modérément différencié, considéré comme de type intestinal. Les sous-types étaient: adénocarcinome solide mal différenciés, non-solide adénocarcinome peu différencié, chevalière carcinome et un carcinome mucineux, considéré comme de type diffus. métastase ganglionnaire a été décidé sur les ganglions lymphatiques métastases régionales. Les ganglions lymphatiques régionaux de l'estomac sont classés en trois postes numérotés comme décrit dans la classification japonaise [13] en fonction de la localisation de la tumeur primaire. Comme le nombre d'augmentation, il a indiqué que la propagation aux ganglions lymphatiques éloignés. Le protocole de l'étude était conforme aux directives éthiques de la Déclaration d'Helsinki (1975). Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Université d'Osaka City. Le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients avant l'entrée
techniques immunohistochimiques
Tous les H &. diapositives E-colorées des prélèvements chirurgicaux ont été examinés, et la section représentative de la tumeur qui a inclus le site de la plus profonde invasion a été sélectionné pour l'étude immunohistochimique
Un anticorps polyclonal de lapin P-Smad2 anti-humaine (Chemicon international, Themecula, CA, 1: 2000). a été utilisée pour détecter le p-Smad2. Les procédés de coloration immunohistochimique de p-Smad2 ont été décrits dans les instructions du fabricant. En bref, les lames ont été déparaffinées, et ont été chauffés pendant 20 min à 105 ° C par autoclave Target Retrieval Solution (Dako, Carpinteria, CA). Les coupes ont été ensuite mises en incubation avec 3% de peroxyde d'hydrogène pour bloquer l'activité de peroxydase endogène. Les échantillons ont été mis en incubation avec un anticorps de p-Smad2 (1: 2000) pendant une nuit à 4 ° C. Les sections ont été incubées avec de chèvre biotinylé anti-immunoglobuline G de lapin pendant 30 minutes, suivie par trois lavages avec du PBS. Les lames ont été traitées avec un réactif streptavidine-peroxydase et ont été incubées dans du PBS diaminobenzidine et 1% de peroxyde d'hydrogène en volume /volume, suivie par contre-coloration avec de l'hématoxyline de Mayer. Nous avons précédemment rapporté le taux d'expression de la p-Smad2 dans des lignées cellulaires de cancer gastrique [14]. L'omission de l'anticorps primaire a servi de contrôles négatifs.
Détermination immunohistochimique de P-Smad2 coloration de p-Smad2 a été évaluée à l'avant de l'invasion des cancers gastriques. Les deux hématoxyline et éosine ont été utilisés comme une lame de référence pour sélectionner les zones cancéreuses à l'avant d'invasion. L'existence de cellules cancéreuses a été continuellement examinée dans la séreuse de la muqueuse sous un microscope. Le front d'invasion a été déterminée à la lésion où les cellules cancéreuses ont d'abord été trouvés d'un côté séreuse. P-Smad2 coloration était évidente dans les noyaux des cellules cancéreuses. Le pourcentage de cellules immunopositives p-Smad2 a été déterminée en comptant 3 zones choisies de façon aléatoire dans le tissu dans un total de 300 noyaux de cellules cancéreuses. L'évaluation a été faite par deux observateurs indépendants en double aveugle qui ne connaissaient pas de données cliniques et diagnostics histologiques. Le pourcentage de cellules colorées du noyau p-Smad2 a également été déterminée. Il y avait 15 (11%) cas d'une évaluation discordants entre les deux observateurs indépendants. Dans ces cas, nous avons revérifié et discuté et le score final a été obtenu par coloration de consensus. A été classé par le système de notation Allred comme décrit précédemment [15]. Pour semi-quantitative analyse de p-Smad2 immuno-réactivité, l'intensité de la coloration et le pourcentage de cellules colorées tumorales ont été évaluées dans représentative de haute puissance (× 400) et les champs de faible puissance (× 200) en utilisant la microscopie optique: l'intensité a été marqué 0-3 (0 = pas d'immunoréactivité, 1 = faible, 2 = modéré, 3 = immunoréactivité intense) et la proportion a été marqué 0-5 (0 = 0%; 1 = 1-20%; 2 = 21-40%; 3 = 41-60%; 4 = 61-80%; 5 = 81-100%). Les deux notes ont ensuite été ajoutés pour obtenir le résultat final de 0-8. Le score médian de tous les cas était 6.07. Ensuite, le point de coupure a été déterminé 6; expression p-Smad2 a été considéré comme une expression élevée lorsque les scores étaient ≥7 et une faible expression lorsque les scores sont <. 7 Analyse statistique
analyses comparatives des données ont été effectuées en utilisant le test du chi carré ou le test exact de Fisher. Les durées de survie ont été calculées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et analysées par le test log-rank pour comparer les durées de survie cumulatifs dans les groupes de patients. Cox à risques proportionnels de régression a été utilisée pour calculer les rapports de risques univariée et multivariée pour les paramètres de l'étude. Une valeur p inférieure à 0,05 a été définie comme étant statistiquement significative. SPSS 10.0 logiciel (SPSS Japon, Tokyo, Japon) a été utilisé pour les analyses.
Résultats de la relation entre les caractéristiques clinicopathologiques et l'expression de phospho-Smad2
Phospho-Smad2 était principalement immunolocalized dans les noyaux des cellules cancéreuses (Figure 1A). L'intensité de la coloration et le pourcentage de cellules tumorales colorées ont été variables. En ce qui concerne l'intensité, le score 0 a été trouvé dans aucun cas (0%), le score de 1 à 55 cas (41%), le score de 2 cas dans 33 (24%), et le score 3 à 47 (35%) des cas. Lors de l'évaluation des pourcentages de cellules positives, score 0 a été trouvé dans aucun cas (0%), le score de 1 à 2 cas (1%), le score cas 2 à 11 (8%), le score de 3 dans 16 cas (12%), le score 4 cas dans 43 (32%), et le score des cas 5 à 63 (47%). Les scores totaux Allred variait de 2 à 8. Le niveau d'expression élevé de p-Smad2 a été trouvé dans 63 (47%) des 135 carcinomes gastriques. Les relations entre l'expression de la p-Smad2 et des caractéristiques clinico-pathologiques des tumeurs sont présentés dans le tableau 1. P-Smad2 niveau d'expression était significativement plus élevée dans le type carcinome diffus (p = 0,011) et une corrélation significative avec métastases péritonéales (p = 0,017), les ganglions lymphatiques métastases par classification japonaise [13] ou la classification UICC [16] (p = 0,047, p = 0,004) et la cytologie péritonéale (p = 0,026). "Cytologie péritonéale" signifie péritonéale cytologie de lavage à la laparotomie comme méthode standard pour la détection de cellules tumorales libres et un prédicteur utile de récidive péritonéale dans le cancer gastrique. Dans 12 cas, la cytologie péritonéale n'a pas été effectuée. Ensuite, le nombre total de cytologie péritonéale était de 123 cas. Il n'y avait aucune association statistiquement significative entre l'expression de phospho-Smad2 et soit des métastases hépatiques, invasion veineuse ou invasion lymphatique. Le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques du groupe de haute expression (médiane = 12,3) a été significativement (p = 0,002) supérieure à celle dans le groupe à faible expression (médiane = 5,77), alors aucune différence du nombre de ganglions lymphatiques atteints a été démontrée entre groupes Smad2 bas-p (médiane = 41,1) et les groupes-Smad2 haute p (médiane = 44,4). La figure 1 (A), la détermination immunohistochimique de p-Smad2. P-Smad2 n'a été trouvée dans les noyaux des cellules cancéreuses. Le score d'intensité immunoréactive de p-Smad2 coloration dans les cellules tumorales a été évaluée en utilisant les contrôles positifs et négatifs. Score 3 signifie haute intensité même que le contrôle positif. Immunoréactivité, score 1 = faible, score 2 = modéré, et le score 3 = intense. (× 400). (B), la survie globale des patients basés sur l'expression de p-Smad2. La courbe de survie de Kaplan-Meier montre la survie globale par rapport à l'expression de la p-Smad2 dans 135 patients atteints d'un carcinome gastrique. Une différence statistiquement significative de la survie a été observée entre les groupes à haut p-Smad2 et de faibles groupes p-Smad2 (p = 0,035; log-rank).
Tableau 1 Les relations entre les p-Smad2 et les caractéristiques clinico dans 135 cancer de l'estomac cas

p Paramètre
P-Smad2
-Value


haute (n = 63)
Bas (n = 72)

Sexe Homme
39 ( 41,9%)
54 (58,1%)
24 (57,1% de NS de Femme)
18 (42,9%)
Morphologic fonction +
type 1
6 ( 37,5%)
10 (62,5%)
0,025
type 2
14 (35,0%)
26 (65,0%)
type 3
17 (45,9%)
20 (54,1%)
type 4
26 (61,9%)
16 (38,1%)
T étape 2
7 (25,9%)
20 ( 74,1%)
0,031 3
52 (50,0%)
52 (50,0%) 4
4 (100,0%)
0 (0.00%)
Différenciation
Intestinal type
15 (31,2%)
33 (68,8%)
0,011
diffuse type
48 (55,2%)
39 (44,8%)
métastase ganglionnaire +
(classification japonaise)
34 (40,5%) de N0 et N1
50 (59,5%)
0,047
N2 et N3
29 (56,9 %)
22 (43,1%)
31 (36,9% de métastases ganglionnaires ++
(classification UICC)
N0 et N1)
53 (63,1%)
0,004
N2 et 32 ​​(62,7%) de N3
19 (37,3%)
métastases hépatiques
négatif
62 (47,0%)
70 (53,0%)
NS
positif 1 (33,3%)
2 (66,7%)
métastase péritonéale
négatif
48 (42,1%)
66 (57,9%)
0,017
15 (71,4%) positif
6 (28,6%)
péritonéale cytologie +++
négatif
36 (40,4%)
53 (59,6%)
0,026
22 (64,7%)
positif
12 (35,3%)
invasion lymphatique
Ly0 et LY1
26 (40,6%)
38 (59,4%)
NS
Ly2 et LY3
37 (52,1%)
34 (47,9%)
invasion Venous
négatif
50 (45,5%)
60 (54,5%)
NS 13 (52,0%)
positif
12 (48,0%)
stade clinique
I
2 (22,2%)
7 (77,8%)
0,022
15 (39,5%) de II
23 (60,5%)
III
18 (40,0%)
27 (60,0%)
IV
28 (68,7% )
15 (31,3%)
+, Classification selon les Règles générales pour l'étude du cancer gastrique de la Société de recherche japonais pour le cancer gastrique [13]. Type 1 est définie comme étant une tumeur polypoïde; type 2 tumeur polypoïde avec ulcération et avec des marges bien délimitées; type 3 que le carcinome ulcérée avec infiltration du cancer dans le mur d'enceinte; type 4 infiltrant comme diffusément carcinome plat dans lequel l'ulcération est généralement pas une caractéristique marquée.
++, le stade Nodal a été évalué par l'Union Internationale Contre le Cancer (UICC) noeud de tumeur métastases (TNM) classification [16] et par la classification selon les règles générales pour l'étude du cancer gastrique de la Société de recherche japonais pour le cancer gastrique. Dans la classification TNM, le stade ganglionnaire a été classé en fonction du nombre de ganglions régionaux concernés comme suit: pN0, aucune LN propagation; pN1, 1 à 6 NLs malades; pN2, de 7 à 15; et pN3, plus de 15. Dans la classification japonaise, le stade ganglionnaire a été classé en fonction de l'étendue de la LN positive dans n0, n1, n2, et n3 et est considéré comme reflétant la voie anatomique de la propagation lymphatique. n1 est définie comme la maladie de LN régionale à proximité, et n2 ou n3 sont définis comme lointain.
+++, Dans 12 cas, la cytologie péritonéale n'a pas été réalisée (Total 123 cas).
Phospho-Smad2 concerne un mauvais pronostic dans le cancer gastrique
dans cette série de cancer gastrique avancé, la survie des phospho-Smad2 haut niveau patients d'expression était significativement plus faible que celle des phospho-Smad2 patients d'expression bas niveau (p = 0,035, figure 1B). En analyse univariée, l'expression élevée de phospho-Smad2 (p = 0,048), morphologique type 4 (p < 0,001), les tumeurs de type diffus (p < 0,001), métastase ganglionnaire (p < 0,001), métastases péritonéales (p < 0,001), les cellules cancéreuses libres péritonéale (p < 0,001), invasion lymphatique (p = 0,006) et le stade IV clinique (p < 0,001) étaient significativement associés à la survie des patients pauvres (tableau 2). En analyse multivariée, le type morphologique 4, les tumeurs de type diffus et le stade clinique IV étaient des facteurs pronostiques statistiquement indépendants, mais phospho-Smad2 était pas (tableau 3) .Table 2 analyse univariée par rapport à la survie globale (n = 135).

rapport des risques de paramètres
95% intervalle de confiance
p
-Value
P-Smad2 expression
1.650
1,005 à 2,710
0,048
Low vs
. haute
Morphologic fonction
5.354
3,199 à 8,963
< 0,001
Type 1, 2 et 3 vs
. type 4
Différenciation
3.883
2,020 à 7,463
< 0,001
Intestinal type vs
. Type Diffuse
métastase ganglionnaire (classification japonaise)
3.269
1,978 à 5,403
< 0,001
N0 et N1 vs
. diffusion péritonéale de N2 et N3
5.534
3,056 à 8,738
< 0,001
Négatif vs
. cytologie péritonéale
positif
5.937
3,468 à 10,166
< 0,001
Négatif vs
. positif
invasion Lymphatique
2.055
1,234 à 3,421
0,006
Ly0 et LY1 vs
. LY2 et LY3
Stage clinique
6.901
4,088 à 11,651
< 0,001
I, II, et III vs
. IV
Tableau 3 L'analyse multivariée par rapport à la survie globale (n = 135).

rapport des risques de paramètres
95 % intervalle de confiance
p
-Value
d'expression P-Smad2
0,627
0,347 à 1,133
0,122
Low vs
. haute
fonction Morphologic
2.325
1,221 à 4,388
0,010
Type 1, 2 et 3 vs
. type 4
Différenciation
2.807
1,251 à 6,298
0,012
Intestinal type vs
. Diffuse type
métastase ganglionnaire (classification japonaise)
1.387
0,689 à 2,794
0,360
N0 et N1 vs
. diffusion péritonéale de N2 et N3
1.097
0,549 à 2,193
0,793
Négatif vs
. positif
invasion Lymphatique
1.394
0,805 à 2,413
0,235
Ly0 et LY1 vs
. LY2 et LY3
Stage clinique
4.382
1,924 à 9,978
< 0,001
I, II, et III vs
. Discussion
P-Smads2 de IV est une étape primaire et intracellulaire de signalisation effecteur pour la médiation de la signalisation intracellulaire de TGFß [1]. Dans les tumeurs à un stade précoce TGFß agit comme un suppresseur de tumeurs, tandis que dans les tumeurs avancées, il devient un facteur oncogène. En raison de la double fonction de TGFß dans l'oncogenèse, en fonction du type et du stade de la tumeur, nous avons concentré notre étude sur l'expression de la p-Smad2 au stade avancé du cancer gastrique. les niveaux d'expression P-Smad2 de cellules cancéreuses étaient élevés dans 63 (47%) des 135 carcinomes gastriques, ce qui suggère que certains types de carcinomes gastriques ont été fortement affectés par TGFß. Dans la présente étude, l'expression de p-Smad2 dans les cellules tumorales était significativement plus élevée dans les tumeurs de type diffus et dans les cas de métastases péritonéales, des cellules de cancer du péritoine libres et des métastases ganglionnaires. En outre, le p-Smad2 haute expression prédit une faible survie. Ces résultats suggèrent que le p-Smad2 est associée au phénotype malin et est un biomarqueur moléculaire issue de la maladie dans le cancer gastrique avancé.
P-Smad2 niveaux de cellules cancéreuses d'expression étaient élevés dans le type diffus carcinome gastrique aussi connu comme un type squirrheuse . Il existe deux types de cancer de l'estomac: diffus type et type intestinal, selon la classification Laurén [17]. Les caractéristiques cliniques de carcinome gastrique de type diffus, un type d'infiltration diffuse de carcinome gastrique, comprennent une fréquence élevée de métastases aux ganglions [18-20] et au péritoine [21-23]. Le niveau d'expression de TGFß dans le carcinome gastrique squirrheux était liée à un mauvais pronostic [24]. Les cellules tumorales dans le cancer squirrheux produisent plus TGFß que le carcinome squirrheux non [25, 26]. signaux TGFß pourraient jouer un rôle important pour la dissémination métastatique des cellules cancéreuses telles que la migration et l'invasion, comme indiqué précédemment [2, 11, 27]. En fait, surexpression de Smad2 a été associée à des métastases, et a été corrélée à un mauvais pronostic des tumeurs gastriques de carcinome gastrique en particulier de type diffus. la signalisation TGF-Smad2 peut avoir un rôle important dans la progression du cancer gastrique de type diffus. Le niveau Smad2 activé peut être associé à différents phénotype clinique de malignité entre le type diffus et de type intestinal dans le carcinome gastrique.
Immunohistochimique est une bonne méthode de choix pour l'évaluation de l'expression des protéines dans un tissu particulier, puisqu'il il est possible de distinguer les types de cellules colorées, ainsi que le nombre de cellules et l'intensité du immunohistochimique teinté. Les deux analyses doivent être combinées et il a été fait. système de pointage Allred évalue une combinaison d'intensité et de la proportion, augmentant potentiellement la valeur pronostique de l'analyse par l'intensité seule ou la proportion seule dans cette étude. Allred scores de 7-8 ont été considérés comme appropriés pour l'identification de carcinome gastrique agressif avancé. Allred système de notation pour l'expression p-Smad2 pourrait être approprié pour évaluer avec précision les cellules tumorales p-Smad2 exprimant, et pourrait être suffisante pour prédire les résultats des patients atteints de cancer gastrique. P-Smad2 coloration a été évaluée à l'avant de l'invasion des cancers gastriques. l'expression de P-Smad2 dans les noyaux des cellules cancéreuses a été continuellement examinée dans la séreuse de la muqueuse sous un microscope. Peu de différence de p-Smad2 coloration a été trouvée entre l'avant et à la surface des lésions infiltrantes dans les mêmes cas. Et, les cellules tumorales à l'avant d'invasion pourraient jouer un rôle important pour les métastases à distance. Par conséquent, l'expression de p-Smad2 de cellules tumorales a été évaluée à l'avant envahisseur.
Comme le Smad2 activé est associé avec le phénotype malin du cancer de l'estomac, il est possible que l'inhibition de p-Smad2 de signalisation dans le carcinome gastrique peut conduire bénéfique effets par inhibition de l'invasion et les métastases du cancer. Bien que, la voie TGF est en cours d'évaluation en tant que cible thérapeutique dans le cancer gastrique [28, 29], les rôles complexes de TGFß dans la progression tumorale peut rendre difficile de sélectionner les patients qui bénéficieront d'une thérapie anti-TGF. La détermination de l'expression p-Smad2 par le système de pointage Allred pourrait améliorer la sélection des patients et le développement de thérapies ciblées réussies, mais il sera nécessaire de confirmer que le score p-Smad2 Allred fournit également la puissance pronostique significative pour les patients atteints de cancer gastrique dans une prospective étude.
Conclusion
P-Smad2 semble jouer un rôle crucial dans le cancer gastrique avancé et peut être un marqueur pronostique utile de mauvais pronostic
. Déclarations
Remerciements
Nous remercions Masako Shinkawa (Osaka city ​​University Graduate School of Medicine) pour l'assistance technique.
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Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.

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