Katekolamin uppreglerar MMP-7 uttryck genom att aktivera AP-1 och STAT3 i magcancer

Katekolamin uppreglerar MMP-7 uttryck genom att aktivera AP-1 och STAT3 i magcancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
stress, ångest och depression kan orsaka komplexa fysiologiska och neuroendokrina förändringar, vilket resulterar i ökad nivå av stressrelaterade hormon katekolamin, vilket kan utgöra en primär mekanism genom vilken fysiologiska faktorer påverkar genuttryck i tumörer. I den aktuella studien undersökte vi effekterna av katekolamin stimulering på MMP-7 uttryck i gastric cancerceller och klar de molekylära mekanismerna i uppreglering av MMP-7 nivå av katekolamin genom en adrenerga signalväg.
Resultat
Ökad MMP-7 expression identifierades både mRNA och proteinnivåer i magcancer celler som svar på isoproterenol stimulering. β2-AR antigonist effektivt upphävde isoproterenol-inducerad MMP-7 expression. Aktiveringen av STAT3 och AP-1 framträdande induceras av isoproterenol stimulering och AP-1 uppvisade en större effekt än STAT3 i isoproterenol-inducerad MMP-7 uttryck. Mutagenes av tre STAT3-bindningsställen i MMP-7-promotorn misslyckats med att undertrycka transaktiveringen av MMP-7-promotorn och tysta STAT3 uttryck var inte effektiva för att förhindra isoproterenol-inducerad MMP-7 uttryck. Men isoproterenol-inducerade MMP-7 promotor aktiviteter helt försvunnit när AP-1-stället muterats. STAT3 och c-Jun kunde fysiskt interagera och binda till AP-1-stället, blandar att samspelet mellan de båda transkriptionsfaktorer på AP-1-stället är ansvarig för isoproterenol-stimulerade MMP-7 uttryck i gastric cancerceller. Uttrycket av MMP-7 i magcancer vävnader befanns vara på den plats där β2-AR överuttrycktes och nivåerna av MMP-7 och β2-AR var den högsta i metastaserande platsen för magcancer.
Slutsatser
uppreglering av MMP-7 uttryck genom β2-AR-medierad signalväg är involverad i invasion och metastas av magcancer.
bakgrund
gastric cancer är den näst vanligaste vanligaste orsaken till cancerrelaterad död, med cirka 700 000 dödsfall varje år [1, 2]. En av de viktigaste faktorerna i patogenesen av magcancer är kronisk infektion med Helicobacter pylori
[3]. Däremot har de flesta infekterade individer inte utveckla malignitet och resultatet av infektionen är beroende av värd, miljö- och andra faktorer [4]. Det finns växande bevis för roll psykologisk stress i magcancer debut och utveckling [5]. Flera epidemiologiska studier har visat att psykologiska eller beteendemässiga stressfaktorer kan accelerera utvecklingen av magcancer [6, 7]. Emellertid är oklart den exakta mekanismen genom vilken psykisk stress agerar i gastric cancer progression. Påfrestning initierar en reaktion av hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA), resulterar i ökad katekolamin nivå [8, 9]. Flera studier har visat att stimulering av katekolamin stör biologiska beteenden av tumörceller direkt, främst genom p2-adrenerga receptorer (β2-AR) -medierad signalväg [10-14]. Nya observationer pekar på en potentiell mekanism för utvecklingen av äggstocks, nasofaryngeala och pankreascancer indikerar att katekolamin kan modulera uttrycket av matrix metalloproteinas (MMP) -2 och MMP-9 av stroma och tumörceller [15-17]. Det väcker en intressant fråga som psykisk stress kan spela en roll i utvecklingen och utvecklingen av magcancer genom att modulera uttrycket av MMP genom β2-AR-medierad signalväg.
Ackumulerade rader av bevis visar att MMP-7 är involverad i invasion och metastaser av magcancer [18-24]. MMP-7 är den minsta kända medlem av MMP-familjen och besitter den högsta extracellulära matrisen (ECM) -degradative aktivitet mot en mångfald av ECM-komponenter, inklusive elastin, gelatin, typ IV-kollagen, fibronektin, vitronektin, laminin, entaktin, aggrekan och proteoglykaner , bland de MMP [25, 26]. Det är också kapabla att starta aktiveringen av en MMP kaskad [27]. En unik egenskap hos MMP-7 är dess begränsat uttryck övervägande i epitelceller i körtelvävnad inklusive normala juver, lever, bukspottkörtel, prostata och peribronkiell körtlar [28].
Det har visat sig att MMP-7 överuttrycks i den invasiva cancer i matsmältningsorganen, såsom esofageal [29], gastrisk [30], pankreas [31, 32], colorectal [33-35], lever [36] och andra organ. Expressionsnivån av MMP-7 är signifikant associerade med omvandlingen av tumörceller, fenotyper av aggressiva cancrar och stadium av tumörprogression [37], särskilt i tumörer i mag-tarmkanalen. Överuttryck av MMP-7 är ofta identifieras i premaligna magsår och mest gastriska karcinom [18-21, 24, 38]. En positiv korrelation av MMP-7 i nivå med tumörinvasion av magväggen, lymfkörtel metastas, peritoneal spridning och överlevnad av gastric cancerpatienter har dokumenterats i flera studier [23]. MMP-7 har erkänts som en viktig förmedlare av cancer progression och betraktas som en oberoende prognostisk markör för primär magsäckscancer. De möjliga molekylära mekanismerna för MMP-7 uttryck i magcancer är fortfarande till stor del outforskad.
I den aktuella studien undersökte vi effekterna av katekolamin stimulering på MMP-7 uttryck i gastric cancercellinjer och klar de molekylära mekanismer uppregleringen av MMP-7 nivå genom katekolamin genom en adrenerg signalväg.
Resultat
Isoproterenol stimulering uppreglerar uttrycket av MMP-7
det visades att uttrycket av MMP-9 i äggstocks cancer signifikant förbättrad i tumörassocierade makrofager hos patienter med förhöjda depressiva symtom [15] och katekolamin förstärkte LPS-inducerat uttryck av MMP i humana monocyter [39]. För att undersöka huruvida katekolamin associerar med uttrycket av MMP-7 i gastriska cancerceller, först inspekterade vi effekterna av β-AR agonist isoproterenol på transkriptionen av MMP-7-genen i gastric cancercellinjer HGC-27 och MGC-803 . Doserna av katekolamin användes i denna studie valdes för att återspegla de fysiologiska betingelser av detta hormon i tumörer [40, 41]. Semi-kvantitativ och realtids-PCR-analyser visade att MMP-7 expression på transkriptionsnivå var låg i gastric cancercellinjer. När cellerna exponerades för 10 ^ M av isoproterenol i serumfria medier under 12 timmar tillsattes MMP-7-mRNA-nivåer märkbart ökat i båda cellinjerna (Fig. 1A och 1B). För att bestämma huruvida den ökade nivån av MMP-7-mRNA leder till en liknande ökning av proteinproduktionen, MMP-7-uttryck i HGC-27 och MGC-803-celler analyserades genom Western blöt. Såsom visas i fig. 1C, isoproterenol stimulering resulterade i en signifikant uppreglering av MMP-7 uttryck i HGC-27 och MGC-803 celler. β2-AR, som medierar de flesta av effekterna av katekolamin, har identifierats i bröst- och äggstockscancerceller [11, 13]. För att klargöra betydelsen av β2-AR-medierad signalering i MMP-7 uttryck, utnyttjade vi en β-AR antagonist propranolol och selektiv β2-AR antagonist ICI-118.551 för att testa om effekten av isoproterenol på MMP-7 uttryck kan hämmas. Våra data visade att behandling med propranolol och ICI-118551 effektivt blockerad isoproterenol-stimulerade MMP-7 expression (Fig. 1D, övre panelen). Vi undersökte därefter huruvida β2-AR uttrycks i gastric cancerceller. Data visade att uttrycket av β2-AR kunde detekteras i tre gastriska cancercellinjer inklusive HGC-27, MGC-803 och MKN-45 (Fig. 1D, lägre panelen). Dessa data indikerade att isoproterenol stimulerade produktionen av MMP-7 i gastriska cancercellinjer och att uppreglering av MMP-7 expression av isoproterenol främst utlöstes av β2-AR-medierad signalering. Figur 1 Isoproterenol stimulering uppreglerar uttrycket av MMP-7. A och B, HGC-27 och MGC-803-celler inkuberades över natten i serumfritt medium och behandlades sedan med 2 eller 10

• Proteomik förändring i gastic adenokarcinom från japanska patients
• En patient med magcancer med peritoneal karcinomatos behandlas med intraperitoneal kemoterapi som överlevde mer än 5 år att ta emot upprepade laparoskopiska undersökningar: ett fall report