Administration af trimethoprim-sulfadimidin ikke forbedrer heling af glandulær mavesår hos heste, der fik omeprazol: et randomiseret, blindet, klinisk study

Administration af trimethoprim-sulfadimidin ikke forbedrer heling af glandulær mavesår hos heste, der fik omeprazol: et randomiseret, blindet, klinisk undersøgelse
Abstrakt
Baggrund
Interessen for Equine mavesår syndrom (EPB'erne) har for nylig øget dels på grund af en voksende bevidsthed om forskellene mellem skællede og glandulær sygdom. Patofysiologien og epidemiologi skællede og glandulær sygdom er forskellige og for nylig er det blevet vist, at reaktionen fra glandulær gastrisk ulceration til monoterapi med omeprazol er dårlig. I betragtning af disse forskelle er det blevet anbefalet at retningslinjer specifik behandling formuleres for equin kirtel sygdom, og at supplerende terapier undersøges. Langs disse linjer er det blevet foreslået, at tilsætning af antimikrobielle midler kan forbedre helingen. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om tilsætning af trimethoprim-sulfadimidin til omeprazolterapi ville resultere i overlegne heling af naturligt forekommende ekvine glandulær ulceration sammenlignet med omeprazol monoterapi. Search Results Salg Kombinationsbehandling af omeprazol plus trimethoprim-sulfadimidin kunne ikke påvises at være bedre end omeprazol monoterapi. Heling af glandulære slimhinde blev observeret hos 7/15 (47%; 95% CI 24 til 71%) og 3/13 (23%; 95% CI 7% til 50%) af heste i TFP'erne og OMEP grupper, henholdsvis (OR = 1,8; 95% CI 0,32 til 10,0; p = 0,67). Forbedring af glandulære slimhinde blev observeret hos 12/15 (80%; 95% CI 56 til 94%) og 9/13 (69%; 95% CI 42 til 89%) af heste i TFP'erne og OMEP grupper henholdsvis ( OR = 2,9; 95% CI 0,6-15,0;. p = 0,25)
konklusioner
resultaterne af denne undersøgelse understøtter ikke tilføjelse af trimethoprim-sulfadimidin til terapeutiske protokoller for heste glandulær ulceration. Flere begrænsninger var til stede i studiet og anvendelsen af ​​antimikrobielle stoffer som en supplerende behandling berettiger yderligere undersøgelser. Men i betragtning af de potentielle skadelige konsekvenser forbundet med den vilkårlige anvendelse af antimikrobielle stoffer, ikke er berettiget at medtage antimikrobielle stoffer i ordninger for EPB'erne behandling, indtil deres effektivitet er yderligere valideret.
Nøgleord
Horse EPB'erne Antimikrobiel Mave Glandulær Omeprazol Baggrund
udtrykket Equine mavesår syndrom (EPB'erne) er almindeligt anvendt til at beskrive mavesår hos heste. definition udtrykket EPB'erne angår imidlertid et syndrom, inden for hvilken der findes talrige sygdomstilstande enheder. Skelnen mellem sygdomme i squamous og glandular mucosa er vigtig med hver har en forskellig foreslåede patofysiologi samt risikofaktorer [1] - [4]. Endvidere er det blevet rapporteret, at tilstedeværelsen af ​​skællede og glandulær ulceration i et individ er uafhængige [5] - [7], og svaret fra glandulær ulceration at monoterapi med omeprazol synes ringere end skællede ulceration. I tre nylige undersøgelser kun 25% af glandulær sår helede med 28-35 dages omeprazolterapi ved 4,0 mg /kg PO SID i direkte modsætning til en squamous heling på 78% [8] - [10]. Sammen resultaterne af disse undersøgelser viser klart, at ekstrapolering af behandling anbefalinger fra skællede ulceration direkte til glandular ulceration er uhensigtsmæssig og der er behov for specifikke retningslinjer for behandling af glandulær mavesår hos heste.
Hos mennesker, terapeutiske protokoller for kirtel ulceration er dikteret af den underliggende sygdomsproces med Helicobacter pylori
forbundet sår behandlet med kort varighed (7 - 14 dage) tredobbelt terapi kombinerer antimikrobielle stoffer og syresuppression i en række forskellige protokoller [11]. I modsætning hertil er NSAID-induceret glandulær ulceration behandles typisk i 8-12 uger med syresuppression terapi alene [12]. Som endnu patogenesen af ​​heste glandulær ulceration er uafklaret, og som sådan, formuleringen af ​​specifikke behandling anbefalinger baseret på den underliggende sygdom proces er vanskelig. Der er stadig betydelig konflikt i litteraturen som rolle af bakterier i EPB'erne med Helicobacter
-lignende organismer identificeret i berørte heste i nogle undersøgelser [13] - [15], mens andre undersøgelser har undladt at identificere sådanne organismer. [16], [17]. En nylig undersøgelse viste, at begge gastriske-tilpassede bakterier og opportunistiske patogener kan spille en rolle i squamous ulceration [18], og selv om beviset er til stede, der er mistanke om, at bakterier kan spille en rolle i enten udvikling eller opretholdelse af en equin glandulær ulceration . I tråd med dette, er det blevet foreslået, at antimikrobiel terapi kan være gavnligt i behandling [19], [20].
Baseret på denne forfatterne hypotese, at kombinationen af ​​omeprazol ved 4 mg /kg PO SID og trimethoprim-sulfadimidin (TMPS) i en dosis på 30 mg /kg PO SID ville forbedre udfald i løbet af monoterapi med omeprazol ved 4 mg /kg PO SID i behandlingen af ​​heste glandulær ulceration. Salg Metoder
Dyreetik Salg undersøgelsen var udført i overensstemmelse med New South Wales Department of Primary Industries retningslinjer for kliniske studier og New South Wales Animal Research Act of 1985. informeret samtykke fra ejeren, eller træneren optræder som agent for ejeren, blev opnået på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen.
undersøgelse design
En randomiseret, blindet, klinisk undersøgelse.
Rekruttering og undersøgelse
fuldblodsheste fra 5 forskellige stalde blev undersøgt i løbet af juli 2012. Forud for eksamen alle heste blev fodret deres normal aften foder, men eventuelt resterende fødevarer fjernedes 6 - 8 timer før endoskopi. Vand blev ikke tilbageholdt, og hestene blev udnyttet normalt om morgenen for undersøgelsen på trænere skøn.
Heste blev bedøvet med detomidin (10-20 mg /kg BWT IV) a og undersøges for tilstedeværelsen af ​​gastrisk ulceration ved hjælp af en 3 meter fleksibel gastroscope b. Den skællede og glandulære slimhinde blev scoret separat ved hjælp af en 4 point skala, som beskrevet af EPB'erne råd [21]. Baseret på resultaterne af gastroskopisk undersøgelse, heste, der opfyldte inklusionskriterierne, blev indrulleret i undersøgelsen. Inklusionskriterier for undersøgelsen var heste med grad 2 eller højere sårdannelse i glandular mucosa, i løb træning og forventes at forblive i arbejde for de næste 4 uger, ikke modtager nogen anden medicinsk behandling for EPB'erne og på anden måde anses for at være fri for andre væsentlige sygdom.
Group allokering og blændende
Når indskrevet i undersøgelsen blev heste stratificeret efter deres eksisterende træner til at reducere variation i kosten og ledelse, da disse har vist sig at være signifikante risikofaktorer for kirtel mavesår udvikling [4] . Heste blev derefter tilfældigt allokeret til at modtage enten omeprazol alene (gruppe OMEP) eller omeprazol plus trimethoprim-sulphadimine (gruppe TMPS) ved at trække deres navne ud af en hat. Et investigator (KS) var ansvarlig for randomisering mens de resterende efterforskere, herunder principal investigator (BS), der påtog de gastroskopisk undersøgelser og scoring, forblev blindede tildeling gruppen indtil scoring blev afsluttet og registreret. De undervisere var ikke blindet for behandlingsgruppe. Undersøgelsen protokol tilladt for randomisering til at blive brudt i tilfælde af en utilsigtet hændelse.
Behandlingsprotokoller
Heste blev fodret og udøves på trænerne skøn drevet af deres normale rutine, opstaldet i individuelle båse, sengs på træspåner og fodres med et foder typisk for australske væddeløbsheste [22]. Alle hestene blev fodret to gange dagligt, med morgen-feed typisk inden for 2 timer efter afslutningen af ​​motion, og om eftermiddagen foder cirka 12-14 timer, før de udøver. Alle heste modtog 2 gram, svarende til 4 mg /kg for en hest på 500 kg, af et kommercielt tilgængeligt, enterisk coatede omeprazol pastaformulering c PO 1 - 4 timer før morgen motion. Samtidig, heste i gruppe TMPS modtog også 15 gram, svarende til en kombineret trimethoprim-sulphadimine d dosis på 30 mg /kg for en hest på 500 kg, af et kommercielt tilgængeligt oral trimethoprim-sulfadimidin pasta g PO. For at overholde de lokale regler for væddeløb, omeprazol blev ikke administreret på dagen for racing.
Opfølgning endoskopi
Gentag gastroskopi, som beskrevet ovenfor, var planlagt mellem dag 21 og 28. Nogle variation var tilladt i timingen af repeat gastroskopisk undersøgelse for at imødekomme hestenes individuelle racing tidsplaner. Den skællede og glandulære slimhinde blev scoret og vurderet separat for hver hest. Hvor den laveste lønklasse var ≥ 2 for den særlige slimhinde blev sårheling defineret som ændring til en anden kvalitet 0-1 som tidligere beskrevet [10]. Hvor et udgangsmateriale ulcus kvalitet af ≥ 2 var til stede i den særlige slimhinde blev hestene for at have forbedret, hvis såret score for regionen faldet med mindst én klasse. Som tidligere beskrevet [23], hvor udgangs-score, for enten skællede eller glandulære slimhinde, var ≥ 2 og senere ændret til 0-1 hesten blev anset for at have både helbredt og forbedret for at slimhinden som definitionen på både forbedring og healing var opfyldt. Heste med en sub-maksimal start sår klasse (< 4) til den skællede eller glandular mucosa blev anset for at have forværret, hvis deres sår kvalitet for den pågældende slimhinde øges med mindst én klasse
Statistisk analyse
Da der ikke. data var tilgængelige på tidspunktet for undersøgelsen på den forventede grad af heling af glandulær ulceration med enten omeprazol alene af kombinationen af ​​omeprazol plus trimethoprim-sulfadimidin en magt beregning blev ikke udført. I stedet hestene var indskrevet på grundlag af deres tilgængelighed.
Data blev vurderet for normalitet hjælp D'Agostino og Pearson omnibus normalitet test. Data for alder, vægt og tid mellem gastroskopisk prøver i de 2 grupper blev normalfordelte og 2-halet uparret Student T-tests blev anvendt til at vurdere forskelle mellem grupperne. Alle andre data ikke normalt fordelt. Køn mellem de to grupper blev sammenlignet ved anvendelse af en tosidet Fishers eksakte test. Baseline data for planocellulære og glandulær ulcus scoringer blev sammenlignet ved hjælp af en Mann Whitney U test. En Wilcoxon parret test blev anvendt til at vurdere ændringer i ulcer scores inden grupper over tid. En Mann Whitney U test blev anvendt til at sammenligne skællede og glandulær ulcer scores overordnede og mellem de to grupper. En chi square analyse eller Fishers eksakte test (hvis > 25% af registreringer havde en frekvens på 5 eller mindre). Blev anvendt til at vurdere forbedring eller heling af sår
Tre kommercielt tilgængelige statistiske software-pakker blev anvendt fx . De resterende 95% konfidensintervaller vises brug Jeffrey interval og blev beregnet ved hjælp af online statistisk software g. Data præsenteres som gennemsnit ± SD hvis normalfordelte og median og inter-kvartil intervaller (IQR) hvis ikke normalt fordelt. Odds ratio og 95% konfidensintervaller vises for binomial data. Signifikans blev bestemt når p < 0.05.
Resultater
Horses
Twenty-ni heste (16 vallakker og 13 kvinder) i alderen fra 2 til 7 år mødte inklusionskriterierne og blev tilfældigt tildelt i to grupper med 15 heste i gruppe TMPS og 14 heste i gruppe OMEP. Ingen bivirkninger blev noteret og blinding blev opretholdt gennem hele undersøgelsen med undtagelse af den ene hest fra gruppe OMEP der blev diagnosticeret med en nedre luftvejsinfektion i uge 2 af undersøgelsen. For at sikre en passende behandling, blev randomisering til denne hest brudt, og det blev efterfølgende udelukket fra dataanalyse forlader 13 heste i gruppe OMEP. Ingen anden hest fik antimikrobielle stoffer i den undersøgte periode.
Gennemsnitsvægten for TFP'erne og OMEP behandlingsgrupper var 503 ± 27 kg og 510 ± 23 kg henholdsvis og ikke forskellige mellem grupperne (p = 0,52). Der var ingen forskel i baseline data mellem grupper ved tilmelding til alder (p = 0,12), og køn (TMPS - 7 hunner og 8 hanner, OMEP - 5 tæver og 8 hanner, p = 0,66).
Dage til follow- op og antallet af løb starter
antal dage at følge op på undersøgelsen var ikke forskellig mellem de to grupper (24,5 ± 2,3 og 25,1 ± 1,9 i gruppen TMPS og OMEP henholdsvis; p = 0,51). Der var ingen forskel i antallet af kapløbet starter mellem grupper (median 2 (IQR: 0-2) og median 2 (IQR: 0-2) i gruppe TMPS og OMEP henholdsvis; p = 0,61)
Mavesår scoringer.
hele skællede slimhinde var tilstrækkeligt observeret i alle undersøgelser. Tilbageværende væske i maven forhindrede observation af de mest ventrale del af glandulær organ; dog hele pyloric antrum var synlig i alle prøver. Der var ingen forskel mellem median skællede ulcer scores når de to behandlingsgrupper blev sammenlignet (TMPS - 2 (IQR: 1-2) til 0 (IQR: 0-0; p = 0,06) og OMEP - 2 (IQR: 1-2 ) til 0 (IQR: 0-1; p = 0,06)) over tid. Da det primære formål med undersøgelsen var at vurdere heling af kirtel sår, blev udført nogen yderligere analyse af skællede helbredelse eller forbedring.
Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn glandulær sår score på indskrivning (p = 0,72). Glandulær ulcus scorer faldt betydeligt i begge behandlingsgrupper (TFP'er - p = 0,0005 og OMEP - p = 0,004) over tid (figur 1). Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne med hensyn til ændring i glandulær ulcus score over tid (p = 0,27). Forbedring af glandulære slimhinde blev observeret hos 12/15 (80%; 95% CI 56 til 94%) og 9/13 (69%; 95% CI 42 til 89%) af heste i TFP'erne og OMEP grupper henholdsvis ( OR = 1,8; 95% CI 0,32 til 10,0; p = 0,67). Heling af glandulære slimhinde blev observeret hos 7/15 (47%; 95% CI 24 til 71%) og 3/13 (23%; 95% CI 7 til 50%) af heste i TFP'erne og OMEP grupper henholdsvis ( OR = 2,9; 95% CI 0,6-15,0; p = 0,25). Forværring af glandulær ulcus klasse blev ikke observeret. Figur 1 Box og knurhår plot viser median (fuldt optrukket linie), inter-kvartil intervaller (repræsenteret ved yderkanterne af kassen) og intervaller (fejl barer) før og efter behandling for glandulær ulcus kvaliteter til heste behandlet med omeprazol ved 4 mg /kg PO SID (n = 13) eller omeprazol ved 4 mg /kg PO SID plus trimethoprim-sulfadimidin (TMPS) ved 30 mg /kg PO SID (n = 15). Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne med hensyn til ændring i glandulær ulcus score over tid (p = 0,27).
Diskussion
Resultaterne af den foreliggende undersøgelse tyder på, at tilsætningen af ​​trimethoprim-sulfadimidin (TMPS) ved 30 mg /kg PO SID ikke forbedrer respons heste glandulær ulceration sammenlignet med omeprazol monoterapi. Som sådan resultaterne ikke understøtter tilføjelsen af ​​TMPS til terapeutiske protokoller for behandling af glandulær mavesår hos heste.
Flere mulige årsager, ud over en sand manglende effekt, for den fejlslagne TMPS at forbedre heling i denne undersøgelse , herunder antimikrobielle anvendte dosis givet og varigheden af ​​behandlingen, er blevet identificeret af forfattere og warrant diskussion. Anvendelsen af ​​specifikke, målrettede antimikrobiel terapi er ikke muligt i hesten på grund af svigt, hidtil, at identificere en specifik patogen i patogenesen af ​​equin glandulær ulceration. Dette er i modsætning med glandulær sårdannelse hos mennesker, hvor, når organismen er identificeret, er antimikrobielle udvalg primært rettet mod H. pylori
[11]. Valget af TMPS i denne undersøgelse var baseret på en sit brede spektrum af aktivitet, god penetration [24] og den høje sandsynlighed for, at på grund af sin brugervenlighed, tilgængelighed og overkommelige priser, det ville blive udvalgt som et første valg antimikrobielle under kliniske situationer . Heling af pladecellekræft ulceration er blevet observeret med 28 dages behandling af TMPS, uden syresuppression terapi [18], hvilket yderligere understøtter valget af TMPS. Hvorvidt et tilsvarende resultat ville blive observeret med en anden antimikrobiel eller flere samtidige antimikrobielle stoffer som anvendes til mennesker, er ukendt, men warrants undersøgelse. Men at gøre et bevis guidet valg af en sådan antimikrobiel er svært og en yderligere forståelse af den rolle, bakterier, og identificering af specifikke arter, der kan være involveret i patogenesen af ​​heste glandulær sårdannelse, vil være en fordel i udvælgelsen af ​​et antimikrobielt eller antimikrobielle, til fremtidige forsøg.
en alternativ forklaring på den manglende se en effekt af tilsætning af TMPS er, at den anvendte dosis i nærværende undersøgelse var for lav. En række anbefalinger dosis, fra en total daglig dosis på 30 - 60 mg /kg, findes for oral indgivelse af TMPS [25]. Den valgte i denne undersøgelse primært baseret på fire faktorer dosis; For det første er den registrerede dosis for den anvendte formulering; dels i ovennævnte undersøgelse, hvori squamous heling blev observeret med TMPS monoterapi, den totale daglige dosis var 30 mg /kg PO [18] tyder på, at der kan observeres en virkning på mavesår ved den nedre ende af dosisområdet; for det tredje er det blevet foreslået, at vævskoncentrationerne mere præcist kan afspejle effektiviteten af ​​antimikrobielle stoffer end plasmakoncentrationer og vævskammer væsker både trimethoprim og sulfadiazin forblive over MIC i mindst 24 timer efter administration af 30 mg /kg PO i fodrede ponyer [ ,,,0],24]; og endelig fastende forbedrer biotilgængeligheden af ​​trimethoprim-sulphachlorpyridazine med ca. 50% [26]. Selv hestene i denne undersøgelse ikke var specifikt fastet har forfatterne observeret, at de fleste dyr indtager deres måltider inden for 4 timer, hvilket resulterede i en effektiv fasteperiode på omkring 8 -10 timer hver dag før administration af de medikamenter den følgende morgen. Forfatterne foreslår, at det er sandsynligt, at dette ville have resulteret i større biotilgængelighed af TMPS potentielt yderligere styrkelse koncentrationer væv over, der ses i fodrede dyr. Tager de rapporterede vævskoncentrationerne og den mulige virkning af en kort hurtigt på absorption sammen, forfatterne, at det er sandsynligt, at væv koncentrationer blev opretholdt over MIC med den anvendte dosis.
Sidste potentiel forklaring på den fejlslagne TMPS at forbedre healing er, at varigheden af ​​behandlingen kan have været utilstrækkelige for en effekt at blive set. Hos mennesker med H. pylori
forbundet sår, triple terapi kombinerer antimikrobielle stoffer og syresuppression konsekvent giver første til udryddelse line satser større end 80% med 7 - 14 dage efter behandlingen [11]. Som sådan, forfatterne anser det usandsynligt, at en længere varighed af behandlingen ville have ført til et andet resultat.
I mangel af en effekt af ovennævnte faktorer resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at TMPS ikke forbedre heling af heste glandulær ulceration. Den første begrænsning af undersøgelsen var det lille antal dyr undersøgt og risikoen for en type II fejl hvor en virkning var til stede, men ikke påvist bør overvejes ved fortolkning af resultaterne af undersøgelsen. Den rå data antyder, at en virkning kan være til stede, mens de brede konfidensintervaller antyder, at det punkt estimerede effekt er sandsynligvis upræcis og at risikoen for en type II fejl er høj. I betragtning af denne, mener forfatterne, at det berettiger undersøgelse i en større population, om en højere dosis af TMPS (30 mg /kg PO BID), eller brug af et alternativt antimikrobielle, ville have resulteret i overlegen healing. I betragtning af de potentielle skadelige konsekvenser forbundet med den vilkårlige anvendelse af antimikrobielle stoffer, forfatterne hævder, at den udbredte brug af antimikrobielle stoffer til behandling af EPB'erne bør frarådes, indtil undersøgelser af effekten af ​​antimikrobielle stoffer dokumenterer en positiv effekt. Den anden begrænsning af undersøgelsen var, at prøver til bakteriekultur og histopatologi ikke blev opnået fra maveslimhinden og bør bestemt iværksættes blev denne undersøgelse udført i en større population.
Konklusioner
Resultaterne af denne undersøgelse ikke støtte, at TMPS til terapeutiske protokoller for equin glandulær ulceration. Hvorvidt brugen af ​​forskellige antimikrobielle stoffer, eller en højere dosis af TMPS, ville resultere i øget helbredelse er ikke klart, men garanterer undersøgelse. Men baseret på den foreliggende undersøgelse, inddragelse af antimikrobielle stoffer i ordninger for heste glandular ulceration behandling ikke er begrundet indtil deres effektivitet er yderligere valideret.
Producenter adresser
aDozadine, Axon Dyresundhed Belrose, NSW, Australien; bPortascope, Portascope.com, Bradenton, Florida, USA; cGastrozol, Axon Dyresundhed Belrose, NSW, Australien; dIlium Sulprim, Troy Laboratories, Glendenning, NSW, Australien; eGraphPad 6.0, Graphpad Software, La Jolla, Californien, USA; fSPSS til Windows 21,0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA; ghttp:....? //Epitools ausvet dk /indhold php side = CIProportion; hWinpepi Sammenligne 2 3.08. www. brixtonhealth. com /pepi4windows. html
Erklæringer
Anerkendelse
Forfatterne vil gerne takke Axon Husdyrbiologi og Portascope.com for deres generøse støtte til projektet. Denne undersøgelse blev finansieret af Axon Dyresundhed gennem tilvejebringelse af de medikamenter, der anvendes. Portoscope.com støttet undersøgelsen gennem tilvejebringelse af en gastroscope til forskningsformål. Vi vil også gerne takke de trænere for deres samarbejde og Ashleigh Dand og Arja Pöntinen for deres bistand til gennemførelsen af ​​de undersøgelser.
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12917_2014_180_MOESM1_ESM.gif Forfatternes oprindelige fil til figur 1 Konkurrerende interesser
Ingen af ​​forfatterens modtaget betaling for at udføre undersøgelsen, heller ikke nogen har relationer, økonomisk eller på anden måde, der med rimelighed kunne forventes at påvirke resultatet af undersøgelsen.

• Virkningen og optimal indikation af ikke-helbredende gastrisk resektion for trin IV avancerede mavekræft diagnosticeret under operationen: 10 års erfaring på et enkelt institut
• Rolle γ-glutamyltranspeptidase i patogenesen af ​​Helicobacter suis og Helicobacter pylori-infektioner