Administrasjon av trimetoprim-sulfadimidin ikke blir bedre heling av kjertel magesår hos hester som får omeprazol: en randomisert, blindet klinisk studie

Administrasjon av trimetoprim-sulfadimidin ikke blir bedre heling av kjertel magesår hos hester som får omeprazol: en randomisert, blindet klinisk studie
Abstract
Bakgrunn
Interessen Equine magesår syndrom (Egus) har nylig økt til dels på grunn av en økende bevissthet om forskjellene mellom plateepitel og kjertelsykdom. Patofysiologien og epidemiologien til plateepitel og kjertel-sykdom er forskjellige og nylig har det blitt vist at responsen av kjertel gastrisk sårdannelse i monoterapi med omeprazol er dårlig. Gitt disse forskjellene har det blitt anbefalt at retningslinjer spesiell behandling formuleres for hest kjertelsykdom og som supplerende terapier bli undersøkt. Langs disse linjer er det blitt foreslått at tilsetningen av antimikrobielle midler kan forsterke helbredelse. Målet med denne studien var å undersøke om tilsetning av trimetoprim-sulfadimidin til omeprazol terapi ville resultere i overlegen helbredelse av naturlig forekommende hest kjertel sår sammenlignet med omeprazol monoterapi. Search Results
Kombinasjonsbehandling av omeprazol pluss trimetoprim-sulfadimidin kunne ikke påvises å være bedre enn omeprazol monoterapi. Helbredelse av kjertel mukosa ble observert i 7/15 (47%; 95% CI 24-71%) og 3/13 (23%; 95% CI 7% til 50%) av hester i TMPS og OMEP-grupper, respektivt (OR = 1,8; 95% CI 0,32 til 10,0; p = 0,67). Forbedring av kjertel mukosa ble observert i 12/15 (80%; 95% CI 56-94%) og 9/13 (69%; 95% CI 42-89%) av hester i TMPS og OMEP-grupper, henholdsvis ( OR = 2,9; 95% CI 0,6 til 15,0;. p = 0,25)
Konklusjoner
resultatene av denne studien støtter ikke tilsetning av trimetoprim-sulfadimidin til terapeutiske protokoller for equine kjertel sårdannelse. Flere begrensninger var tilstede i studien og bruk av antimikrobielle midler som en tilleggsbehandling garanterer videre etterforskning. Men gitt de potensielle skadelige konsekvenser forbundet med ukritisk bruk av antimikrobielle midler, er inkluderingen av antimikrobielle stoffer i behandlingsregimer for Egus ikke er berettiget til deres effekt er ytterligere validert.
Nøkkelord
Horse Egus Antimicrobial Magen Glandular Omeprazol Bakgrunn
begrepet Equine magesår syndrom (Egus) er mye brukt for å beskrive magesår hos hest. Imidlertid, ved definisjon uttrykket Egus refererer til et syndrom, i hvilken en rekke sykdomsenheter eksisterer. Skillet mellom sykdommer i skvamøs og kjertel slimhinne er viktig med hver har en forskjellig foreslåtte patofysiologi og risikofaktorer [1] - [4]. Videre har det blitt rapportert at tilstedeværelsen av plateepitel og kjertel-sårdannelse i et individ er relatert [5] - [7] og responsen av kjertel sårdannelse på monoterapi med omeprazol ser dårligere enn i squamous sårdannelse. I tre nyere studier bare 25% av kjertler sår helbredet med 28-35 dagene av omeprazol terapi ved 4,0 mg /kg PO SID i direkte kontrast til en squamous helbredelsesrate på 78% [8] - [10]. Sammen resultatene fra disse studiene viser tydelig at ekstrapolering av behandlingsanbefalinger fra plateepitel sårdannelse direkte til kjertel sårdannelse er upassende og er nødvendig at spesifikke retningslinjer for behandling av kjertel magesår hos hest.
Hos mennesker, terapeutiske protokoller for glandular sårdannelse er diktert av den underliggende sykdomsprosessen med Helicobacter pylori-
forbundet sår behandlet med kort varighet (7 - 14 dager) trippelterapi som kombinerer antimikrobielle midler og syre undertrykkelse i en rekke forskjellige protokoller [11]. I motsetning til dette er NSAID-indusert ulcerasjon kjertel vanligvis behandles i 8-12 uker med syre undertrykkelse behandling alene [12]. Som foreløpig patogenesen av hest kjertel sårdannelse er ikke bestemt, og som sådan, er vanskelig å formulere konkrete behandlingsanbefalinger basert på den underliggende sykdomsprosessen. Det gjenstår betydelige konflikt i litteraturen med hensyn til den rolle av bakterier i Egus med Helicobacter
-lignende organismer som er identifisert i de berørte hester i noen studier [13] - [15], mens andre studier har mislyktes i å identifisere slike organismer. [16], [17]. En fersk studie viste at både mage-tilpasset bakterier og opportunistiske patogener kan spille en rolle i squamous sårdannelse [18], og selv om bevis mangler, det er mistanke om at bakterier kan spille en rolle i enten utvikling eller opprettholdelse av hest glandular sårdannelse . I tråd med dette har det vært antydet at antimikrobiell behandling kan være nyttig i behandling [19], [20].
Basert på disse forfatterne en hypotese om at kombinasjonen av omeprazol på 4 mg /kg PO SID og trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) i en dose på 30 mg /kg PO SID ville forbedre resultatet i løpet av monoterapi med omeprazol på 4 mg /kg PO SID i behandling av hest kjertel sårdannelse.
Metoder
dyreetikk
studien var utføres i henhold til New South Wales Department of Primary Industries retningslinjer for kliniske studier og New South Wales forsøksdyrloven av 1985. informert samtykke fra eieren, eller trener opptrer som en agent for eieren, ble oppnådd ved påmelding til studiet.
Studer design
En randomisert, blindet klinisk studie
. Rekruttering og undersøkelse
fullblods hester fra 5 forskjellige staller ble undersøkt i løpet av juli 2012. Før eksamen alle hestene ble foret sitt normal kveld fôr, men eventuelle gjenværende mat ble fjernet 6 - 8 timer før endoskopi. Vann ble ikke holdt tilbake, og hestene ble utøvd normalt på morgenen av eksamen ved trener skjønn.
Hester ble bedøvet med detomidin (10-20 mikrogram /kg bwt IV) a og undersøkt for forekomst av mage sårdannelse ved hjelp av en tre meter fleksibel gastroscope b. Den plateepitel og kjertelslimhinnen ble scoret separat med en 4-punkts skala som beskrevet av Egus kommunestyret [21]. Basert på resultatene av gastroscopic undersøkelse, hester som oppfylte inklusjonskriteriene ble inkludert i studien. Inklusjonskriterier for studien var hester med karakteren 2 eller større sår i kjertel slimhinner, i løpet trening og forventes å holde seg i arbeid for de neste 4 ukene, ikke mottar noen annen medisinsk behandling for Egus og ellers anses å være fri for annen vesentlig sykdom.
Gruppe allokering og blinding
Når registrert i studien, hester ble fordelt etter deres eksisterende trener for å redusere variasjon i kostholdet og administrasjon som disse har vist seg å være viktige risikofaktorer for kjertel sår utvikling [4] . Hester ble deretter tilfeldig fordelt til å motta enten omeprazol alene (gruppe OMEP) eller omeprazol pluss trimetoprim-sulphadimine (gruppe TMPS) ved å trekke sitt navn ut av en lue. En etterforsker (KS) var ansvarlig for randomisering mens de resterende etterforskere, inkludert rektor etterforsker (BS) som foretok gastroscopic undersøkelser og score, forble blindet til gruppen tildeling til scoring ble gjennomført og registrert. Trenerne var ikke blindet for behandlingsgruppen. Studieprotokollen åpnet for randomisering til å bli brutt i tilfelle av en bivirkning.
Behandlingsprotokoller
Hester ble matet og utøvd på trener skjønn drevet av sin normale rutine, plassert i individuelle boder, senger på trespon og matet en diett typisk australske veddeløpshester [22]. Alle hestene ble foret to ganger daglig, med morgen fôret vanligvis innen 2 timer etter endt trening, og på ettermiddagen fôr ca 12-14 timer før trening. Alle hestene fikk 2 gram, som tilsvarer 4 mg /kg for en 500 kg hest, av en kommersielt tilgjengelig, enteric coated omeprazol lim formulering c PO 1 - 4 timer før morgen trening. Samtidig, hester i gruppe TMPS også fikk 15 gram, tilsvarende en kombinert trimethoprim-sulphadimine d dose på 30 mg /kg for en 500 kg hest, av et kommersielt tilgjengelig oralt trimethoprim-sulfadimidine pasta g PO. For å overholde de lokale forskrifter for racing, omeprazol ble ikke gitt på dagen for racing.
Oppfølging endoskopi
Gjenta gastroskopi, som beskrevet ovenfor, var planlagt mellom dager 21 og 28. Noen variasjoner var lov i timing av gjentakelses gastroscopic undersøkelse for å imøtekomme hestenes individuelle racing tidsplaner. Den plateepitel og kjertelslimhinnen ble scoret og vurderes separat for hver hest. Hvor start grad var ≥ 2 for den spesielle mukosa, ble sårtilheling definert som endringen til en grad av 0-1 som tidligere beskrevet [10]. Hvor et utgangs sår grad av ≥ 2 var til stede i den aktuelle mucosa, hester ble ansett for å ha forbedret dersom sår poengsum for regionen redusert med minst en klasse. Som tidligere beskrevet [23], hvor start score, for enten plateepitel eller kjertel slimhinner, var ≥ 2 og senere endret til 0-1 hesten ble ansett for å ha både helbredet og forbedret for at slimhinnen som definisjonen av både forbedring og healing var oppfylt. (; 4 <) for squamous eller kjertelslimhinnen ble ansett for å ha forverret hvis deres sår karakter for den aktuelle slimhinnen økt med minst en klasse
Statistisk analyse
Som ingen hester med en sub-maksimal start sår klasse. data var tilgjengelig på tidspunktet for undersøkelsen på forventet grad av helbredelse av kjertel sårdannelse med enten omeprazol alene av kombinasjonen av omeprazol pluss trimetoprim-sulfadimidine en styrkeberegning ble ikke utført. I stedet hestene ble tatt på grunnlag av deres tilgjengelighet.
Data ble vurdert for normalitet ved hjelp av D'Agostino og Pearson omnibus normalitet test. Data for alder, vekt og tiden mellom gastroscopic prøver i de 2 gruppene var normalt fordelt og 2-tailed uparede Student T-tester ble brukt for å vurdere forskjeller mellom gruppene. Alle andre data ble normalt ikke fordelt. Kjønn mellom de to gruppene ble sammenliknet med en tosidig Fishers eksakte test. Baseline data for plateepitel og kjertel sår score ble sammenliknet med en Mann Whitney U testen. En Wilcoxon parvise Test ble anvendt for å vurdere endringer i sår score innen grupper over tid. En Mann Whitney U test ble brukt for å sammenligne plateepitel og kjertel sår score ordnede og mellom de to gruppene. En Chi-kvadrat analyse eller Fishers eksakte test (hvis > 25% av oppføringer hadde en frekvens på 5 eller mindre). Tre kommersielt tilgjengelige statistiske programvarepakker ble brukt for å vurdere forbedring eller helbredelse av sår
ble brukt f.eks . De resterende 95% konfidensintervall vises bruk Jeffreys intervaller og ble beregnet ved hjelp av online statistisk programvare g. Data presentert som gjennomsnitt ± SD hvis normalfordelte og median og inter-kvartil områder (IQR) hvis ikke normalfordelt. Odds ratio og 95% konfidensintervall vises for binomiske data. Betydning ble bestemt når p < 0.05.
Resultater
Hester
Twenty-ni hester (16 vallaker og 13 kvinner) i alderen fra 2 til 7 år oppfylte inklusjonskriteriene og ble tilfeldig fordelt i to grupper med 15 hester i gruppe TMPS og 14 hester i gruppe OMEP. Ingen bivirkninger ble notert og blindende ble opprettholdt gjennom studien med unntak av en hest fra gruppen OMEP som ble diagnostisert med en nedre luftveisinfeksjon i løpet av uke to av studien. For å sikre riktig behandling, randomisering for denne hesten ble ødelagt, og det ble senere ekskludert fra dataanalysen forlate 13 hester i gruppe OMEP. Ingen annen hest fikk antibiotika i studieperioden.
Gjennomsnittlig vekt for TMPS og OMEP behandlingsgruppene var 503 ± 27 kg og 510 ± 23 kg, henholdsvis, og ikke forskjellig mellom gruppene (p = 0,52). Det var ingen forskjell i baseline data mellom grupper ved påmelding for alder (p = 0,12), og kjønn (TMPS - 7 kvinner og 8 menn, OMEP - 5 tisper og 8 hanner; p = 0,66).
Dager til opp- opp og antall løp starter
antall dager for å følge opp undersøkelsen var ikke forskjellig mellom de to gruppene (24,5 ± 2,3 og 25,1 ± 1,9 i gruppe TMPS og OMEP, henholdsvis; p = 0,51). Det var ingen forskjell i antall løpet starter mellom gruppene (median 2 (IQR: 0-2) og median 2 (IQR: 0-2) i gruppe TMPS og OMEP, henholdsvis; p = 0,61)
sår score.
hele plateepitel slimhinnen var tilstrekkelig observert i alle undersøkelser. Resterende væske i magen hindret observasjon av de ventrale del av kjertel legemet; men hele pyloric antrum var synlig i alle undersøkelser. Det var ingen forskjell mellom median squamous ulcer-score når de to behandlingsgrupper ble sammenlignet (TMPS - 2 (IQR: 1-2) til 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) og OMEP - 2 (IQR: 1-2 ) til 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) over tid. Som det primære formålet med studien var å vurdere helbredelse av kjertel sår ble ingen ytterligere analyse av plateepitel helbredelse eller bedring utført.
Det var ingen forskjell mellom gruppene kjertel sår poengsum ved innmelding (p = 0,72). Kjertel sår skårer signifikant redusert i begge behandlingsgrupper (TMPS - p = 0,0005 og OMEP - p = 0,004) over tid (figur 1). Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene vedrørende endring i kjertel sår poengsum over tid (p = 0,27). Forbedring av kjertel mukosa ble observert i 12/15 (80%; 95% CI 56-94%) og 9/13 (69%; 95% CI 42-89%) av hester i TMPS og OMEP-grupper, henholdsvis ( OR = 1,8; 95% CI 0,32 til 10,0; p = 0,67). Helbredelse av kjertel mukosa ble observert i 7/15 (47%; 95% CI 24-71%) og 3/13 (23%; 95% CI 7-50%) av hester i TMPS og OMEP-grupper, henholdsvis ( OR = 2,9; 95% CI 0,6 til 15,0; p = 0,25). Forverring av kjertel sår karakteren ble ikke observert. Figur 1 Box og whisker plott som viser median (heltrukket linje), inter-kvartil områder (representert ved ytterkantene av boksen) og områder (feilfelt) før og etter behandling for kjertel sår karakterer for hester som ble behandlet med omeprazol på 4 mg /kg PO SID (n = 13) eller omeprazol ved 4 mg /kg PO SID samt trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) ved 30 mg /kg PO SID (n = 15). Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene med hensyn endring i kjertel sår stillingen over tid (p = 0,27).
Diskusjon
Resultatene av denne studien viser at tilsetning av trimetoprim-sulfadimidin (TMPS) ved 30 mg /kg PO SID ikke forbedrer responsen av hest kjertel sårdannelse sammenlignet med omeprazol monoterapi. Som sådan resultatene ikke støtter tillegg av TMPS til terapeutiske protokoller for behandling av kjertel magesår hos hest.
Flere mulige årsaker, utover en sann manglende effekt, for svikt i TMPS å forbedre helbredelse i denne studien , inkludert den antimikrobielle brukes, dosen gitt og varigheten av behandlingen, har blitt identifisert av forfattere og garanterer diskusjon. Bruken av spesifikke, målrettede antimikrobiell terapi er ikke mulig på hesten på grunn av svikt, så langt, for å identifisere en spesifikk patogen i patogenesen av equine kjertler sårdannelse. Dette er i kontrast med kjertel sårdannelse hos mennesker hvor, når organismen er identifisert, er antimikrobielle utvalg i første rekke rettet mot H. pylori product: [11]. Valget av TMPS i denne studien var basert på en sitt brede spekter av aktivitet, god penetrasjon [24] og den høye sannsynligheten for at, gitt sin brukervennlighet, tilgjengelighet og lav pris, ville det bli valgt som et førstevalg antimikrobielle henhold kliniske situasjoner . Healing av plateepitel sårdannelse har blitt observert med 28 dagers behandling av TMPS, uten syre undertrykkelse terapi [18], noe som ytterligere støtter valget av TMPS. Hvorvidt et tilsvarende resultat ville bli observert med en annen antimikrobiell eller flere samtidige antimikrobielle midler som anvendes i mennesker, er ukjent, men garanterer undersøkelse. Imidlertid gjør en bevis styres valget av en antimikrobiell er vanskelig og en ytterligere forståelse av rollen til bakterier, og identifisering av spesifikke arter som kan være involvert i patogenesen av equine kjertel-sårdannelse, ville være fordelaktig ved valg av en antimikrobiell eller antimikrobielle midler, for fremtidige studier.
en alternativ forklaring for den manglende evne til å vise en effekt av tilsetningen av TMPS er at dosen som brukes i foreliggende studie var for lavt. Et utvalg av doseringsanbefalinger, fra en total daglig dose på 30 - 60 mg /kg, eksisterer for oral administrering av TMPS [25]. Den valgte i denne studien primært basert på fire faktorer dose; For det første er det den registrerte dose for den sammensetning som anvendes; for det andre i den nevnte studien, hvor skvamøst helbredelse ble observert med TMPS monoterapi, er den totale daglige dose var 30 mg /kg PO [18] tyder på at en effekt på gastrisk sårdannelse kan observeres ved den nedre ende av doseringsområdet; For det tredje har det vært antydet at vev konsentrasjoner kan mer nøyaktig gjenspeile effekten av antimikrobielle stoffer enn plasmakonsentrasjoner og vev kammer væsker både trimetoprim og sulfadiazin holde seg over MIC i minst 24 timer etter administrering av 30 mg /kg PO i fôret ponnier [ ,,,0],24]; og til slutt, forbedrer faste biotilgjengeligheten av trimetoprim-sulphachlorpyridazine med omtrent 50% [26]. Selv om hester i denne studien ikke var spesielt fastet, har forfatterne observert at de fleste av dyrene spiser sine måltider i løpet av 4 timer resulterer i en effektiv fasteperiode på rundt 8 -10 timer hver dag før administrering av medisiner følgende morgen. Forfatterne foreslår at det er sannsynlig at dette ville ha ført til større biotilgjengelighet av TMPS potensielt ytterligere styrking vev konsentrasjoner over det man ser i matet dyrene. Tar de rapporterte vevskonsentrasjonen og den mulige effekten av en kort rask på absorpsjon sammen, forfatterne mener at det er sannsynlig at vev konsentrasjoner ble opprettholdt over MIC med dosen som brukes.
Siste mulig forklaring for svikt i TMPS å forbedre healing er at varigheten av terapien kan ha vært utilstrekkelig for en effekt for å bli sett. Hos mennesker med H. pylori
forbundet magesår, trippel terapi kombinerer antimikrobielle stoffer og syre undertrykkelse konsekvent gir første linjen eradikasjonsrate større enn 80% med 7 - 14 dagers behandling [11]. Som sådan, forfatterne anser det usannsynlig at en lengre varighet av behandling ville ha medført et annet utfall.
I fravær av en effekt av de ovennevnte faktorene resultatene av denne studien tyder på at TMPS ikke forbedre helbredelse av hest glandular sårdannelse. Den første begrensning av studien var det lite antall dyr studert og risikoen for en type II-feil, karakterisert ved at en effekt var til stede, men ikke påvist bør tas i betraktning ved tolkning av resultatene av undersøkelsen. De rå data tyder på at en effekt som kan være til stede, mens de brede konfidensintervaller antyder at punktestimater for beskyttelseseffekt er sannsynlig å være unøyaktige, og at risikoen for en type II-feil er høy. Vurderer dette, mener forfatterne at det garanterer etterforskning i en større befolkning om en høyere dose av TMPS (30 mg /kg PO BID), eller bruk av en alternativ antimikrobiell, ville ha resultert i overlegen helbredelse. Men gitt de potensielle skadelige konsekvenser forbundet med ukritisk bruk av antimikrobielle stoffer, forfatterne hevder at den utbredte bruken av antibiotika i behandling av Egus bør motet til studier på effekt av antimikrobielle midler dokumentere en positiv effekt. Den andre begrensningen av studien var at prøvene for bakteriekultur og histopatologi ikke ble oppnådd fra mageslimhinnen og bør absolutt bli foretatt ble denne undersøkelsen gjennomført i en større befolkning.
Konklusjoner
Resultatene av denne studien ikke støtter tilsetning av TMPS til terapeutiske protokoller for equine kjertel sårdannelse. Hvorvidt bruk av ulike antimikrobielle midler, eller en høyere dose av TMPS, vil resultere i forbedret healing er ikke klart, men garanterer etterforskning. Men basert på denne studien, inkludering av antimikrobielle stoffer i behandlingsregimer for hest kjertel sårdannelse ikke er berettiget til deres effekt er ytterligere validert.
Produsenter adresser
aDozadine, Axon Animal Health, Belrose, NSW, Australia; bPortascope, Portascope.com, Bradenton, Florida, USA; cGastrozol, Axon Animal Health, Belrose, NSW, Australia; dIlium Sulprim, Troy Laboratories, Glendenning, NSW, Australia; eGraphPad 6.0, Graphpad Software, La Jolla, California, USA; fSPSS for Windows 21,0, SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA; ghttp:....? //Epitools ausvet com au /innhold php page = CIProportion; hWinpepi sammenligning 2 3.08. www. brixtonhealth. com /pepi4windows. html
Erklæringer
Erkjennelse
Forfatterne ønsker å takke Axon Animal Health og Portascope.com for deres generøse støtte til prosjektet. Denne studien ble finansiert av Axon Animal Health gjennom levering av de medisiner som brukes. Portoscope.com støttet studien ved å levere en gastroscope for forskningsformål. Vi ønsker også å takke trenerne for deres samarbeid og Ashleigh Dand og Arja Pöntinen for deres hjelp i å utføre undersøkelsene.
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes opprinnelige innsendte filer for bilder. 12917_2014_180_MOESM1_ESM.gif Forfatteroriginalfilen for figur 1 konkurrerende interesser
Ingen av forfatterens mottatt betaling for å utføre studien, heller ikke noen har relasjoner, økonomisk eller på annen måte, som med rimelighet kan forventes å påvirke utfallet av studien.

• Virkningen og optimal indikasjon på ikke-kurativ mage reseksjon for stadium IV avansert magekreft diagnostisert under operasjonen: 10 års erfaring på et enkelt institutt
• Role of γ-glutamyltranspeptidase i patogenesen av Helicobacter suis og Helicobacter pylori-infeksjoner