Intag av trimetoprim-sulfadimidin förbättrar inte läkningen av körtel magsår hos hästar som fick omeprazol: en randomiserad, blind, klinisk studie

Intag av trimetoprim-sulfadimidin förbättrar inte läkningen av körtel magsår hos hästar som fick omeprazol: en randomiserad, blind, klinisk studie Bild Sammanfattning
Bakgrund
Intresset för Equine Gastric Ulcer Syndrome (Egus) har nyligen ökat delvis på grund av en ökande medvetenhet om skillnaderna mellan skivepitelcancer och körtelsjukdomar. Patofysiologi och epidemiologi skivepitelcancer och körtel sjukdom är olika och nyligen har det visats att svaret av körtel magsår till monoterapi med omeprazol är dålig. Med tanke på dessa skillnader har det rekommenderats att riktlinjer specifik behandling formuleras för hästkörtelsjukdom och att kompletterande terapier undersökas. Längs dessa linjer har det föreslagits att tillsats av antimikrobiella medel kan förstärka läkning. Syftet med denna studie var att undersöka om tillsättning av trimetoprim-sulfadimidin med omeprazol behandling skulle resultera i överlägsen läkning av naturligt förekommande häst körtel sårbildning jämfört med omeprazol som monoterapi.
Resultat
Kombinationsbehandling av omeprazol plus trimetoprim-sulfadimidin kunde inte visat sig vara överlägsna omeprazol som monoterapi. Läkning av glandulär slemhinna observerades i 15/07 (47%; 95% Cl 24-71%) och 13/03 (23%; 95% Cl 7% till 50%) av hästar i TMPS och OMEP grupper, respektive (OR = 1,8; 95% konfidensintervall 0,32 till 10,0; p = 0,67). Förbättring av den glandulära mukosa observerades i 12/15 (80%; 95% Cl 56-94%) och 13/09 (69%; 95% Cl 42-89%) av hästar i TMPS och OMEP grupper, respektive ( OR = 2,9; 95% CI 0,6-15,0,. p = 0,25) katalog slutsatser
resultaten av denna studie stöder inte tillsats av trimetoprim-sulfadimidin terapeutiska protokoll för hästkörtel sår. Flera begränsningar förekom i studien och användningen av antimikrobiella medel som en tilläggsbehandling optioner ytterligare utredning. Med tanke på de potentiella skadliga konsekvenser i samband med den urskillningslösa användningen av antimikrobiella medel, är inte motiverat införandet av antibiotika i behandlingsregimer för Egus tills deras effektivitet ytterligare valideras.
Nyckelord
Horse Egus Antimicrobial mage Glandulär Omeprazol Bakgrund
begreppet Equine gastric Ulcer Syndrome (Egus) används i stor utsträckning för att beskriva gastrisk ulceration i hästen. Men per definition termen Egus hänvisar till ett syndrom, i vilken ett stort antal sjukdoms enheter finns. Åtskillnad mellan sjukdomar i skvamösa och glandulära mukosa är viktigt med vardera med ett olika föreslagna patofysiologi och riskfaktorer [1] - [4]. Dessutom har det rapporterats att närvaron av skivepitelcancer och körtel sår inom en individ är orelaterade [5] - [7] och gensvaret av körtel sår monoterapi med omeprazol verkar sämre än squamous sår. I tre nya studier endast 25% av glandulära sår läkas med 28-35 dagar av omeprazol terapi vid 4,0 mg /kg PO SID i direkt kontrast till en skvamös läkningshastighet av 78% [8] - [10]. Tillsammans resultaten av dessa studier visar tydligt att en extrapolering av behandlingsrekommendationer från squamous sår direkt till körtel sår är olämpligt och att särskilda riktlinjer behövs för behandling av körtel magsår i hästen.
Hos människa terapeutiska protokoll för körtel sår dikteras av den underliggande sjukdomsprocessen med Helicobacter pylori
relaterade sår behandlade med kort varaktighet (7 - 14 dagar) trippelbehandling som kombinerar antimikrobiella och syrahämning i en mängd olika protokoll [11]. I motsats härtill är NSAID-inducerad körtel ulceration behandlas typiskt under 8-12 veckor med enbart syrahämmande behandling [12]. Än så länge patogenesen av hästkörtel sår är obestämd och som sådan, är det svårt att formulera konkreta behandlingsrekommendationer baseras på den underliggande sjukdomsprocessen. Det återstår betydande konflikt i litteraturen som den roll av bakterier i Egus med Helicobacter
-liknande organismer identifieras i drabbade hästar i vissa studier [13] - [15], medan andra studier har misslyckats med att identifiera sådana organismer. [16], [17]. En nyligen genomförd studie visade att både mag-anpassade bakterier och opportunistiska patogener kan spela en roll i squamous sår [18] och även är, misstänks bevis som saknar det att bakterier kan spela en roll i antingen utveckling eller bevarandet av häst körtel sår . I linje med detta har det föreslagits att antimikrobiell behandling kan vara till nytta vid behandling [19], [20].
Baserat på detta författarna hypotesen att kombinationen av omeprazol vid 4 mg /kg PO SID och trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) vid en dos av 30 mg /kg PO SID skulle förbättra utfallet under monoterapi med omeprazol vid 4 mg /kg PO SID vid behandling av häst körtel sår.
metoder
Djuretik etik~~POS=HEADCOMP
studien var utförs i enlighet med New South Wales Institutionen för primära Industries riktlinjer för kliniska studier och New South Wales Animal Research Act från 1985. informerat samtycke från ägaren eller tränare som agerar som ombud för ägaren, erhölls vid tidpunkten för inskrivning till studien.
studiedesign Review, en randomiserad, blind, klinisk studie.
Rekrytering och examination
fullblodshästar från 5 olika stall undersöktes under juli 2012. Före undersökning alla hästarna utfodrades deras normal kväll foder, men eventuellt kvarvarande mat togs bort 6 - 8 timmar före endoskopi. Vatten inte undanhållit och hästar normalt utövas på morgonen undersökningen vid tränare godtycke.
Hästar sövdes med detomidin (10-20 mikrogram /kg BWT IV) a och undersöktes med avseende på förekomst av mag- sår med en 3 meter flexibel gastroskop b. Den skvamösa och glandulära mukosa bedömdes separat med användning av en 4-gradig skala, såsom beskrivs av den Egus råd [21]. Baserat på resultaten av den gastroskopiundersökning, hästar som uppfyllde inklusionskriterierna inkluderades i studien. Inklusionskriterier för studien var hästar med klass 2 eller högre sår i körtelslemhinnan, i ras utbildning och förväntas fortsätta arbeta för de kommande 4 veckorna, inte emot någon annan medicinsk behandling för Egus och i övrigt anses vara fri från andra betydande sjukdom.
Group tilldelning och bländande
när inskrivna i studien, hästar stratifierades av sina befintliga tränare för att minska variationen i kosten och förvaltning eftersom dessa har visat sig vara viktiga riskfaktorer för körtel sår utveckling [4] . Hästar sedan slumpmässigt till antingen omeprazol enbart (grupp OMEP) eller omeprazol plus trimetoprim-sulphadimine (grupp TMPS) genom att dra deras namn ur en hatt. En utredare (KS) var ansvarig för randomisering medan de återstående utredare, inklusive den ansvarige forskaren (BS) som åtog sig gastroskopi undersökningar och poäng, förblev blind för tilldelning gruppen tills poäng avslutades och registrerades. Tränarna var inte blinda för behandlingsgrupp. Studieprotokollet tillåts för randomisering att brytas i händelse av en negativ händelse.
Behandlingsprotokoll
Hästar matades och utövas på de tränare godtycke som drivs av deras normala rutiner, inrymda i individuella bås, bäddade på träspån och matades med en diet som är typisk för australiska tävlingshästar [22]. Alla hästar matades två gånger dagligen, med morgon foder vanligtvis inom 2 timmar efter avslutad träning, och på eftermiddagen foder ungefär 12-14 timmar före träning. Alla hästar fick 2 gram, motsvarande 4 mg /kg för en häst på 500 kg, av en kommersiellt tillgänglig, enterodragerade omeprazol pastaformulering c PO 1 - 4 timmar före morgongymnastik. Samtidigt, hästar i grupp TMPS fick också 15 gram, vilket motsvarar en sammanlagd trimetoprim-sulphadimine d dos av 30 mg /kg för en häst på 500 kg, av en kommersiellt tillgänglig oral trimetoprim-sulfadimidin pasta g PO. För att uppfylla lokala föreskrifter för kapplöpningar, omeprazol inte administreras på dagen för racing.
Uppföljning endoskopi
Upprepa gastroskopi, som beskrivits ovan, var planerad mellan dagar 21 och 28. Vissa variationer fick i timingen av repetitionsgastroskopiundersökning för att tillgodose hästarnas individuella tävlingsscheman. Den skivepitelcancer och körtelslemhinnan poängsattes och bedömas separat för varje häst. När den första lönegraden var ≥ 2 för den speciella slemhinnan, var sårläkning definieras som förändring till en grad av 0-1 som tidigare beskrivits [10]. Om en start sår grad ≥ 2 var närvarande i den speciella slemhinnan, hästar ansågs ha förbättrats om såret poäng för regionen minskat med minst en klass. Som tidigare beskrivits [23], där utgångs poäng, för antingen skivepitelcancer eller körtelslemhinnan, var ≥ 2 och därefter ändrades till 0-1 hästen ansågs ha både läkt och förbättras för att slemhinnan som definitionen av både förbättringar och healing hade uppfyllts. Hästar med en sub-maximal start sår klass (< 4) för squamous eller körtelslemhinnan ansågs ha försämrats om deras sår klass för just slemhinna ökas med minst en klass
Statistisk analys
Eftersom ingen. uppgifter var tillgängliga vid tidpunkten för undersökningen om den förväntade graden av läkning av körtel sår med antingen omeprazol enbart av kombinationen av omeprazol plus trimetoprim-sulfadimidin en effektberäknings utfördes inte. Istället hästarna var inskrivna på grundval av deras tillgänglighet.
Data bedömdes för normalitet använder D'Agostino och Pearson omnibus normalitet test. Data för ålder, vikt och tid mellan gastroskopi undersökningar i 2 grupper normalfördelad och 2-tailed oparade Student T-test användes för att utvärdera skillnader mellan grupperna. Alla andra data normalt inte ut. Könen mellan de två grupperna jämfördes med användning av en två-sidig Fishers exakta test. Basdata för squamous och körtel sår poäng jämfördes med hjälp av en Mann Whitney U-test. En Wilcoxon parade test användes för att bedöma förändringar i sår poäng inom grupperna över tid. En Mann Whitney U-test användes för att jämföra squamous och körtel sår poäng totalt och mellan de två grupperna. En Chi-kvadratanalys eller Fishers exakta test (om > 25% av posterna hade en frekvens på 5 eller mindre). Användes för att bedöma förbättring eller läkning av sår
Tre kommersiellt tillgängliga statistiska programpaket användes t.ex. . De återstående 95% konfidensintervall visas användning Jeffrey s intervall och beräknades med användning av online-statistisk programvara g. Data presenteras som medelvärde ± SD om normalfördelade och median och inter kvartilen intervall (IQR) om inte normalfördelad. Oddskvoten och 95% konfidensintervall visas för binomial data. Signifikans bestämdes när p < 0.05.
Resultat
Hästar
Tjugonio hästar (16 Valacker och 13 kvinnor) i åldern 2 till 7 år uppfyllde inklusionskriterierna och fördelades slumpvis in i två grupper med 15 hästar i grupp TMPS och 14 hästar i grupp OMEP. Inga biverkningar noterades och bländande bibehölls genom hela studien med undantag av ett häst från gruppen OMEP som diagnostiserades med en nedre luftvägsinfektion under vecka 2 av studien. För att säkerställa lämplig behandling, var randomisering för denna häst bruten och det var därefter uteslutits från dataanalys lämnar 13 hästar i grupp OMEP. Ingen annan häst fått antibiotika inom studieperioden.
Genomsnittlig vikt för utnyttjande och OMEP behandlingsgrupperna var 503 ± 27 kg och 510 ± 23 kg, respektive och inte annorlunda mellan grupperna (p = 0,52). Det fanns ingen skillnad i basdata mellan grupper inskrivning för ålder (p = 0,12), och kön (TMPS - 7 kvinnor och 8 män, OMEP - 5 honor och 8 män, p = 0,66).
Dagar följ upp och antalet lopp startar
antal dagar att följa upp undersökningen var inte annorlunda mellan de två grupperna (24,5 ± 2,3 och 25,1 ± 1,9 i grupp TMPS och OMEP, respektive; p = 0,51). Det fanns ingen skillnad i antalet tävlingen startar mellan grupper (median 2 (IQR: 0-2) och median 2 (IQR: 0-2) i grupp TMPS och OMEP, respektive; p = 0,61) katalog magsår poäng.
hela squamous slemhinnan var tillräckligt observerades i alla undersökningar. Restfluid i magen förhindras observation av de mest ventrala delen av körtelkroppen; men hela pyloric antrum var synlig i alla undersökningar. Det fanns ingen skillnad mellan median squamous sår poäng när de två behandlingsgrupperna jämfördes (TMPS - 2 (IQR: 1-2) till 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) och OMEP - 2 (IQR: 1-2 ) till 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) över tiden. Som det primära syftet med studien var att utvärdera läkning av körtel sår, ingen ytterligare analys av skivepitelcancer läkning eller förbättring utförs.
Det var ingen skillnad mellan grupperna avseende körtel sår poäng vid inskrivning (p = 0,72). Körtel sår poängen minskat betydligt i båda behandlingsgrupperna (TMP - p = 0,0005 och OMEP - p = 0,004) över tid (Figur 1). Det fanns ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna när det gäller förändring i körtel sår poäng över tiden (p = 0,27). Förbättring av den glandulära mukosa observerades i 12/15 (80%; 95% Cl 56-94%) och 13/09 (69%; 95% Cl 42-89%) av hästar i TMPS och OMEP grupper, respektive ( OR = 1,8; 95% konfidensintervall 0,32 till 10,0; p = 0,67). Läkning av glandulär slemhinna observerades i 15/07 (47%; 95% Cl 24-71%) och 13/03 (23%, 95% CI 7-50%) av hästar i TMPS och OMEP grupper, respektive ( OR = 2,9; 95% Cl 0,6-15,0, p = 0,25). Försämring av körtel sår grad observerades inte. Figur 1 Box och morrhår tomt visar median (heldragen linje), inter-kvartilen intervall (representerad av ytterkanterna av box) och intervall (felstaplar) före och efter behandling för körtel sår kvaliteter för hästar som behandlats med omeprazol vid 4 mg /kg PO SID (n = 13) eller omeprazol vid 4 mg /kg PO SID plus trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) vid 30 mg /kg PO SID (n = 15). Det var ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna vad gäller förändring i körtel sår poäng över tiden (p = 0,27) Diskussion
Resultaten av föreliggande studie.
Antyder att tillsatsen av trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) vid 30 mg /kg PO SID förbättrar inte svaret på hästkörtel sårbildning jämfört med omeprazol som monoterapi. Som sådan resultaten inte stödja tillägget av TMPS terapeutiska protokoll för behandling av körtel magsår hos häst.
Flera möjliga orsaker, utöver en verklig brist på effektivitet, för misslyckande TMPS att förbättra läkningen i denna studie , inklusive antimikrobiella används dosen ges och behandlingstiden, har identifierats av författare och options diskussion. Användningen av specifika, riktade antimikrobiell behandling är inte möjligt i hästen på grund av misslyckandet hittills att identifiera en specifik patogen i patogenesen av hästkörtel sår. Detta står i kontrast med körtel sår hos människor där, när organismen identifieras, är antimikrobiella val i första hand riktar sig till H. pylori
[11]. Valet av TMPS i denna studie baserades på en sin brett spektrum av aktivitet, god inträngning [24] och den höga sannolikheten att, med tanke på dess användarvänlighet, tillgänglighet och överkomliga priser, skulle väljas som ett förstahandsval antimikrobiell enligt kliniska situationer . Läkning av squamous sår har observerats med 28 dagars behandling av TMPS, utan syrahämmande behandling [18], vilket ytterligare stöder valet av TMPS. Om ett liknande resultat skulle observeras med ett annat antimikrobiellt eller flera samtidiga antimikrobiella som används i människa, är okänd men optioner undersökning. Det är dock svårt att göra en bevis guidad val av en sådan antimikrobiell och en ytterligare förståelse av rollen av bakterier och identifiering av specifika arter som kan vara inblandade i patogenesen av hästkörtel sår, skulle vara fördelaktigt vid valet av en antimikrobiell eller antimikrobiella medel, för framtida studier. Review, en alternativ förklaring till misslyckandet att se en effekt av tillsatsen av TMPS är att den dos som användes i denna studie var för låg. En rad doseringsrekommendationer, från en total daglig dos av 30-60 mg /kg, existerar för oral administrering av TMPS [25]. Dosen väljs i denna studie främst baseras på fyra faktorer; det första är det den registrerade dosen för den formulering som används; dels i den tidigare nämnda studien, där squamous läkning observerades med TMPS monoterapi, den totala dagliga dosen var 30 mg /kg PO [18] tyder på att en effekt på magsår kan observeras i den lägre delen av dosintervallet; För det tredje har det föreslagits att vävnadskoncentrationerna mer exakt kan återspegla effekten av antimikrobiella medel än plasmakoncentrationer och vävnadskammarvätskor både trimetoprim och sulfadiazin kvar över MIC under minst 24 timmar efter administrering av 30 mg /kg PO i fed ponnyer [ ,,,0],24]; och slutligen, förbättrar fastande biotillgängligheten av trimetoprim-sulphachlorpyridazine med cirka 50% [26]. Även hästarna i denna studie inte specifikt fastade, har författarna konstatera att de flesta djur äter sina måltider inom 4 timmar vilket resulterar i en effektiv fasteperiod på cirka 8 -10 timmar varje dag före administrering av läkemedel följande morgon. Författarna föreslår att det är troligt att detta skulle ha lett till större biotillgänglighet av TMPS potentiellt ytterligare stärka vävnadskoncentrationer ovanför den som ses i matade djur. Tar de rapporterade vävnadskoncentrationerna och den eventuella effekten av en kort snabb på absorption tillsammans författarna anser att det är sannolikt att vävnader koncentrationer upprätthölls ovanför MIC med den använda dosen.
Sista möjlig förklaring till misslyckandet av TMPS att förbättra healing är att varaktigheten av behandlingen kan ha varit otillräcklig för en effekt ses. Hos människor med H. pylori
associerade sår, trippelterapi kombinerar antimikrobiella och syrasuppression konsekvent ger första raden Eradikeringsgrader större än 80% med 7 - 14 dagars behandling [11]. Som sådan, författarna anser att det är osannolikt att en längre behandlingstid skulle ha lett till ett annat resultat.
I avsaknad av en effekt av ovanstående faktorer resultaten av denna studie tyder på att TMPS inte förbättra läkningen av hästkörtel sårbildning. Den första begränsningen av studien var det lilla antalet djur som studerats och risken för en typ II fel där en effekt var närvarande men inte visat bör beaktas vid tolkning av resultaten av studien. Rå data tyder på att en effekt kan vara närvarande, medan de breda konfidensintervall tyder på att punktskattningar av effekt kommer sannolikt att vara inexakt och att risken för en typ II fel är hög. Med tanke på detta, författarna menar att det motiverar undersökning i en större population om en högre dos av TMPS (30 mg /kg PO BID), eller användning av en alternativ antimikrobiell, skulle ha lett till bättre läkning. Med tanke på de potentiella skadliga konsekvenser i samband med den urskillningslösa användningen av antimikrobiella medel, författarna menar att den utbredda användningen av antibiotika vid behandling av Egus bör motarbetas tills studier i effekten av antimikrobiella dokumentera en positiv effekt. Den andra begränsningen av studien var att prover för bakteriekultur och histopatologi inte erhölls från magslemhinnan och bör absolut göras var denna studie genomfördes i en större population.
Slutsatser
Resultaten från denna studie inte stödja tillägget av TMPS terapeutiska protokoll för hästkörtel sår. Huruvida användningen av olika antimikrobiella medel, eller en högre dos av TMPS, skulle resultera i förbättrad läkning är inte klart men optioner undersökning. Baserat på den aktuella studien, införandet av antimikrobiella medel i behandlingsregimer för hästkörtel sår är inte motiverade tills deras effektivitet ytterligare valideras.
Tillverkare adresser
aDozadine, Axon djurhälsa Belrose, NSW, Australien; bPortascope, Portascope.com, Bradenton, Florida, USA; cGastrozol, Axon djurhälsa Belrose, NSW, Australien; dIlium Sulprim, Troy Laboratories, Glendenning, NSW, Australien; eGraphPad 6,0, Graphpad Software, La Jolla, Kalifornien, USA; fSPSS för Windows 21,0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA; ghttp....? //Epitools ausvet com au /innehåll php page = CIProportion; hWinpepi Jämför 2 3,08. www. brixtonhealth. com /pepi4windows. html
förklaringar
Kvittering
Författarna vill tacka Axon djurhälsa och Portascope.com för deras generösa stöd för projektet. Denna studie har finansierats av Axon djurhälsa genom att tillhandahålla de mediciner som används. Portoscope.com stödde undersökningen genom att tillhandahålla en gastroskop för forskningsändamål. Vi vill också tacka tränare för deras samarbete och Ashleigh Dand och Arja Pöntinen för deras hjälp att utföra undersökningar.
Författarnas ursprungliga inlämnade filer för Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12917_2014_180_MOESM1_ESM.gif Författaroriginalfilen för figur 1 konkurrerande intressen
Ingen av författarens erhållit betalning för att utföra studien inte heller någon har relationer, finansiell eller annan, som rimligen kan förväntas påverka resultatet av studien.

• Effekten och optimal indikation på icke-kurativ gastric resektion för steg IV avancerad magsäckscancer diagnostiseras under operation: 10 års erfarenhet på en enda institute
• Roll γ-glutamyltranspeptidase i patogenesen av Helicobacter suis och Helicobacter pylori-infektion