histopatologi-baserede prognostisk score er uafhængig prognostisk faktor af gastrisk karcinom
Abstract
Baggrund
Formålet med vores undersøgelse var at evaluere de histologiske karakteristika og prognose af gastrisk kræft.
Metoder
Clinicopathlogical variabler af 932 patienter med gastrisk karcinom indlagt på Kirurgisk afdeling Onkologisk på First Hospital i Kina Medical University blev analyseret retrospektivt. Forskellige histologiske karakteristika for mavekræft blev opsummeret og tildelt score ifølge malignitet defineret af WHO klassifikation blev scores stratificeret i fire trin, blev prognosen for forskellige stadier analyseret af Kaplan-Meier analyse og Cox regression.
Resultater
Blandt de 932 patienter, 246 (26,39%) havde blandet histologi type mavekræft. Sammenlignet med den rene histologisk type, blandet histologisk type mavekræft var signifikant associeret med tumorstørrelse, lymfeknudemetastase og dybden af invasion (alle P < 0,05). De 5-årige overlevelsesrater for avancerede og tidlige mavecancerpatienter med blandet type var 40,8% og 83,5% henholdsvis, hvilket var lavere end dem med ren type (50,0% og 95,8%, P < 0,01). Statistisk signifikant forskel med lagdeling af tidlig og fremskreden kunne observeres mellem patienter med den histologiske klassificering score. Dataene viste, at den histologiske score kunne være den uafhængige faktor prognose.
Konklusioner
histologiske score er en uafhængig faktor for gastrisk cancer, det udøver en fremragende evne til at klassificere overlevelse af patienter med gastrisk karcinom. Det giver også en ny strategi og parameter til vurdering af den biologiske opførsel og prognose af mavekræft.
Nøgleord
mavekræft Histologisk typen Tumor differentiering Prognose Baggrund
Det kunne let gennemtænkt, at tumor-relaterede faktorer såsom tumorstørrelse, lymfe invasion, og venøs invasion kunne være en indikator for progressiv potentiale af maligne tumorer [1-3]. Men bortset stadium af tumoren, der ikke har været nogen kriterier ved hjælp af histopatologiske tumorrelaterede faktorer til at bestemme udfaldet af patienter med gastrisk karcinom.
Histopatologisk type er en vigtig prognose faktor, er det også at bestemme omfanget af kirurgisk resektion og formuleret grundlag for en rimelig kirurgisk plan [4, 5]. Det spiller en vigtig rolle i prognostisk score for en række tumorer, såsom Gleason score for prostatakræft [6], Child-Pugh klassifikation for hepatocellulært carcinom [7], SBR, der scorer for brystkræft [8], men den prognostiske virkning af histopatologi er aldrig blevet rapporteret i gastrisk cancer. Desuden er der ikke nogen effektiv måde at identificere prognosen for tidlig mavekræft.
Sameksistens mellem forskellige histologiske typer af mavekræft bestemmer de komplekse karakteristika klinisk adfærd og prognose, den blandede histologiske type, tegnede sig for over 25% af alle gastrisk cancer [9, 10]. Da der ikke anvendes større diagnostiske principper, blev de meget heterogene histologiske træk ved gastrisk cancer ignoreret, blev tumoren biologisk adfærd og prognostisk værdi af mindre histologisk type, coved op [11]. Vi har i øjeblikket evalueret den prognostiske betydning af WHO histologisk klassifikation af mavekræft med en ny histologisk scoring metode, der gør den histopatologiske variabel at være en uafhængig prognostisk faktor.
I denne undersøgelse har vi forsøgt at vurdere de histologiske karakteristika og etablere enkle kriterier anvendelse af resultaterne af histopatologiske tumor-relaterede faktorer til at forudsige prognosen for patienter med gastrisk karcinom.
Metoder
Alle patienter med mavekræft, der blev opereret på Kirurgisk afdeling Onkologisk, First Hospital of China Medical University, i løbet af januar 1980 til december 2006 blev indgået en fremadrettet vedligeholdt database. Etisk godkendelse til denne forskning blev opnået fra Research Ethics Committee of China Medical University, Kina. I alt 1077 patienter gennemgik D2 lymphadenectomy og opnået radikal (R0) resektion for histologisk påvist gastrisk karcinom. Opfølgning var fuldstændig for hele studiepopulationen til juni 2005. Blandt dem, 24 døde i den postoperative periode og 43 blev tabt for opfølgning. Således blev 145 patienter ekskluderet. Af de resterende 932 patienter, Median og betyde opfølgningsperiode var 31 og 54 måneder (interval: 3-313 måneder), hhv. Patienterne blev udelukkende behandlet af total eller subtotal gastrektomi med lymphadenectomy ifølge tumor placering, blev adjuverende behandling eller postoperativ kemoterapi ikke administreres til en patient. Kræft-specifik overlevelse blev beregnet fra datoen for primær kirurgisk resektion til datoen for mavekræft associeret død eller for datoen for registrerede kræft progression. Tumor invasion (T), lymfeknude involvering (N) og TNM stadie blev klassificeret efter 7
th UICC /AJCC (2012) mellemstationer systemer.
Histologisk klassificering
Ifølge yderst heterogene histologiske funktioner og WHO klassificering af gastrisk kræft, foreslår vi romanen histologiske karaktersystem. Med sigte på at udvikle og validere pointsystemet blev følgende computing metoder statistiske anvendt i den angivne rækkefølge: Hotel (1) I henhold til de tidligere undersøgelser af histologisk differentiering og ondartet grad af gastrisk karcinom, ikke-mucinøs adenocarcinom (papillær adenocarcinom og høj, middel og lav differentieret rørformet adenocarcinom) blev tildelt som 1-3 point hhv. Mucinøs adenocarcinom blev tildelt som 3 point, blev signetring celle karcinom tildelt som 4 point, var udifferentieret carcinom tildelt som 4 point, en speciel type mavekræft som 4 point (disse scorer stadig behov yderligere finjustering) (tabel 1). (2 ) den samlede score på gastrisk karcinom blev opsummeret af den oprindelige score på den primære histologiske type og sekundær type gastrisk karcinom. Så den samlede score blev divideret med antallet af histologiske typer at beregne den endelige score (Gennemsnittet af det samlede pointtal). Hvis det var sammensat af tre eller flere histologiske type gastrisk væv, vil Pointene samler alle score på histologisk type, så divideded med antallet af histologiske typer at få det endelige resultat, som beskrevet i figur 1. Hvis karcinom var sammensat af en ren histologisk type (Alle tumorer blev udgøres af den primære type), scoren er stadig den endelige score. Tabel 1 Histologiske klassificering punkter af forskellige undertyper af gastrisk karcinom
Gastric karcinom
Score
Papillært karcinom
1
Tubular karcinom
godt differentieret
1
Medium-opdelte
2
Dårligt-opdelte
3
mucinøs gastrisk karcinom
3 fotos signet-ring celle
4
Udifferentieret gastrisk karcinom
5 fotos Særlige typen gastrisk karcinom
4
Adeno-pladecarcinom
pladecellekræft
Sarcomatoid form mavekræft
Lever adenocarcinom
Micro papillær carcinom
Neuroendokrine karcinom
Eosinofil cellecarcinom
Figur 1 Blandet histologisk type gastrisk cancer hos WHO klassifikation. (A) høj differentieret rørformet adenocarcinom blandet med mucinous adenocarcinoma, endelige resultat: (1 + 3) /2 = 2, (B) medium differentieret rørformet adenocarcinom blandet med mucinous adenocarcinoma, endelig score: (2 + 3) /2 = 2,5 ( C) højt differentieret rørformet adenocarcinom blandet med signetring celle karcinom og mucinous adenocarcinom, endelig score: (1 + 3 + 4) /3 = 2,7, (D) høj differentieret blandet med udifferentierede mavekræft, endelig score: (1 + 5) /2 = 3. Hotel (3) Histologisk grading fase (H Stage) blev inddelt i fire grupper efter deres scoringer, som følger: H1 (≤2 point), H2 (2-3 point), H3 (3- 4 point) og H4 (4-5 point).
Statistisk analyse
Hver variabel blev brugt som en uafhængig variabel i en Cox proportionel risiko analyse køre ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Dette blev gjort for at screene variablerne til senere optagelse i en multivariabel model. Der skal indgå i den multivariable analyse, en variabel skulle være signifikante ved α på 0,1 for Wald test. Dette var en test af nulhypotesen, at koefficienten for alle niveauer af den variable af interesse var lig med nul.
Alle væsentlige variable af univariate analyser indgik i den første kørsel af en multivariabel Cox forholdsmæssig hazard regression. I de efterfølgende Cox regressioner, var signifikant forskellige variabler i deres hazard ratio forblevet sekventielt baseret på z-statistik for de enkelte niveauer af hver kategorisk variabel. For at forblive i den endelige model, en variabel skulle være signifikant på α på 0,05 på alle niveauer.
Resultater
Som anført ovenfor, undersøgelsen omfattede 932 patienter, der gennemgik gastrektomi for gastrisk karcinom fra 1980 til 2005. fulgt Alle patienter indtil døden eller til maksimalt 313 måneder. Den samlede 5-årige overlevelsesrate var 41,1%. Adjuvans og kemoterapibehandling blev sjældent anvendt i denne serie. Hyppigheden af patientkarakteristika og epidemiologiske resultater er opsummeret i tabel 2.Table 2 univariat analyse af de prognostiske faktorer for patienter med mavekræft i den samlede og tidlig fase
Variabler
Samlet
Tidlig fase
Cases
n (%)
5-års OS (%)
P-værdi
Cases
n (%)
5-års OS (%)
P-værdi
Køn
932
0,311
90
82,2
0,07
Mand
669
71,8
37,8
65
72,2
86,2
Female
263
28,2
43,1
25
27,8
72,0
Alder (år)
0,062
0,32
≤65
533
57,2
34,3
66
73,3
83,3
> 65
399
42,8
43,0
24
26,7
79,2
Størrelse
< 0,001
0,714
≤4 cm
224
24,0
59,2
57
63,3
82,5
> 4 cm
708
76,0
33,0
33
36,7
81,8
Beliggenhed
< 0,001
0,149
Lavere
672
72,1
42,1
75
83.3
85,3
Mellemøsten
99
10,6
37,6
9
10,0
66,7
Upper
115
12,3
36,5
6
6.7
66,7
Hele
46
4,9
25,4
0
0,0
0,0
Makroskopisk Type
< 0,001
Tidligt stadium
90
10,7
81,0
BORRMANN jeg
30
2,1
42,1
BORRMANN II
145
15,6
40,7
BORRMANN III
614
65,9
34,2
BORRMANN IV
52
5,6
13,7
Lauren kvalitet
0,003
0,218
Intestinal
455
48,8
50,4
38
42,2
86,5
Diffus
477
51,2
37,1
52
57,8
73,1
histologiske type
0,334
0,263
Blandet type
272
29,2
40,3
37
41,1
61,3
Well -differentiated
61
6,5
57,9
7
7.8
83,7
Medium-opdelte
112
12,0
43,7
8
8,9
53,9
Dårligt-opdelte
365
39,2
37,5
34
37,8
40,2
mucinøs
58
6.2
38,6
1
1,1
100,0
Signet-ring celle
29
3,1
47,8
3
3.3
33.3
Udifferentieret
30
3.2
21,4
0
0,0
0,0
Planocellulært
5
0,5
25,0
0
0,0
0,0
Histologisk type 2
0,504
0,958
Differentieret
380
40,8
37,6
59
65,6
83,1
Udifferentieret
552
59,2
40,5
31
34,4
80,6
Histologisk type 3
0.032
0,016
Singal-typen
684
73,3
39,3
56
62,2
89,1
Blandet type
246
26,4
39,3
34
37,8
72,4
Histologisk Grading
< 0,001
< 0,001
1
63
6,8
82,5
30
30,0
93,3
2
352
37,7
62,0
45
50,0
88,6
3
399
42,8
26,2
17
18,9
78,6
4
118
12,6
6,8
1
1,1
0,0
T Stage
< 0,001
T1
90
9.7
82,2
T2
185
19,8
50,8
T3
418
44,8
36,5
T4
239
25,6
19,0
N Stage
< 0,001
0.06
n0
288
30,9
63,8
65
72,2
86,2
N1
168
18,0
43,7
13
14,4
76,9
N2
189
20,3
34,0
10
11,1
70,0
N3
287
22,5
12,2
2
2,2
50,0
Lymphovascular invasion
0,032
Negativ
208
22,3
40,7
Positiv
724
77,7
22,6
Peritoneal metastase
0,022
Fraværende
889
88,9
39,8
Present
43
11,1
19,5
Nedsat metastase
0,014
Fraværende
878
90,3
38,7
Præsenter
54
9,6
16,8
Forskel af overlevelse reflekteret af tumor-relaterede faktorer såsom tumorstørrelse, tumor dybde, lymfeknudemetastase blev vist i tabel 3. i forhold til den rene histologisk type, blandet histologisk type, gastrisk cancer var signifikant associeret med tumorstørrelse, lymfekirtel metastase og dybden af invasion (alle P < 0,05). Alle mavens kræftpatienter blev stratificeret efter avancerede og tidligt stadium. De 5-årige overlevelsesrater for avancerede og tidlige mavecancerpatienter med blandet form var 40,8% og 83,5% henholdsvis, hvilket var lavere end dem med ren form (50,0% og 95,8%, P < 0,01) (Figur 2) .table 3 Forholdet mellem de prognostiske faktorer og histologiske typer for patienter med mavekræft
Variabler
Cases 932
Pure typen 684 (73,61)
Blandet typen 246 (26,39)
χ2
P-værdi
Køn
0,532
0,466
Mand
669
488
181
Female
263
198
65
Alder (år)
0,039
0,843
≤65
533
391
142
> 65
399
295
104
Størrelse
< 0,001
0,983
≤4 cm
224
165
59
> 4 cm
708
521
187
Beliggenhed
0,081
0.96
Lavere
672
495
178
Mellemøsten
99
103
38
Upper
115
88
30
Hele
46
Makroskopisk Type
11,173
0,018
Tidligt stadium
90
66
34
BORRMANN jeg
30
13
7
BORRMANN II
145
119
26
BORRMANN III
614
453
161
BORRMANN IV
52
35
17
Lauren kvalitet
0,189
0.003
Intestinal
455
368
128
Diffus
477
318
118
T Stage
9,629
< 0,001
T1
90
56
34
T2
185
140
45
T3
418
321
97
T4
239
169
70
N Stage
3,043
0,551
n0
288
213
75
N1
168
131
37
N2
189
135
54
N3
287
207
80
Lymphovascular invasion
8,794
0,038
Negativ
208
378
121
Positiv
724
300
124
Peritoneal metastase
10,322
< 0,001
Fraværende
889
672
215
Præsenter
43
12
31
Nedsat metastase
11,523
< 0,001
Fraværende
878
667
209
Præsenter
54
17
37
Figur 2 De 5-årige overlevelsesrater for mavecancerpatienter med blandet form var lavere end med ren form, især for tidligt tidspunkt. (A) Overlevelse satser for alle mavecancerpatienter med blandet form var 48,2% og enkelt formular var 53,3%, P = 0,305. (B) Overlevelse satser for tidlige mavecancerpatienter med blandet form var 83,5% og enkelt formular var 95,8%, P < 0,01. (C) Survival satser for tidlige mavecancerpatienter med blandet form var 40,8% og enkelt formular var 50,0%, P = 0,037.
Patienter stratificeret ved histologisk klassificering af 214 (55,9%), 182 (28,4%), 492 ( 15,7%) og 44 (28,4%) defineret Histologisk trin I, II, III og IV, respektivt. Statistisk signifikant forskel med lagdeling af tidlig og fremskreden kunne observeres mellem patienter med den histologiske sortering score hhv. Blandet histologisk type, mavekræft haft værre prognose i begyndelsen og avancerede trin (tabel 2). Ingen signifikant forskel blev observeret med hensyn til køn og alder af patienterne. Signifikant korrelation blev observeret mellem H scoringer og alle de tumor-relaterede faktorer (tabel 4) .Den T, N, og TNM stage er bedste klassifikationssystem at klassificere samlet overlevelse af patienter med gastrisk karcinom, er der imidlertid ingen effektiv metode til at vurdere prognosen for tidligt stadium. De 5-årige overlevelsesrater for mavecancerpatienter niveauer af histologiske sortering viste, at der ikke er nogen overlegenhed i forhold til T scenen og N etape, men 5-årige overlevelsesrater for patienter med tidlig fase niveauer af histologiske sortering var meget bedre end N etape i forudsige prognosen for de tidlige stadier, P < 0,01. Signifikant forskel kunne observeres i overlevelseskurverne mellem den tidlige og avancerede trin for de samme patienter, henholdsvis (Figur 3) .table 4 Sammenligning af forholdet mellem Histologisk sortering og prognositic faktorer
Histologisk grading
P
Variabler
H1 (≤2)
H2 (2-3)
H3 (3-4)
H4 (4-5) |
Størrelse
< 0,001
≤ 4 cm
61
39
117
7
> 4 cm
153
143
375
37
Beliggenhed
Lavere
150
130
358
35
Mellemøsten
34
25
76
6
Øvre
30
27
58
3
Hele
Makroskopisk Type
< 0,001
Tidligt stadium
31
18
49
2
BORRMANN jeg
10
2
7
1
BORRMANN II
43
33
63
6
BORRMANN III
127
123
334
30
BORRMANN IV
3
6
38
5
Lauren kvalitet
< 0,001
Intestinal
169
127
194
6
Diffuse
45
55
298
38
histologiske type
< 0,001
differentieret
164
141
72
3
Un-opdelte
50
41
420
41
dybde tumor
< 0,001
T1
30
17
42
1
T2
46
36
95
8
T3
92
89
223
14
T4
46
40
132
21
Node metastase
< 0,001
n0
87
55
137
9
N1
42
37
83
6
N2
44
40
96
9
N3
41
50
176
20
Lymphovascular invasion
< 0,001
Negativ
145
104
240
10
Positiv
77
76
249
35
Peritoneal metastaser
Fraværende
889
Præsenter
43
Nedsat metastaser
Fraværende
878
Præsenter
54
Figur 3 De 5-årige overlevelsesrater for mavecancerpatienter niveauer af histologiske sortering. (A) viste, at der ikke er nogen overlegenhed i forhold til N fase (B) og T trin (C), men de 5-årige overlevelsesrater for patienter med tidlig fase stratificeret ved histologisk klassificering (D) var meget bedre end N trin (E) forudsige prognosen for de tidlige stadier, P < 0,01. Signifikant forskel kunne observeres i overlevelseskurverne mellem den tidlige og avancerede trin for de samme patienter, henholdsvis
multivariat Cox trinvis proportional hazard model identificeret Makroskopisk type (HR, 1,226, P < 0,001)., Histologisk grading (HR, 1,316, P < 0,001), T etape (HR, 1,340, P < 0,001), N etape (HR, 1,425, P < 0,001) som selvstændige indikatorer for prognosen. I begyndelsen af mavekræft, Histologisk grading (HR, 1,533, P < 0,001), Tumor størrelse (HR, 1,412, P < 0,001) og N etape (HR, 1,213, P < 0,001) som selvstændige prædiktorer for prognosen, histologiske sortering blev vist sig at være den højeste HR (tabel 5) .table 5 Mutivariate analyse af de prognostiske faktorer for patienter med mavekræft i den samlede og tidlig fase
Variabler
Samlet
tidlig fase
HR
95% CI
P-værdi
HR
95% CI
P value
Size
1.220
0.958-1.554
0.107
1.412
1.026-1.545
<0.001
Macroscopic skriv
1,226
1,086-1,385
< 0,001
1,365
0,922-1,463
0,103
Lauren kvalitet
1,181
0,894-1,076
0,684
1,133
0,754-1,042
0,725
histologiske type
1,136
0,764-1,352
0,722
1,136
0,764-1,352
0,722
histologisk sortering
1,316
1,182-1,465
< 0,001
1,533
0,838-1,734
< 0,001
N Stage
1,425
1,328-1,529
< 0,001
1,213
1,096-1,416
0,036
T Stage
1.340
1,181-1,522
< 0,001
fjernmetastaser
1,215
0,935-1,650
0,116
diskussion
Generelt tumor fase sammensat af dybden af tumor, lymfeknude-metastase, og fjern metastase, kan forklare den mest kraftfulde indikator for prognosen hos de fleste maligne tumorer [12-15]. Konventionelle histopatologiske variabler, der er blevet korreleret med prognose af mange maligne neoplasmer spiller en vigtig rolle i prognostisk score, såsom Gleason score af prostatacancer, Child-Pugh klassifikation af hepatocellulært carcinom, SBR, der scorer for brystkræft [8, 16, 17 ].
desto mindre, for mavecancer, adskilt fra andre kræftformer, den prognostiske værdi af disse faktorer er ikke konsekvent anerkendt. Det er blevet rapporteret, at der ikke er nogen sammenhæng mellem gastrisk histologiske type og prognose, er der ingen omfattende patologiske tilstande eller noget om gastrisk histopatologisk differentiering i afspejling af mavekræft iscenesættelse og prognose [18].
Men den praktiske værdi af nogle af histopatologiske variabler er begrænset på grund kompleksitet gastrisk histologisk sammensætning, sameksistens mellem forskellige malignitet undertyper og flertydighed af tumor biologiske adfærd [19]. På trods af deres histologiske variabilitet, som regel en af fire mønstre dominerer. Diagnosen er baseret på den fremherskende histologiske mønster [20]. Histologisk fleste undertyper af carcinoma forekommer i begyndelsen gastrisk cancer i enten rene eller blandede former. Vi har udført denne undersøgelse for at sammenligne rene eller blandede mavekræft former for prognose, den 5-årige overlevelsesrater for avancerede og tidlige mavecancerpatienter med blandet form var 40,8% og 83,5% henholdsvis, hvilket var lavere end dem med ren form (50,0% og 95,8%, P. < 0,01)
Andel af blandede former gastriske cancerpatienter med n0 stadium var væsentligt lavere end med et rent type, patienter af blandet type er mere tilbøjelige til lymfeknudemetastaser. Blandede former blev signifikant korreleret med T fase, så patienterne blev stratificeret i tidlig og fremskreden, univariat analyse og overlevelse kurve viste 5 årig overlevelse af blandet type tidlig mavekræft var signifikant lavere end den for en ren form, og der var lille forskel i fremskredent stadium.
med den histologiske sortering score, er der signifikant forskellig mellem de fem-års overlevelse kurver H Stage, prognosen for tidlig mavekræft kunne identificeres klart, hvilket ikke afspejles i enhver anden nuværende klassifikation . Faktisk blev observeret statistisk signifikant forskel med så strenge lagdeling mellem patienter med H Stage 1-4.
T, N, eller TNM klassifikationssystem kunne udøve en fremragende evne til at klassificere samlede overlevelse af patienter med gastrisk karcinom også i det nuværende studere. For tidlige gastriske cancere, kun små mucosal (< 4 cm), overfladisk (> 4 cm) og Pena, PenB kan have en lav forekomst af lymfeknudemetastase med god prognose efter kirurgi [21]. Der er ingen effektiv metode til at vurdere prognosen for tidlig mavekræft. Vores nye histologisk klassificering tilvejebringer en ny tragedie at identificere prognosen for tidlig gastrisk cancer.
Naturligvis kunne TNM klassifikationssystem udøve en fremragende evne til at klassificere overlevelse af patienter med gastrisk karcinom også i den aktuelle undersøgelse. Derfor H klassificeringssystem nyligt udtænkt samt TNM klassificeringssystem kunne klassificere prognosen for patienter med gastrisk karcinom med en streng lagdeling. Denne score system vil give objektiv information om resultatet af patienter behandlet med kurativ resektion for gastrisk karcinom.
Afslutningsvis vil H Stage, der kan udnyttes i de fleste af institutterne være ganske enkle kriterier at forudsige prognosen for gastrisk karcinom med en streng lagdeling.
konklusioner
histologiske score som vi udviklede i forskningen udøver en fremragende evne til at klassificere overlevelse af patienter med gastrisk carcinom, kunne det klassificere prognosen for patienter med gastrisk karcinom med en streng lagdeling. Den histologiske score er en uafhængig faktor for mavekræft. Det giver også en ny strategi og parameter til vurdering af den biologiske opførsel og prognose af mavekræft.
Notes
Zhi Zhu, Xuren Sun bidrog ligeligt til dette arbejde.
Erklæringer
Tak
Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81302129) og General Project i Liaoning Provincial Education Department (L2013291). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet.
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder . 12885_2014_5019_MOESM1_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12885_2014_5019_MOESM2_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12885_2014_5019_MOESM3_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere ' bidrag
HX udtænkt og designet undersøgelsen; ZZ, ZS og JW indsamlet og analyseret data ZZ og XS skrev manuskriptet; ZW og XZ forudsat kritiske revisioner, der er vigtige for den intellektuelle indhold; HX godkendt den endelige version af manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.