La somministrazione di trimetoprim-sulfadimidina non migliora la guarigione delle ghiandolare ulcere gastriche nei cavalli trattati con omeprazolo: uno studio randomizzato, in cieco, clinica study

somministrazione di trimetoprim-sulfadimidina non migliora la guarigione delle ghiandolare ulcere gastriche nei cavalli trattati con omeprazolo: uno studio randomizzato, in cieco, studio clinico
Abstract
sfondo
L'interesse per la sindrome di ulcera gastrica equina (EGUS) ha recentemente aumentato in parte a causa di una crescente consapevolezza delle differenze tra malattia squamose e ghiandolare. La fisiopatologia ed epidemiologia delle malattie squamose e ghiandolare sono diversi e, recentemente, è stato dimostrato che la risposta di ghiandolare ulcere gastriche alla monoterapia con omeprazolo è scarsa. Alla luce di queste differenze è stato raccomandato che le linee guida di trattamento specifico essere formulati per la malattia ghiandolare equina e che terapie aggiuntive essere esaminati. Lungo queste linee è stato suggerito che l'aggiunta degli antimicrobici può migliorare la guarigione. L'obiettivo di questo studio è stato quello di verificare se l'aggiunta di trimetoprim-sulfadimidina alla terapia omeprazolo comporterebbe guarigione superiore di naturale equina ulcerazioni ghiandolare rispetto alla monoterapia omeprazolo.
Risultati
La terapia di combinazione di omeprazolo più trimetoprim-sulfadimidina potrebbe non essere dimostrato di essere superiore alla monoterapia omeprazolo. La guarigione della mucosa ghiandolare è stata osservata in 7/15 (47%; 95% CI 24 al 71%) e 3/13 (23%; 95% CI 7% al 50%) dei cavalli nei gruppi PGT e OMEP rispettivamente (OR = 1,8; 95% CI 0,32-10,0; p = 0,67). Miglioramento della mucosa ghiandolare è stata osservata in 12/15 (80%; 95% CI 56-94%) e 9/13 (69%; 95% CI 42-89%) dei cavalli nei gruppi PGT e OMEP, rispettivamente ( OR = 2.9; 95% CI 0,6-15,0; p. = 0.25)
Conclusioni
I risultati di questo studio non supportano l'aggiunta di trimetoprim-sulfadimidina ai protocolli terapeutici per ulcere equina ghiandolare. Diverse limitazioni erano presenti nello studio e l'uso di antimicrobici come adiuvanti warrants trattamento ulteriori indagini. Tuttavia, date le potenziali conseguenze deleterie connessi con l'uso indiscriminato di antimicrobici, l'inclusione di antimicrobici nei regimi di trattamento per EGUS non è giustificata fino a quando la loro efficacia è ulteriormente convalidata.
Parole
Cavallo EGUS antimicrobica stomaco ghiandolare Omeprazolo Sfondo
il termine sindrome Equine ulcera gastrica (EGUS) è ​​ampiamente usato per descrivere ulcera gastrica nel cavallo. Tuttavia, per definizione il termine EGUS riferisce ad una sindrome, all'interno del quale esistono numerosi entità patologiche. Distinzione tra le malattie della mucosa squamose e ghiandolare è importante con ciascuno che ha un diverso proposti fattori di fisiopatologia e di rischio [1] - [4]. Inoltre, è stato riportato che la presenza di ulcerazione squamose e ghiandolare all'interno di un individuo sono indipendenti [5] - [7] e la risposta di ulcerazione ghiandolare alla monoterapia con omeprazolo sembra inferiore a quella di ulcerazione squamose. In tre studi recenti solo il 25% delle ulcere ghiandolari guarito con 28-35 giorni di terapia omeprazolo a 4,0 mg /kg SID PO in diretto contrasto con un tasso di guarigione squamose del 78% [8] - [10]. Insieme, i risultati di questi studi dimostrano chiaramente che l'estrapolazione di raccomandazioni per il trattamento di ulcere squamose direttamente all'ulcerazione ghiandolare è inadeguato e che linee guida specifiche sono necessari per il trattamento delle ulcere ghiandolare gastrica nel cavallo.
Negli esseri umani, i protocolli terapeutici per ghiandolare ulcerazioni sono dettate dal processo patologico di base da Helicobacter pylori,
associato ulcere trattate con breve durata (7 - 14 giorni) la terapia tripla antimicrobici conciliano e soppressione acida in una varietà di protocolli [11]. Al contrario, indotta da FANS ulcere ghiandolare viene tipicamente trattata per 8-12 settimane con sola terapia di soppressione acida [12]. Come ancora patogenesi della equina ulcerazioni ghiandolare è indeterminato e, come tale, la formulazione di specifiche raccomandazioni per il trattamento sulla base del processo di malattia di base è difficile. Rimane significativo il conflitto in letteratura come al ruolo dei batteri in EGUS da Helicobacter
organismi -come identificato nei cavalli colpiti in alcuni studi [13] - [15], mentre altri studi non sono riusciti a identificare tali organismi. [16], [17]. Un recente studio ha dimostrato che sia i batteri gastrici-adattato e patogeni opportunisti possono svolgere un ruolo nella ulcere squamose [18] e, anche se la prova manca, si sospetta che i batteri possono giocare un ruolo nello sia lo sviluppo o la perpetuazione di equina ulcerazioni ghiandolare . In linea con questo, è stato suggerito che la terapia antimicrobica può essere utile nel trattamento [19], [20].
Base a questi autori ipotizzarono che la combinazione di omeprazolo a 4 mg /kg PO SID e trimetoprim-sulfadimidina (PGT) alla dose di 30 mg /kg PO SID sarebbe migliorare l'esito rispetto alla monoterapia con omeprazolo a 4 mg /kg PO SID nel trattamento delle ulcere equina ghiandolare.
Metodi
etica animale
lo studio è stato svolta in conformità con il Galles Dipartimento New South di linee guida industrie primarie per gli studi clinici e il New South Wales legge sulla ricerca degli animali del 1985. il consenso informato da parte del proprietario, o l'allenatore in qualità di agente per il proprietario, è stato ottenuto al momento della iscrizione allo studio.
studio di design
randomizzato in cieco, di studio, clinica
. reclutamento e l'esame
purosangue cavalli provenienti da 5 diverse stalle sono stati esaminati nel mese di luglio 2012. Prima di esame tutti i cavalli sono stati alimentati la loro mangime sera normale, ma qualsiasi cibo rimanente è stato rimosso 6 - 8 ore prima di endoscopia. L'acqua non è stato trattenuto e cavalli sono state esercitate normalmente la mattina dell'esame a discrezione dei formatori.
Cavalli sono stati sedati con detomidina (10-20 mg /kg bwt IV) a ed esaminato per la presenza di gastrico ulcere utilizzando un 3 metro flessibile gastroscopio b. La mucosa squamose e ghiandolare sono stati segnati separatamente utilizzando una scala a 4 punti, come descritto dal Consiglio EGUS [21]. Sulla base dei risultati dell'esame gastroscopic, cavalli che hanno incontrato i criteri di inclusione sono stati arruolati nello studio. I criteri di inclusione per lo studio erano cavalli con grado 2 o superiore ulcerazioni della mucosa ghiandolare, in corsa la formazione e dovrebbero rimanere al lavoro per le prossime 4 settimane, non ricevendo nessun altro trattamento medico per EGUS e altrimenti considerati liberi da altri significativi malattia.
allocazione Gruppo e accecante
Una volta arruolati nello studio, i cavalli sono stati stratificati per il loro allenatore esistenti per ridurre la variabilità nella dieta e la gestione in quanto questi hanno dimostrato di essere fattori di rischio significativi per lo sviluppo di ulcere ghiandolare [4] . I cavalli sono stati poi assegnati in modo casuale a ricevere o omeprazolo da solo (gruppo OMEP) o omeprazolo più trimetoprim-sulphadimine (gruppo TMPS) tirando il loro nome da un cappello. Un investigatore (KS) è stato responsabile per la randomizzazione, mentre i restanti investigatori, tra cui il ricercatore principale (BS), che ha intrapreso gli esami gastroscopic e di punteggio, non erano a conoscenza l'assegnazione gruppo fino punteggio è stato completato e registrato. I formatori non erano a conoscenza gruppo di trattamento. Il protocollo di studio ha permesso per la randomizzazione ad essere rotto in caso di un evento avverso. I protocolli di trattamento
e cavalli sono stati alimentati ed esercitato a discrezione dei formatori guidato dal loro normale routine, alloggiati in box singoli, letti a trucioli di legno e alimentati con una dieta tipica di cavalli da corsa australiani [22]. Tutti i cavalli sono stati alimentati due volte al giorno, con l'avanzamento del mattino in genere entro 2 ore di esercizio completamento, e il feed pomeriggio circa 12-14 ore prima di esercitare. Tutti i cavalli hanno ricevuto 2 grammi, equivalenti a 4 mg /kg per un cavallo di 500 kg, di un enterica formulazione disponibile in commercio, rivestito omeprazolo pasta c PO 1 - 4 ore prima di ginnastica mattutina. Allo stesso tempo, cavalli in gruppo TMPS anche ricevuto 15 grammi, equivalenti ad un trimetoprim-sulphadimine d dosaggio combinato di 30 mg /kg per un cavallo di 500 kg, di una pasta trimetoprim-sulfadimidina orale disponibile in commercio g PO. Per rispettare le norme locali per corse, omeprazolo non è stato somministrato il giorno della corsa.
Follow-up endoscopico
Ripetere gastroscopia, come sopra descritto, è stata fissata tra i giorni 21 e 28. Alcune variazioni è stato consentito nella tempistica dell'esame di ripetizione gastroscopic per ospitare i singoli programmi di corsa dei cavalli. La mucosa squamose e ghiandolare è stato segnato e valutati separatamente per ogni cavallo. Se il grado di base era ≥ 2 per la particolare mucosa, guarigione dell'ulcera è stata definita come cambiamento ad un grado di 0-1 come precedentemente descritto [10]. Qualora un'ulcera grado di base ≥ 2 era presente nella particolare mucosa, cavalli sono stati considerati essere migliorata se il punteggio ulcera per la regione diminuito di almeno un grado. Come descritto in precedenza [23], in cui il punteggio di partenza, sia per la mucosa squamosa o ghiandolare, era ≥ 2 e successivamente modificato per 0-1 il cavallo è stato considerato come sia guarito e migliorato per che la mucosa come definizione sia del miglioramento e guarigione era stato raggiunto. I cavalli con un grado ulcera partenza sub-massimale (< 4) per la mucosa squamose o ghiandolari sono stati considerati di aver peggiorato se il loro grado di ulcera per quel particolare mucosa aumentata di almeno un grado
analisi statistica
Come no. i dati disponibili al momento dello studio sul grado atteso di guarigione delle ulcerazioni ghiandolare con omeprazolo solo della combinazione di omeprazolo più trimetoprim-sulfadimidina un calcolo di potenza non è stata eseguita. Invece i cavalli sono stati arruolati sulla base della loro disponibilità.
Dati è stata valutata per la normalità utilizzando D'Agostino e Pearson Test omnibus normalità. I dati per età, peso e tempo tra esami gastroscopic nei 2 gruppi sono stati distribuiti normalmente e 2 dalla coda Student spaiato T-test sono stati utilizzati per valutare le differenze tra i gruppi. Tutti gli altri dati non sono stati distribuiti normalmente. Generi tra i due gruppi sono stati confrontati con il test esatto di Fisher a due facciate. I dati di base per i punteggi ulcera squamose e ghiandolari sono stati confrontati con un test di Mann Whitney U. Un Wilcoxon Accoppiato test è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nei punteggi ulcera all'interno dei gruppi nel corso del tempo. Un test di Mann Whitney U è stato utilizzato per confrontare i punteggi ulcera squamose e ghiandolari generale e tra i due gruppi. Un'analisi chi-quadrato o test esatto di Fisher (se > il 25% delle iscrizioni ha avuto una frequenza di 5 o meno). Sono stati utilizzati sono stati utilizzati per valutare il miglioramento o la guarigione delle ulcere
Tre disponibili in commercio pacchetti software statistici es . Gli intervalli di confidenza restante 95% visualizzati gli intervalli di utilizzo di Jeffrey e sono stati calcolati utilizzando il software statistico in linea g. I dati sono presentati come media ± SD se mediana e inter-quartile limiti di norma distribuite e (IQR) se non normalmente distribuito. Odds ratio e gli intervalli di confidenza al 95% vengono visualizzati per i dati binomio. La significatività è stata determinata quando p < 0.05.
Risultati
Cavalli
Ventinove cavalli (16 castroni e 13 femmine) di età compresa tra 2 e 7 anni incontrato i criteri di inclusione e sono stati assegnati in modo casuale in due gruppi con 15 cavalli in gruppo TMPS e 14 cavalli nel gruppo OMEP. Non ci sono eventi avversi sono stati osservati e accecante è stato mantenuto durante tutto lo studio con l'eccezione di quella cavallo dal gruppo OMEP che è stata diagnosticata una infezione del tratto respiratorio inferiore durante la settimana 2 dello studio. Per garantire un trattamento appropriato, la randomizzazione per questo cavallo era rotto ed è stato successivamente escluso dall'analisi dei dati lasciando 13 cavalli in gruppo OMEP. Nessun altro cavallo ha ricevuto antimicrobici nel periodo di studio.
Medio di peso per i gruppi di trattamento PGT e OMEP era 503 ± 27 kg e 510 ± 23 kg, rispettivamente, e non diversa tra i due gruppi (p = 0,52). Non c'era alcuna differenza nei dati di base tra i gruppi a iscrizione per età (p = 0,12), e il sesso (TMPS - 7 femmine e 8 maschi; OMEP - 5 femmine e 8 maschi; p = 0,66).
Giorni di follow e il numero di gara inizia
Il numero di giorni di follow-up esame non era differente tra i due gruppi (24.5 ± 2.3 e 25.1 ± 1.9 nel gruppo TMPS e OMEP, rispettivamente; p = 0,51). Non c'era alcuna differenza nel numero di gara inizia tra i gruppi (mediana 2 (IQR: 0-2) e la mediana 2 (IQR: 0-2) nel gruppo TMPS e OMEP, rispettivamente; p = 0,61)
punteggi dell'ulcera.
L'intera mucosa squamose è stato adeguatamente osservato in tutti gli esami. liquido residuo nello stomaco impedito osservazione della parte più ventrale del corpo ghiandolare; tuttavia l'intera pilorico era visibile a tutti gli esami. Non vi era alcuna differenza tra i punteggi mediani ulcera squamose quando i due gruppi di trattamento sono stati confrontati (TMPS - 2 (IQR 1-2) a 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) e OMEP - 2 (IQR: 1-2 ) a 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) nel tempo. Poiché lo scopo primario dello studio era di valutare la guarigione delle ulcere ghiandolari, non occorre un'ulteriore analisi della guarigione squamose o di miglioramento è stata eseguita.
Non c'era differenza tra i due gruppi per quanto riguarda il punteggio ulcera ghiandolare all'arruolamento (p = 0,72). punteggi ulcera ghiandolari significativamente diminuita in entrambi i gruppi di trattamento (PGT - p = 0,0005 e OMEP - p = 0,004) nel tempo (Figura 1). Non c'è stata differenza tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il cambiamento nel punteggio ulcera ghiandolare nel tempo (p = 0,27). Miglioramento della mucosa ghiandolare è stata osservata in 12/15 (80%; 95% CI 56-94%) e 9/13 (69%; 95% CI 42-89%) dei cavalli nei gruppi PGT e OMEP, rispettivamente ( OR = 1.8; 95% CI 0,32-10,0; p = 0,67). La guarigione della mucosa ghiandolare è stata osservata in 7/15 (47%; 95% CI 24 al 71%) e 3/13 (23%; 95% CI 7 a 50%) dei cavalli nei gruppi PGT e OMEP, rispettivamente ( OR = 2.9; 95% CI 0,6-15,0; p = 0.25). Il peggioramento del grado ulcera ghiandolare non è stata osservata. Figura 1 Box e baffo trama dimostrando mediana (linea continua), campi di inter-quartile (rappresentata da bordi esterni del box) e gli intervalli (barre di errore) prima e dopo il trattamento per i gradi ulcera ghiandolari per i cavalli trattati con omeprazolo a 4 mg /kg PO SID (n = 13) o omeprazolo a 4 mg /kg PO SID più trimetoprim-sulfadimidina (PGT) a 30 mg /kg PO SID (n = 15). Non c'è stata differenza tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il cambiamento nel punteggio ulcera ghiandolare nel tempo (p = 0,27)
. Discussione
I risultati del presente studio suggeriscono che l'aggiunta di trimetoprim-sulfadimidina (TMPS) a 30 mg /kg PO SID non migliora la risposta del equina ulcerazioni ghiandolare rispetto alla monoterapia omeprazolo. Come tali risultati non supportano l'aggiunta di TMPS ai protocolli terapeutici per il trattamento di ulcere ghiandolare gastrica nel cavallo.
Diversi possibili ragioni, oltre una vera mancanza di efficacia, per il fallimento di TMPS per migliorare la guarigione in questo studio , incluso il antimicrobico usato, la dose somministrata e la durata della terapia, sono stati identificati dalla discussione autori e mandato. L'uso di specifiche, terapia antimicrobica mirata non è possibile nel cavallo a causa del fallimento, finora, per identificare un patogeno specifico nella patogenesi delle ulcere equina ghiandolare. Ciò è in contrasto con ulcerazione ghiandolare nell'uomo dove, quando viene identificato l'organismo, selezione antimicrobica è destinato principalmente a H. pylori
[11]. La scelta di TMPS in questo studio è stato basato su un suo ampio spettro di attività, buona penetrazione [24] e l'elevata probabilità che, data la sua semplicità di utilizzo, la disponibilità e l'accessibilità, sarebbe selezionato come prima antimicrobico scelta in situazioni cliniche . La guarigione di ulcere squamose è stato osservato con 28 giorni di trattamento di TMPS, senza terapia di soppressione acida [18], sostenendo ulteriormente la selezione di TMPS. Se un risultato simile sarebbe osservata con un antimicrobico diverso, o multipli simultanei antimicrobici usati negli esseri umani, è noto ma garantisce indagine. Tuttavia, fare una scelta guidata dimostrato tale antimicrobico è difficile e un'ulteriore comprensione del ruolo dei batteri, e l'identificazione di specie specifiche che possono essere coinvolte nella patogenesi della equine ulcerazioni ghiandolare, sarebbe vantaggioso per la selezione di un antimicrobico o antimicrobici, per le prove future.
una spiegazione alternativa del fallimento per vedere l'effetto dell'aggiunta di TMPS è che la dose utilizzata nel presente studio era troppo basso. Una gamma di raccomandazioni di dose, da una dose giornaliera totale di 30 - 60 a mg /kg, esiste per la somministrazione orale di TMPS [25]. La dose selezionata in questo studio basato principalmente su quattro fattori; in primo luogo, è la dose raccomandata per la formulazione utilizzata; in secondo luogo nello studio citato, in cui si è osservata la guarigione squamosa con TMPS monoterapia, la dose totale giornaliera è stata di 30 mg /kg PO [18] suggerendo che un effetto sulla gastrica può essere osservata all'estremità inferiore del range di dosaggio; in terzo luogo, è stato suggerito che le concentrazioni tissutali possono riflettere più accuratamente l'efficacia degli antimicrobici che le concentrazioni plasmatiche e fluidi da camera del tessuto sia di trimetoprim e sulfadiazina rimanere al di sopra del MIC per almeno 24 ore dopo la somministrazione di PO 30 mg /kg in pony alimentati [ ,,,0],24]; e, infine, il digiuno migliora la biodisponibilità di trimetoprim-sulphachlorpyridazine di circa il 50% [26]. Anche se i cavalli in questo studio non sono stati specificamente a digiuno, gli autori hanno osservato che la maggior parte degli animali consumare i loro pasti entro 4 ore con conseguente un effettivo periodo di digiuno di circa 8 -10 ore ogni giorno prima della somministrazione dei farmaci la mattina seguente. Gli autori propongono che è probabile che questo avrebbe comportato una maggiore biodisponibilità di TMPS potenzialmente migliorando ulteriormente le concentrazioni di tessuto sopra quella osservata negli animali alimentati. Prendendo le concentrazioni tissutali denunciati e il possibile effetto di una breve veloce sull'assorbimento insieme, gli autori ritengono che sia probabile che i tessuti concentrazioni si sono mantenuti al di sopra MIC con la dose utilizzata.
L'ultima potenziale spiegazione per il fallimento della TMPS per migliorare guarigione è che la durata della terapia può essere inadeguato per un effetto di essere visto. Negli esseri umani da H. pylori
ulcere associate, terapia tripla antimicrobici, che conciliano e soppressione acida produce costantemente primi tassi di eradicazione linea di maggiore del 80% con 7 - 14 giorni di terapia [11]. Come tale, gli autori ritengono improbabile che una più lunga durata della terapia avrebbe comportato un risultato diverso.
In assenza di un effetto dei fattori sopra i risultati di questo studio suggeriscono che TMPS non migliora la guarigione delle ghiandolare equine ulcerazione. La prima limitazione dello studio era il piccolo numero di animali studiati e il rischio di un errore di tipo II in cui un effetto era presente ma non dimostrato devono essere considerati nell'interpretazione dei risultati dello studio. I dati grezzi suggerisce che un effetto può essere presente durante gli intervalli di confidenza ampi suggeriscono che le stime puntuali di efficacia sono suscettibili di essere imprecisa e che il rischio di un errore di tipo II è alto. Considerando questo, gli autori ritengono che garantisce indagine in una popolazione più grande se una dose maggiore di TMPS (30 mg /kg PO BID), o l'uso di un antimicrobico alternativa, avrebbe comportato guarigione superiore. Tuttavia, date le potenziali conseguenze deleterie connessi con l'uso indiscriminato di antimicrobici, gli autori sostengono che l'utilizzo diffuso degli antimicrobici nel trattamento di EGUS dovrebbe essere scoraggiato fino studi sull'efficacia di antimicrobici documentare un effetto positivo. La seconda limitazione dello studio era che i campioni per la coltura batterica e istopatologia non sono stati ottenuti dalla mucosa gastrica e dovrebbe certamente essere intraprese sono stati questo studio condotto in una popolazione più ampia.
Conclusioni
I risultati di questo studio non lo fanno sostenere l'aggiunta di TMPS ai protocolli terapeutici per ulcere equina ghiandolare. Se l'uso di diversi antimicrobici, o una dose maggiore di TMPS, si tradurrebbe in una maggiore guarigione non è chiaro, ma garantisce indagini. Tuttavia, sulla base di questo studio, l'inclusione di antimicrobici nei regimi di trattamento per equini ulcerazione ghiandolare non è giustificata fino a quando la loro efficacia è ulteriormente convalidata.
Produttori affronta
aDozadine, Axon la salute degli animali, Belrose, NSW, Australia; bPortascope, Portascope.com, Bradenton, Florida, Stati Uniti d'America; cGastrozol, Axon la salute degli animali, Belrose, NSW, Australia; dIlium Sulprim, Troy Laboratories, Glendenning, NSW, Australia; eGraphPad 6.0, Graphpad Software, La Jolla, California, USA; fSPSS per Windows 21,0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, Stati Uniti d'America; ghttp:....? //Epitools ausvet it /contenuti php page = CIProportion; hWinpepi Confronto 2 3.08. www. brixtonhealth. com /pepi4windows. html
dichiarazioni
Riconoscimento
Gli autori desiderano ringraziare Axon Animal Health e Portascope.com per il loro generoso sostegno del progetto. Questo studio è stato finanziato dalla Axon salute degli animali attraverso la fornitura dei farmaci utilizzati. Portoscope.com ha sostenuto lo studio attraverso la fornitura di un gastroscopio per scopi di ricerca. Vorremmo anche ringraziare i formatori per la loro cooperazione e Ashleigh Dand e Arja Pöntinen per la loro assistenza nello svolgimento degli esami.
Autori originali presentati 'i file inviati originali per le immagini
Di seguito sono riportati i link per gli autori' file per le immagini. file originale 12917_2014_180_MOESM1_ESM.gif degli autori per la figura 1 in competizione interessi
Nessuno di pagamento ricevuto dell'autore per l'esecuzione dello studio, né alcuna hanno rapporti, finanziario o di altro, che si possa ragionevolmente prevedere per influenzare l'esito dello studio.

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