A administração de trimetoprim-adimidina não melhora a cicatrização de úlceras gástricas glandular em cavalos que receberam omeprazol: um estudo randomizado, cego, Administração study

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Fundo
Interesse em Equine Síndrome de úlcera gástrica (EGUS) aumentou recentemente, em parte devido a uma crescente consciência das diferenças entre a doença escamosa e glandular. A patofisiologia da doença e da epidemiologia escamosa e glandular são diferentes e, recentemente, tem sido demonstrado que a resposta de ulceração gástrica glandular a monoterapia com omeprazol é pobre. Dadas estas diferenças tem sido recomendado que as diretrizes de tratamento específico ser formulada para a doença glandular equina e que terapias farmacológicas ser investigado. Ao longo destas linhas, tem sido sugerido que a adição de agentes antimicrobianos pode melhorar a cicatrização. O objetivo deste estudo foi investigar se a adição de trimetoprim-adimidina à terapia omeprazol resultaria na cura superior de ocorrência natural ulceração glandular eqüinos em comparação com a monoterapia com omeprazol.

Resultados da terapia combinada de omeprazol mais sulfametoxazol-adimidina poderia não se demonstrou ser superior à monoterapia com omeprazol. foi observada cicatrização da mucosa glandular em 7/15 (47%; 95% Cl 24-71%) e 3/13 (23%; 95% CI 7% a 50%) dos cavalos nos grupos TMPS e OMEP, respectivamente (OR = 1,8; 95% CI 0,32-10,0; p = 0,67). Observou-se melhoria da mucosa glandular em 12/15 (80%; 95% CI 56 a 94%) e 9/13 (69%; 95% CI 42 a 89%) de cavalos nos grupos TMPS e OMEP, respectivamente ( OR = 2,9; IC95% 0,6-15,0;. p = 0,25)
Conclusões
os resultados do presente estudo não suportam a adição de trimetoprim-adimidina com protocolos terapêuticos para ulceração glandular equina. Várias limitações estavam presentes no estudo e o uso de antimicrobianos como uma investigação mais aprofundada adjuvantes de tratamento warrants. No entanto, dadas as potenciais consequências deletérias associadas ao uso indiscriminado de antimicrobianos, a inclusão de antimicrobianos em regimes de tratamento para EGUS não é justificada até que a sua eficácia é ainda validado.
Palavras-chave
Cavalo EGUS Antimicrobial estômago glandular Omeprazol fundo
o termo Equine Síndrome de úlcera gástrica (EGUS) é amplamente utilizado para descrever ulceração gástrica no cavalo. No entanto, por definição, o termo refere-se a um EGUS síndrome, dentro da qual existem numerosas entidades de doença. Distinção entre doenças da mucosa escamosa e glandular é importante tendo cada um diferentes fisiopatologia e os factores de risco propostas [1] - [4]. Além disso, tem sido relatado que a presença de ulceração escamosa e glandular dentro de um indivíduo são independentes [5] - [7] e a resposta de ulceração glandular à monoterapia com omeprazol aparece inferior à da ulceração escamosas. Em três estudos recentes apenas 25% das úlceras glandulares curado com 28-35 dias de terapia de omeprazol em 4,0 mg /kg PO SID em contraste directo com uma taxa de cura de 78% escamosas [8] - [10]. Juntos, os resultados destes estudos demonstram claramente que a extrapolação das recomendações de tratamento de ulceração escamosas directamente à ulceração glandular é inadequado e orientações específicas que são necessárias para o tratamento da ulceração gástrica glandular no cavalo.
Nos seres humanos, os protocolos terapêuticos para glandular ulceração são ditadas pelo processo de doença subjacente com Helicobacter pylori
associada úlceras tratadas com curta duração (7 - 14 dias) antimicrobianos que combina a terapia tripla e supressão de ácido em uma variedade de protocolos [11]. Em contraste, ulceração glandular induzida por NSAID é tipicamente tratada por 8-12 semanas com terapia de supressão de ácido sozinho [12]. Até o momento a patogênese da ulceração glandular equina é indeterminado e, como tal, a formulação de recomendações de tratamento específicas com base no processo da doença subjacente é difícil. Resta conflito significativo na literatura quanto ao papel das bactérias na EGUS com Helicobacter
organismos -como identificado em cavalos afetados em alguns estudos [13] - [15], enquanto outros estudos não conseguiram identificar esses organismos. [16], [17]. Um estudo recente demonstrou que ambas as bactérias adaptadas-gástricas e patógenos oportunistas podem desempenhar um papel na ulceração escamosas [18] e, embora a prova é inexistente, suspeita-se que as bactérias podem desempenhar um papel na quer o desenvolvimento ou a perpetuação de ulceração glandular equinos . Em conformidade com isso, tem sido sugerido que a terapia antimicrobiana pode ser benéfica no tratamento [19], [20].
Com base nesta hipótese dos autores de que a combinação de omeprazole com 4 mg /kg, PO, SID e trimetoprim-adimidina (PGT) a uma dose de 30 mg /kg PO SID iria melhorar os resultados em relação à monoterapia com omeprazol a 4 mg /kg PO SID no tratamento da ulceração glandular equina.
Métodos
ética animal
o estudo foi realizada de acordo com o New South Wales Departamento de Indústrias primárias diretrizes para estudos clínicos e da Nova Gales do Sul animal Research Act de 1985. consentimento informado do proprietário, ou o treinador agindo como um agente para o proprietário, foi obtido no momento da a inscrição para o estudo.
estudo projeto
Um cego estudo clínico randomizado,.
Recrutamento e exame
cavalos puro-sangue a partir de 5 estábulos diferentes foram examinados durante julho de 2012. Antes de exame todos os cavalos foram alimentados sua ração noite normal, mas qualquer alimento remanescente foi removido 6 - 8 horas antes da endoscopia. A água não foi retido e cavalos foram exercidos normalmente na manhã do exame a critério dos formadores.
Cavalos foram sedados com detomidina (10-20 mg /kg de pc IV) a e examinados para a presença de gástrica ulceração usando um 3 metros flexível gastroscópio b. A mucosa escamosa e glandular foram pontuadas separadamente utilizando uma escala de 4 pontos, como descrito pelo conselho EGUS [21]. Com base nos resultados do exame gastroscópico, cavalos que preencheram os critérios de inclusão foram incluídos no estudo. Os critérios de inclusão para o estudo foram cavalos com grau 2 ou maior ulceração da mucosa glandular, no treinamento de corrida e deverá manter-se no trabalho para os próximos 4 semanas, não recebendo qualquer outro tratamento médico para EGUS e de outra forma que seja considerado isento de outro significativo doença.
alocação de Grupo e ofuscante
Uma vez inscrito no estudo, os cavalos foram estratificados por seu treinador existente para reduzir a variabilidade na dieta e gestão como estes têm se mostrado fatores de risco para o desenvolvimento de úlceras glandular [4] . Cavalos foram alocados aleatoriamente para receber omeprazol sozinho (OMEP grupo) ou omeprazol mais sulfametoxazol-sulphadimine (grupo TMPS) puxando seus nomes fora de um chapéu. Um investigador (KS) foi responsável pela randomização, enquanto os investigadores restantes, incluindo o investigador principal (BS) que realizou os exames gastroscópico e pontuação, permaneceram ocultos na alocação grupo até pontuação foi realizada e registada. Os treinadores não estavam cegos para grupo de tratamento. O protocolo de estudo permitiu randomização de ser quebrado em caso de um evento adverso. Os protocolos de tratamento
cavalos foram alimentados e exercitados a critério dos formadores impulsionado por sua rotina normal, alojados em baias individuais, com camas de aparas de madeira e alimentados com uma dieta típica dos cavalos de corrida australianos [22]. Todos os cavalos foram alimentados duas vezes ao dia, com o avanço da manhã normalmente dentro de 2 horas de exercício completar, e a alimentação da tarde, aproximadamente 12-14 horas antes do exercício. Todos os cavalos receberam 2 gramas, o equivalente a 4 mg /kg para um cavalo de 500 kg, de uma formulação em pasta comercialmente disponível, com revestimento entérico de omeprazol C PO 1 - 4 horas antes do exercício da manhã. Ao mesmo tempo, cavalos no grupo TMPS também receberam 15 gramas, o que equivale a um trimetoprim-sulphadimine d dose combinada de 30 mg /kg para um cavalo de 500 kg, de uma pasta oral disponível comercialmente trimetoprim-sulfadimidina g PO. Para estar em conformidade com as regulamentações locais para corridas, omeprazol não foi administrado no dia da corrida.
Acompanhamento endoscopia
Repita gastroscopia, como descrito acima, foi agendada entre os dias 21 e 28. Alguma variação foi permitido no tempo do exame de repetição gastroscópico para acomodar horários de corrida individuais dos cavalos. A mucosa escamosa e glandular foi marcado e avaliadas separadamente para cada cavalo. Quando o grau de base foi ≥ 2 para a mucosa particular, a cicatrização da úlcera foi definida como a mudança para um grau de 0-1 como descrito anteriormente [10]. No caso de um grau de partida úlcera de ≥ 2 estava presente na mucosa em particular, os cavalos foram considerados como tendo melhorado se a pontuação da úlcera para a região reduzida em pelo menos um grau. Conforme descrito anteriormente [23], onde a pontuação de partida, tanto para o mucosa escamosa ou glandular, foi ≥ 2 e, posteriormente alterado para 0-1 o cavalo foi considerado como tendo ambos curados e melhorado para que a mucosa como a definição de ambos melhoria e cura haviam sido cumpridas. Cavalos com um grau de úlcera de partida sub-máxima (< 4) para a mucosa escamosa ou glandular foram considerados como tendo agravado se o seu grau de úlcera por essa mucosa especial aumentou em pelo menos uma série
estatística A análise
Como nenhum. havia dados disponíveis no momento do estudo sobre o esperado grau de cura da ulceração glandular com quer isoladamente omeprazol da combinação de omeprazole associado ao trimetoprim-sulfadimidina um cálculo da potência não foi realizada. Pelo contrário, os cavalos foram inscritos na base de sua disponibilidade.
Os dados foram avaliados para normalidade usando D'Agostino e Pearson teste de normalidade omnibus. Dados para a idade, o peso e o tempo entre exames gastroscópico nos 2 grupos foram distribuídos normalmente e 2-tailed t-Student não pareado testes foram usadas para avaliar diferenças entre os grupos. Todos os outros dados não foram distribuídos normalmente. Sexos entre os dois grupos foram comparados através do teste exato de Fisher dois lados. dados de base para pontuação úlcera escamosas e glandulares foram comparadas utilizando um teste de Mann Whitney. A pareado Wilcoxon foi utilizado para avaliar mudanças na pontuação de úlcera dentro dos grupos ao longo do tempo. Um teste de Mann Whitney foi usado para comparar as pontuações úlcera escamosas e glandulares geral e entre os dois grupos. Uma análise Qui-quadrado ou teste exato de Fisher (se > 25% das entradas tinha uma frequência de 5 ou menos). Foram utilizados foram usadas para avaliar a melhoria ou a cura de úlceras
Três pacotes disponíveis comercialmente software estatístico eg . Os intervalos restantes 95% de confiança exibidos intervalos uso de Jeffrey e foram calculados utilizando software de estatística on-line g. Os dados são apresentados como média ± DP e medianas se inter-quartil intervalos normalmente distribuídos e (IQR) se não for distribuído normalmente. Odds ratio e intervalos de confiança de 95% são exibidas para dados binomiais. A significância foi determinada quando p < 0.05.
Resultados
Cavalos
Vinte e nove cavalos (16 cavalos castrados e 13 fêmeas) com idade de 2 a 7 anos preencheram os critérios de inclusão e foram alocados aleatoriamente em dois grupos com 15 cavalos em grupo TMPS e 14 cavalos no grupo OMEP. Nenhum evento adverso foram anotadas e cegueira foi mantida durante todo o estudo, com a excepção de o grupo de um cavalo OMEP que foi diagnosticado com uma infecção do tracto respiratório inferior durante a semana 2 do estudo. Para garantir o tratamento adequado, a escolha aleatória para este cavalo foi quebrado e foi posteriormente excluída da análise de dados deixando 13 cavalos em grupo OMEP. Nenhum outro cavalo receberam antimicrobianos no período de estudo.
O peso médio para os grupos de tratamento TMPS e OMEP foi 503 ± 27 kg e 510 ± 23 kg, respectivamente, e não diferiram entre os grupos (p = 0,52). Não houve diferença nos dados iniciais entre os grupos no início do estudo para a idade (p = 0,12) e sexo (TMPS - 7 do sexo feminino e 8 do sexo masculino; OMEP - 5 mulheres e 8 homens, p = 0,66).
Days to follow -se eo número de corrida começa
O número de dias para acompanhar o exame não foi diferente entre os dois grupos (24,5 ± 2,3 e 25,1 ± 1,9 no grupo TMPS e OMEP, respectivamente; p = 0,51). Não houve diferença no número de corrida começa entre os grupos (mediana de 2 (IQR: 0-2) e mediana de 2 (IQR: 0-2) no grupo TMPS e OMEP, respectivamente; p = 0,61)
pontuações úlcera.
toda a mucosa escamosa foi devidamente observada em todos os exames. fluido residual no estômago impedido observação da porção mais ventral do corpo glandular; no entanto todo o antro pilórico foi visível em todos os exames. Não houve diferença entre as pontuações médias de úlcera escamosas quando os dois grupos de tratamento foram comparados (PGT - 2 (IQR: 1-2) a 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) e OMEP - 2 (IQR: 2/1 ) a 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) ao longo do tempo. Como o objetivo principal do estudo foi avaliar a cicatrização de úlceras glandulares, não foi realizada uma análise mais aprofundada da cura escamosas ou melhoria.
Não houve diferença entre os grupos quanto pontuação úlcera glandular no momento da inscrição (p = 0,72). pontuação de úlcera glandulares diminuíram significativamente em ambos os grupos de tratamento (PGT - p = 0,0005 e OMEP - p = 0,004) ao longo do tempo (Figura 1). Não houve diferença entre os grupos de tratamento em relação a mudanças na pontuação da úlcera glandular ao longo do tempo (p = 0,27). Observou-se melhoria da mucosa glandular em 12/15 (80%; 95% CI 56 a 94%) e 9/13 (69%; 95% CI 42 a 89%) de cavalos nos grupos TMPS e OMEP, respectivamente ( OR = 1,8; 95% CI 0,32-10,0; p = 0,67). foi observada cicatrização da mucosa glandular em 7/15 (47%; 95% Cl 24-71%) e 3/13 (23%; 95% CI 7-50%) de cavalos nos grupos TMPS e OMEP, respectivamente ( OU = 2,9; 95% CI 0,6-15,0; p = 0,25). Agravamento do grau úlcera glandular não foi observado. Figura 1 Box e enredo demonstrando mediana suiça (linha sólida), os intervalos inter-quartis (representado por bordas exteriores da caixa) e faixas (barras de erro) antes e depois do tratamento para as classes de úlcera glandulares para cavalos tratados com omeprazol a 4 mg /kg PO SID (n = 13) ou omeprazol com 4 mg /kg, PO, SID mais trimetoprim-adimidina (PGT) a 30 mg /kg, PO, SID (n = 15). Não houve diferença entre os grupos de tratamento em relação a mudanças na pontuação da úlcera glandular ao longo do tempo (p = 0,27).
Discussão
Os resultados do presente estudo sugerem que a adição de trimetoprim-adimidina (PGT) a 30 mg /faz kg PO SID não melhorar a resposta de ulceração glandular eqüinos em comparação com a monoterapia com omeprazol. Como tal, os resultados não suportam a adição de TMPS para protocolos terapêuticos para o tratamento da ulceração gástrica glandular no cavalo.
Várias razões possíveis, para além de uma verdadeira falta de eficácia, para a falha de TMPS para melhorar a cicatrização no presente estudo , incluindo a antimicrobiana utilizada, a dose administrada e a duração da terapia, foram identificados pelos autores e mandado de discussão. A utilização de terapia antimicrobiana específica, alvo não é possível no cavalo devido ao fracasso, até agora, para identificar um agente patogénico específico na patogénese da ulceração glandular equinos. Isto está em contraste com ulceração glandular em seres humanos em que, se o organismo for identificado, selecção antimicrobiano destina-se principalmente a H. pylori
[11]. A escolha de PMT em este estudo baseou-se num seu amplo espectro de actividade, boa penetração [24] e a elevada probabilidade de que, dada a sua facilidade de uso, disponibilidade e acessibilidade, seria seleccionada como uma primeira antimicrobiana escolha sob situações clínicas . Cura de ulceração escamosas foi observada com 28 dias de tratamento de TMPS, sem terapia de supressão de ácido [18], apoiando ainda mais a selecção de TMPS. Se um resultado semelhante seria observada com um antimicrobiano diferente, ou múltiplas simultâneas antimicrobianos como utilizado nos seres humanos, é desconhecida, mas garante investigação. No entanto, fazendo uma escolha guiada evidência de tal antimicrobiana é difícil e uma melhor compreensão do papel das bactérias, e a identificação de espécies específicas que podem estar envolvidos na patogénese da ulceração glandular equinos, seria vantajoso na selecção de um agente antimicrobiano , ou agentes antimicrobianos, para ensaios futuros.
uma explicação alternativa para a falha para ver um efeito da adição de TMPS é que a dose utilizada no presente estudo era demasiado baixo. Uma gama de doses recomendadas, a partir de uma dose diária total de 30 - 60 mg /kg, existe para a administração oral de TMPS [25]. A dose seleccionada neste estudo baseia-se principalmente em quatro factores; Em primeiro lugar, é registada a dose para a formulação utilizada; Em segundo lugar no estudo acima mencionado, em que a cura foi observada escamosas com TMPS monoterapia, a dose total diária foi de 30 mg /kg, PO, [18] o que sugere que um efeito sobre a ulceração gástrica pode ser observado na extremidade inferior do intervalo de doses; Em terceiro lugar, tem sido sugerido que as concentrações nos tecidos pode reflectir com maior precisão a eficácia dos agentes antimicrobianos que as concentrações de plasma e de fluidos da câmara de tecido de ambos trimetoprim e sulfadiazina de permanecer acima de MIC para, pelo menos, 24 horas após a administração de PO 30 mg /kg em póneis alimentados [ ,,,0],24]; e por último, em jejum melhora a biodisponibilidade de trimetoprim-sulphachlorpyridazine em cerca de 50% [26]. Embora os cavalos neste estudo não foram especificamente em jejum, os autores observaram que a maioria dos animais consomem as suas refeições dentro de 4 horas, resultando num período de jejum eficaz de cerca de 8 -10 horas cada dia, antes da administração dos medicamentos na manhã seguinte. Os autores propõem que, é provável que este teria resultou numa maior biodisponibilidade do TMPS potencialmente aumentando ainda mais as concentrações nos tecidos acima observado em animais alimentados. Tomando as concentrações nos tecidos relatados e o possível efeito de uma breve rápido na absorção juntos, os autores consideram que é provável que as concentrações de tecidos foram mantidos acima de MIC com a dose utilizada.
A última possível explicação para o fracasso da TMPS para melhorar cicatrização que é a duração da terapia pode ter sido insuficiente para um efeito a ser visto. Nos seres humanos com H. pylori
úlceras associadas, agentes antimicrobianos que combina a terapia tripla e supressão ácida produz consistentemente as taxas de primeira linha de erradicação de mais de 80% com 7 - 14 dias de tratamento [11]. Como tal, os autores consideram improvável que uma maior duração da terapia teria resultou em um resultado diferente.
Na ausência de um efeito dos factores acima referidos os resultados deste estudo sugerem que TMPS não melhorar a cicatrização de tecido glandular equinos ulceração. A primeira limitação do estudo foi o pequeno número de animais estudados e o risco de um erro de tipo II, em que um efeito estava presente, mas não demonstrou devem ser consideradas na interpretação dos resultados do estudo. Os dados em bruto que sugere um efeito podem estar presentes ao mesmo tempo os intervalos de confiança de largura sugere que as estimativas pontuais de eficácia são susceptíveis de ser imprecisa e que o risco de um erro de tipo II é alta. Considerando isto, os autores acreditam que merece investigação numa população maior se uma dose mais elevada de TMPS (30 mg /kg PO BID), ou a utilização de um agente antimicrobiano alternativa, teria resultado na cura superior. No entanto, dadas as potenciais consequências deletérias associadas ao uso indiscriminado de antimicrobianos, os autores argumentam que o uso generalizado de antibióticos no tratamento de EGUS deve ser desencorajado até que estudos sobre a eficácia de antimicrobianos documentar um efeito positivo. A segunda limitação do estudo foi que as amostras para cultura bacteriana e histopatologia não foram obtidos a partir da mucosa gástrica e deve certamente ser realizadas foram neste estudo realizado em uma população maior.
Conclusões
Os resultados deste estudo não apoiar a adição de TMPS com protocolos terapêuticos para ulceração glandular equina. Se a utilização de diferentes agentes antimicrobianos, ou uma dose mais elevada de TMPS, resultaria em cicatrização melhorada não é clara, mas garante investigação. No entanto, com base no presente estudo, a inclusão de antimicrobianos em regimes de tratamento para ulceração glandular equina não se justifica até que a sua eficácia é ainda validado.
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declarações
Reconhecimento
Os autores gostariam de agradecer a Axon Animal Health e Portascope.com pelo seu generoso apoio ao projeto. Este estudo foi financiado pela Axon Animal Health através do fornecimento dos medicamentos usados. Portoscope.com apoiou o estudo através da prestação de um endoscópio para fins de pesquisa. Também gostaríamos de agradecer aos treinadores para o seu co-operação e Ashleigh Dand e Arja Pöntinen por sua assistência na realização dos exames.
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