La administración de trimetoprima-sulfadimidina no mejora la cicatrización de la úlcera gástrica glandular en los caballos que recibieron omeprazol: un estudio aleatorizado, ciego, la administración study

clínica de trimetoprim-sulfadimidina no mejora la cicatrización de la úlcera gástrica glandular en los caballos que recibieron omeprazol: una, ciego, ensayo clínico aleatorizado Resumen Antecedentes


interés en el síndrome de la úlcera gástrica equina (SUGE) ha aumentado recientemente en parte debido a la creciente toma de conciencia de las diferencias entre la enfermedad escamosa y glandular. La fisiopatología de la enfermedad y la epidemiología escamosas y glandular son diferentes y, recientemente, se ha demostrado que la respuesta de la ulceración gástrica glandular a la monoterapia con omeprazol es pobre. Teniendo en cuenta estas diferencias, se ha recomendado que las pautas de tratamiento específico formularse para la enfermedad glandular equina y que se investiguen las terapias adyuvantes. A lo largo de estas líneas, se ha sugerido que la adición de antimicrobianos puede mejorar la curación. El objetivo de este estudio fue investigar si la adición de trimetoprim-sulfadimidina al tratamiento con omeprazol daría lugar a la curación superiores de origen natural ulceración glandular equina en comparación con la monoterapia con omeprazol.
Resultados
La terapia de combinación de omeprazol más trimetoprim-Sulfadimidina podía no ser demostrado ser superior a la monoterapia con omeprazol. La curación de la mucosa glandular se observó en 7/15 (47%, IC 95% 24 a 71%) y 3/13 (23%; 95% CI 7% a 50%) de los caballos en los grupos de PMT y de OMEP, respectivamente (OR = 1,8; IC del 95%: 0,32 a 10,0; p = 0,67). Mejora de la mucosa glandular se observó en 12/15 (80%; IC del 95% 56 a 94%) y 9/13 (69%; 95% CI 42 a un 89%) de los caballos en los grupos PGT y OMEP, respectivamente ( OR = 2,9; IC del 95%: 0,6 a 15.0; p = 0,25.)
Conclusiones
los resultados del presente estudio no apoyan la adición de trimetoprim-sulfadimidina a los protocolos terapéuticos para úlceras glandulares equina. Varias limitaciones estaban presentes en el estudio y el uso de antimicrobianos como tratamiento adyuvante de nuevas investigaciones. Sin embargo, dadas las posibles consecuencias perjudiciales asociados con el uso indiscriminado de antibióticos, la inclusión de antibióticos en los regímenes de tratamiento para SUGE no se justifica su eficacia hasta que se valida aún más.
Palabras clave: Caballo SUGE antimicrobiana estómago glandular Omeprazol Antecedentes
el término síndrome de la úlcera gástrica equina (SUGE) es ampliamente utilizado para describir la ulceración gástrica en el caballo. Sin embargo, por definición, el término SUGE refiere a un síndrome, en el que existen numerosas entidades de la enfermedad. Distinción entre las enfermedades de la mucosa escamosa y glandular es importante y cada una tiene una fisiopatología y de riesgo diferentes factores propuestos [1] - [4]. Además, se ha informado de que la presencia de ulceración escamosas y glandular dentro de un individuo no están relacionados [5] - [7] y la respuesta de la ulceración glandular a la monoterapia con omeprazol parece inferior a la de la ulceración escamosas. En tres estudios recientes sólo el 25% de las úlceras glandulares curó con 28-35 días de la terapia de omeprazol a 4,0 mg /kg PO SID en contraste directo con una tasa de curación del 78% escamosas [8] - [10]. En conjunto, los resultados de estos estudios demuestran claramente que la extrapolación de las recomendaciones de tratamiento de ulceración escamosas directamente a la ulceración glandular es inapropiada y que se requieren directrices específicas para el tratamiento de la úlcera gástrica glandular en el caballo.
En los seres humanos, los protocolos terapéuticos para glandular ulceración son dictadas por el proceso de la enfermedad subyacente con Helicobacter pylori úlceras servicios asociados tratados con corta duración (7 - 14 días) antimicrobianos combinando Triple terapia y la supresión de ácido en una variedad de protocolos de [11]. Por el contrario, ulceración glandular inducida por AINE se trata típicamente durante 8-12 semanas con terapia de supresión de ácido sola [12]. Hasta el momento la patogénesis de la ulceración glandular equino es indeterminado y, como tal, la formulación de las recomendaciones específicas de tratamiento basado en el proceso de la enfermedad subyacente es difícil. Persiste conflicto significativo en la literatura en cuanto al papel de las bacterias en SUGE con Helicobacter
organismos -como identificadas en los caballos afectados en algunos estudios [13] - [15], mientras que otros estudios no han podido identificar este tipo de organismos. [16], [17]. Un estudio reciente demostró que ambas bacterias gástricas-adaptado y patógenos oportunistas pueden jugar un papel en la ulceración escamosas [18] y, a pesar de la prueba que falta, se sospecha que las bacterias pueden jugar un papel en el ya sea el desarrollo o la perpetuación de la ulceración glandular equino . En línea con esto, se ha sugerido que la terapia antimicrobiana puede ser beneficioso en el tratamiento [19], [20].
Basado en esto, los autores plantearon la hipótesis de que la combinación de omeprazol a 4 mg /kg PO SID y trimetoprim-sulfadimidina (PGT) a una dosis de 30 mg /kg PO podría mejorar el resultado respecto a la monoterapia con omeprazol a 4 mg /kg PO en el tratamiento de la ulceración glandular equina.
Métodos
ética animal Francia el estudio se realizado de acuerdo con el Departamento de Nueva Gales del Sur de Industrias primarias directrices para los estudios clínicos y la Ley de Investigación de Animales de Nueva Gales del Sur de 1985. el consentimiento informado del propietario, o el entrenador que actúa como un agente para el propietario, se obtuvo en el momento de la inclusión en el estudio.
estudio de diseño
Un estudio aleatorio, ciego, clínica.
Reclutamiento y examen
caballos pura sangre de 5 establos diferentes fueron examinados durante julio de 2012. Antes de examen fueron alimentados todos los caballos de su feed noche normal, pero cualquier alimento restante se eliminó 6 - 8 horas antes de la endoscopia. El agua no fue retenido y los caballos se ejerce normalmente en la mañana del examen a discreción de los formadores.
Los caballos fueron sedados con detomidina (10-20 mg /kg IV bwt) a y examinados para detectar la presencia de gástrica ulceración utilizando un 3 metros flexibles gastroscopio b. La mucosa escamosa y glandular se puntuaron por separado usando una escala de 4 puntos, tal como se describe por el consejo SUGE [21]. Con base en los resultados del examen gastroscopia, caballos que cumplieron con los criterios de inclusión fueron incluidos en el estudio. Los criterios de inclusión para el estudio fueron los caballos con grado 2 o mayor ulceración de la mucosa glandular, en la formación de la raza y espera que se mantenga en el trabajo para los próximos 4 semanas, que no reciben ningún otro tratamiento médico para SUGE y considerados de otra manera ser libre de otro significativo enfermedad.
Grupo de asignación y el cegamiento
Una vez inscrito en el estudio, los caballos fueron estratificados por su entrenador existente para reducir la variabilidad en la dieta y la gestión ya que estos han demostrado ser importantes factores de riesgo para el desarrollo de úlceras glandulares [4] . Los caballos fueron luego asignados al azar para recibir omeprazol solo (OMEP grupo) o el omeprazol más trimetoprim-sulphadimine (grupo PGT) tirando de sus nombres de un sombrero. Un investigador (KS) era responsable de la asignación al azar, mientras que los investigadores restantes, incluyendo el investigador principal (BS) que llevó a cabo los exámenes gastroscópicos y de puntuación, siguieron sin conocer la asignación de los grupos de puntuación hasta que se ha completado y registrado. Los entrenadores no estaban cegados al grupo de tratamiento. El protocolo de estudio permitió la aleatorización hasta romperse en caso de un evento adverso. Los protocolos de tratamiento
Los caballos fueron alimentados y se ejerce a discreción de los formadores impulsada por su rutina normal, alojados en jaulas individuales, camas de virutas de madera y alimentados con una dieta típica de los caballos de carreras de Australia [22]. Todos los caballos fueron alimentados dos veces al día, con la alimentación de la mañana por lo general dentro de 2 horas de ejercicio de completar, y la alimentación de la tarde aproximadamente 12-14 horas antes de hacer ejercicio. Todos los caballos recibieron 2 gramos, equivalente a 4 mg /kg para un caballo de 500 kg, de una formulación disponible en el mercado, con recubrimiento entérico de omeprazol pasta c PO 1 - 4 horas antes de ejercicio por la mañana. Al mismo tiempo, los caballos en el grupo TMPS también recibieron 15 gramos, lo que equivale a un-sulphadimine trimetoprim d dosis combinada de 30 mg /kg para un caballo de 500 kg, de una pasta disponible comercialmente trimetoprim-sulfadimidina vía oral g CORREOS. Para cumplir con las regulaciones locales para participar en carreras, omeprazol no se administró en el día de la competición.
Seguimiento endoscopia
repetición gastroscopia, como se describió anteriormente, estaba prevista entre los días 21 y 28. Alguna variación fue permitido en el momento del examen de repetición gastroscopia para acomodar los horarios de carreras individuales de los caballos. La mucosa escamosa y glandular se obtuvo y evaluó por separado para cada caballo. Cuando el grado de base era ≥ 2 de la mucosa en particular, curación de la úlcera se define como el cambio a un grado de 0-1 como se describe anteriormente [10]. Cuando estaba presente en la mucosa particular, un grado úlcera a partir de ≥ 2, se consideraron caballos haber mejorado si la puntuación de úlcera de la región disminuyó en por lo menos un grado. Como se ha descrito anteriormente [23], donde la puntuación de partida, ya sea para la mucosa escamosa o glandular, fue ≥ 2 y posteriormente cambiado a 0-1 se considera que tiene ambos curado y mejorado para que mucosa como la definición tanto de la mejora y el caballo la curación se había cumplido. (; <4) para la mucosa escamosa o glandular se consideraron haber empeorado si su grado de úlceras por esa mucosa particular, aumentado por lo menos un grado
El análisis estadístico
Como hay caballos con un grado de úlcera de partida submáxima. se disponía de datos en el momento del estudio en el grado esperado de curación de la ulceración glandular, ya sea con omeprazol solo de la combinación de omeprazol más trimetoprim-sulfadimidina no se realizó un cálculo de potencia. En cambio, los caballos fueron inscritos en la base de su disponibilidad.
Datos se evaluó para la normalidad utilizando D'Agostino y prueba de normalidad, todos Pearson. Los datos correspondientes a la edad, el peso y el tiempo entre exámenes gastroscópicos en los 2 grupos se distribuyen normalmente y Student T-pruebas se utilizaron para evaluar las diferencias entre los grupos de 2 colas. Todos los demás datos no se distribuyen normalmente. Géneros entre los dos grupos se compararon mediante la prueba exacta de Fisher de dos caras. Los datos de base para las puntuaciones de úlcera escamosas y glandulares se compararon mediante una prueba de U de Mann Whitney. Una pareja de prueba de Wilcoxon se utilizó para evaluar los cambios en las puntuaciones de úlcera dentro de los grupos a través del tiempo. Se utilizó una prueba U de Mann Whitney para comparar las puntuaciones de úlcera escamosas y glandulares en general y entre los dos grupos. Un análisis de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher (si es > 25% de las entradas tenía una frecuencia de 5 o menos). Se utilizaron fueron utilizados para evaluar la mejoría o curación de las úlceras sobre Three paquetes de software estadísticos disponibles comercialmente ejemplo, . Los intervalos de confianza del 95% restantes muestran intervalos uso de Jeffrey y se calcularon utilizando el software estadístico en línea g. Los datos se presentan como media ± SD si la mediana e inter-cuartil rangos de distribución normal y (RIC) si no se distribuyen normalmente. La odds ratio y los intervalos de confianza del 95% se muestran para datos binomiales. La significación se determinó cuando p < 0.05.
Resultados
Caballos
Veintinueve (16 caballos castrados y 13 hembras) de edades comprendidas entre 2 y 7 años cumplieron los criterios de inclusión y fueron asignados al azar en dos grupos con 15 caballos en el grupo TMPS y 14 caballos en el grupo de OMEP. No hay eventos adversos se observaron y el cegamiento se mantuvo durante todo el estudio, con la excepción de la de un caballo del grupo de OMEP que fue diagnosticado con una infección del tracto respiratorio inferior durante la semana 2 del estudio. Para garantizar un tratamiento adecuado, la asignación al azar para este caballo estaba rota y que posteriormente fue excluido del análisis de datos dejando 13 caballos en el grupo de OMEP. Ningún otro caballo recibió antimicrobianos en el período de estudio.
El peso medio de los grupos de tratamiento y de OMEP PGT fue de 503 ± 27 kg y 510 ± 23 kg, respectivamente, y no diferentes entre los grupos (p = 0,52). No hubo diferencias en los datos iniciales entre los grupos al inicio del estudio para la edad (p = 0,12), y el género (PGT - 7 mujeres y 8 varones; OMEP - 5 hembras y 8 machos, p = 0,66).
Días de seguimiento y número de carrera comienza Francia El número de días para el seguimiento de examen no fue diferente entre los dos grupos (24,5 ± 2,3 y 25,1 ± 1,9 en el grupo TMPS y OMEP, respectivamente; p = 0,51). No hubo diferencias en el número de carrera se inicia entre los grupos (mediana de 2 (IQR: 0-2) y la mediana de 2 (IQR: 0-2) en el grupo TMPS y OMEP, respectivamente; p = 0,61) guía puntuaciones de úlcera.
toda la mucosa escamosa se observó adecuadamente en todos los exámenes. fluido residual en el estómago impidió la observación de la porción más ventral del cuerpo glandular; Sin embargo todo el antro pilórico era visible en todos los exámenes. No hubo diferencias entre las puntuaciones medias de úlcera escamosas cuando los dos grupos de tratamiento se compararon (PGT - 2 (IQR: 1-2) a 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) y la OMEP - 2 (IQR: 1-2 ) a 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) con el tiempo. Puesto que el objetivo primario del estudio fue evaluar la cicatrización de las úlceras glandulares, no se realizó un análisis adicional de la curación o mejoría escamosas.
No hubo diferencias entre los grupos con respecto a la puntuación de úlcera glandular en la inscripción (p = 0,72). puntuaciones de úlcera glandulares disminuyeron significativamente en ambos grupos de tratamiento (PGT - p = 0,0005 y OMEP - p = 0,004) con el tiempo (Figura 1). No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto al cambio en la puntuación de úlcera glandular con el tiempo (p = 0,27). Mejora de la mucosa glandular se observó en 12/15 (80%; IC del 95% 56 a 94%) y 9/13 (69%; 95% CI 42 a un 89%) de los caballos en los grupos PGT y OMEP, respectivamente ( OR = 1,8; 95% IC: 0,32 a la 10,0; p = 0,67). La curación de la mucosa glandular se observó en 7/15 (47%; IC del 95%: 24 a 71%) y 3/13 (23%; 95% CI 7 a 50%) de los caballos en los grupos PGT y OMEP, respectivamente ( OR = 2,9; 95% IC: 0,6 a 15.0; p = 0,25). No se observó empeoramiento de la úlcera de grado glandular. Figura 1 diagrama de caja y que demuestra la mediana de la barba (línea continua), rangos intercuartiles (representado por los bordes exteriores de la caja) y rangos (barras de error) antes y después del tratamiento para los grados de úlceras glandulares para caballos tratados con omeprazol a 4 mg /kg PO SID (n = 13) u omeprazol a 4 mg /kg PO una vez más el trimetoprim-sulfadimidina (PGT) a 30 mg /kg PO (n = 15). No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto al cambio en la puntuación de úlcera glandular con el tiempo (p = 0,27).
Discusión
Los resultados del presente estudio sugieren que la adición de trimetoprim-sulfadimidina (PGT) a 30 mg /kg PO no mejora la respuesta de la ulceración glandular equina en comparación con la monoterapia con omeprazol. Como tal, los resultados no apoyan la adición de TMPS a los protocolos terapéuticos para el tratamiento de la úlcera gástrica glandular en el caballo.
Varias razones posibles, más allá de un cierto falta de eficacia, por el fracaso de TMPS para mejorar la cicatrización en este estudio , incluyendo el antimicrobiano utilizado, la dosis administrada y la duración del tratamiento, han sido identificados por los autores y orden de discusión. El uso de la terapia antimicrobiana específica, dirigida no es posible en el caballo debido al fallo, hasta el momento, para identificar un patógeno específico en la patogénesis de la ulceración glandular equina. Esto está en contraste con ulceración glandular en los seres humanos, donde, cuando se identifica el organismo, la selección antimicrobiana está dirigido principalmente a H. pylori
[11]. La elección de TMPS en este estudio se basa en un su amplio espectro de actividad, buena penetración [24] y la alta probabilidad de que, dada su facilidad de uso, disponibilidad y asequibilidad, sería seleccionado como primera antimicrobiano elección bajo situaciones clínicas . La curación de la úlcera escamosas se ha observado con 28 días de tratamiento de TMPS, sin terapia de supresión de ácido [18], más el apoyo a la selección de TMPS. Ya sea un resultado similar se observó con un antimicrobiano diferente, o múltiples antimicrobianos concurrentes tal como se utiliza en los seres humanos, es desconocida, pero justifica una investigación. Sin embargo, hacer un guiado elección evidencia de un antimicrobiano tal es difícil y una comprensión adicional de la función de las bacterias, y la identificación de especies específicas que pueden estar implicados en la patogénesis de la ulceración glandular equino, sería ventajoso en la selección de un agente antimicrobiano , o antimicrobianos, para los ensayos futuros.
una alternativa para explicar la incapacidad de ver un efecto de la adición de TMPS es que la dosis utilizada en el presente estudio era demasiado bajo. Una gama de recomendaciones de dosis, a partir de una dosis diaria total de 30 - 60 mg /kg, existe para la administración oral de TMPS [25]. La dosis seleccionada en este estudio basado principalmente en cuatro factores; En primer lugar, es la dosis registrada para la formulación utilizada; en segundo lugar, en el estudio antes mencionado, en el que se observó la curación escamosas con TMPS monoterapia, la dosis diaria total fue de 30 mg /kg PO [18] lo que sugiere que un efecto sobre la ulceración gástrica se puede observar en el extremo inferior del intervalo de dosis; en tercer lugar, se ha sugerido que las concentraciones de tejido pueden reflejar con más precisión la eficacia de los antimicrobianos que las concentraciones de plasma y fluidos de la cámara de tejido tanto de trimetoprima y sulfadiazina de mantenerse por encima de MIC durante al menos 24 horas después de la administración de PO 30 mg /kg en potros alimentados [ ,,,0],24]; y, por último, el ayuno mejora la biodisponibilidad de trimetoprim-sulphachlorpyridazine en aproximadamente un 50% [26]. Aunque los caballos en este estudio no se mantuvieron en ayunas en concreto, los autores han observado que la mayoría de los animales consumen sus comidas dentro de las 4 horas dio lugar a un periodo de ayuno efectiva de alrededor del 8 al 10 horas cada día antes de la administración de los medicamentos a la mañana siguiente. Los autores proponen que es probable que esto habría dado lugar a una mayor biodisponibilidad de TMPS potencialmente mejorando aún más las concentraciones de tejido por encima de la observada en los animales alimentados. Tomando las concentraciones tisulares reportadas y el posible efecto de una breve rápido en la absorción en conjunto, los autores consideran que es probable que las concentraciones de tejidos se mantuvieron por encima de MIC con la dosis utilizada. México La última explicación potencial para el fracaso de TMPS para mejorar la curación es que la duración de la terapia puede haber sido insuficiente para un efecto de verse. En los seres humanos con H. pylori
úlceras asociadas, antimicrobianos que combinan terapia triple y la supresión de ácido produce consistentemente primeros tasas de erradicación de la línea superior al 80% con 7 - 14 días de tratamiento [11]. Como tal, los autores consideran que es poco probable que una mayor duración de la terapia habría dado lugar a un resultado diferente.
En ausencia de un efecto de los factores por encima de los resultados de este estudio sugieren que TMPS no mejora la cicatrización de las glandular equina ulceración. La primera limitación del estudio fue el pequeño número de animales estudiados y el riesgo de un error de tipo II en la que un efecto estaba presente pero no demostró debe ser considerado cuando se interpretan los resultados del estudio. Los datos en bruto sugiere que un efecto puede estar presente mientras que los amplios intervalos de confianza sugieren que las estimaciones puntuales de la eficacia es probable que sean imprecisos y que el riesgo de un error de tipo II es alta. Teniendo en cuenta esto, los autores creen que se justifica una investigación en una población mayor si una dosis más alta de TMPS (30 mg /kg PO BID), o el uso de un agente antimicrobiano alternativo, habría dado lugar a la curación superior. Sin embargo, dadas las posibles consecuencias perjudiciales asociados con el uso indiscriminado de antibióticos, los autores sostienen que el uso generalizado de antibióticos en el tratamiento de SUGE debe ser desalentado hasta que los estudios sobre la eficacia de los antimicrobianos documentar un efecto positivo. La segunda limitación del estudio fue que las muestras para cultivo bacteriano y la histopatología no fueron obtenidas de la mucosa gástrica y, ciertamente, deben llevarse a cabo se llevaron a cabo este estudio en una población mayor.
Conclusiones
Los resultados de este estudio no lo hacen apoyar la adición de TMPS a protocolos terapéuticos para ulceración glandular equina. Si el uso de los distintos antimicrobianos, o una dosis más alta de TMPS, daría lugar a una mayor curación no es clara, pero justifica una investigación. Sin embargo, con base en el presente estudio, la inclusión de los antimicrobianos en los regímenes de tratamiento para las úlceras glandulares equina no se justifica su eficacia hasta que se valida aún más.
Fabricantes aborda
aDozadine, Axon Animal Health, Belrose, Nueva Gales del Sur, Australia; bPortascope, Portascope.com, Bradenton, Florida, EE.UU.; cGastrozol, Axon Animal Health, Belrose, NSW, Australia; dIlium Sulprim, Troy Laboratories, Glendenning, NSW, Australia; eGraphPad 6.0, GraphPad Software, La Jolla, California, EE.UU.; fSPSS 21.0 para Windows, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.; ghttp:....? //Epitools ausvet com au /contenido php? Page = CIProportion; 2 hWinpepi Comparar 3.08. www. brixtonhealth. com /pepi4windows. html
Declaraciones
Reconocimiento
Los autores desean agradecer a Axon Animal Health y Portascope.com por su generoso apoyo del proyecto. Este estudio fue financiado por Axon Animal Health a través de la provisión de los medicamentos utilizados. Portoscope.com apoyó el estudio a través de la provisión de un gastroscopio con fines de investigación. También nos gustaría agradecer a los entrenadores por su cooperación y Ashleigh Dand y Arja Pöntinen por su ayuda en la realización de los exámenes.
autores archivos originales presentados para las imágenes
A continuación se presentan los enlaces a los autores originales presentados archivos de imágenes. 12917_2014_180_MOESM1_ESM.gif archivo original de los autores de la figura 1 Conflicto de intereses
Ninguno de pago recibido del autor para realizar el estudio, ni hacer ningún tienen relaciones, financiera o de otro tipo, que razonablemente podría esperarse para influir en el resultado del estudio.

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