Förhållandet mellan vascular endothelial growth factor gen polymorfismer och kliniskt resultat hos patienter med avancerad magsäckscancer behandlas med FOLFOX: VEGF polymorfism i gastric cancer

Förhållandet mellan vascular endothelial growth factor gen polymorfismer och kliniskt resultat hos patienter med avancerad magsäckscancer behandlas med FOLFOX: VEGF polymorfism i magcancer Bild Sammanfattning
bakgrund
Syftet med denna studie är att utvärdera sambanden mellan vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF) Single-nucleotide polymorphisms (SNP) och kliniskt utfall i patienter med avancerad magsäckscancer behandlas med oxaliplatin, 5-fluorouracil, och leukovorin (FOLFOX).
Metoder
Genomiskt DNA isolerades från helblod, och sex VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C , + 936C /T, och 1612 G /A) genprodukter polymorfismer analyserades med PCR. Serumnivåer av VEGF mättes med hjälp av enzymbunden immun.
Resultat
Patienter med G /G genotyp för VEGF -634 G /C-genen polymorfism uppvisade en lägre svarsfrekvens (22,2%) än med G /C eller C /C genotyp (32,3%, 51,1%; P
= 0,034). Patienter med VEGF -634 G /C polymorfism G /C + C /C genotyp hade en längre progressionsfri överlevnad (PFS) på 4,9 månader, jämfört med PFS 3,5 månader för dem med G /G (P
= 0,043, log-rank test). Genom multivariat analys, var detta G /G genotyp av VEGF -634 G /C polymorfism identifierats som en oberoende prognostisk faktor (hazard ratio 1,497, P
= 0,017).
Slutsats
Våra data tyder på att G /G genotyp av VEGF -634 G /C polymorfism är relaterad till de högre serumnivåer av VEGF och dåligt kliniskt utfall i patienter med avancerad magsäckscancer.
Nyckelord
VEGF polymorfism magcancer bakgrund
Gastric cancer är fortfarande en betydande hälsoproblem trots vikande förekomst i västvärlden. Det är den 4: e vanligaste cancerformen i världen och står för 8,6% av alla nya cancerdiagnoser i 2002 [1]. Även om förekomsten av magcancer bland koreanska har minskat under de senaste två decennierna, är magcancer den vanligaste cancer hos män och den tredje vanligaste typen av cancer hos kvinnor som en ledande dödsorsaken i cancer i Korea [2].
i fallet med de patienter som mest nydiagnostiserade med magsäckscancer eller magsäckscancer med fjärrmetastaser, är den genomsnittliga 5-års överlevnad erkänt att vara fattig på mindre än 10% [3]. Fram till dags dato har ingen randomiserad studie på kombinationsterapi rapporterade en median överlevnadstid överstigande 12 månader [4]. 5-fluorouracil (5-FU) har använts som en huvud kemoterapeutiskt medel för behandling av gastrisk cancer, och kombinationskemoterapi med 5-FU har visat förbättrade kliniska resultat. Även om 5-FU med cisplatin är ett effektivt medel, har det ansetts att ha en hög grad av toxicitet [4]. Oxaliplatin annan platinabaserad agent, har en mer gynnsam biverkningsprofil än cisplatin. Den Folinsyra /5-FU /Oxaliplatin kombination (FOLFOX) har visat sig vara en effektiv första- eller andrahandsbehandlingsmedel för avancerad magsäckscancer [5, 6]. Men vissa patienter predisponerade för eldfasta sjukdomar medan andra utvecklar resistens efter det initiala svaret. Patienterna kan också ha en annan svårighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar. Ökad efterfrågan på förbättrade metoder för att förutsäga behandlingssvar och överlevnad kan underlätta anpassad kemoterapi och riskrelaterad terapi, vilket resulterar i betydligt bättre överlevnad.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) är en välkänd pro-angiogena tillväxtfaktorn, och dess stimulering under hypoxiska förhållanden spelar en avgörande roll för att främja överlevnaden av maligna celler i lokal tumörtillväxt och invasion, och i utvecklingen av metastaser [7]. Flera viktiga roller av VEGF i fortskridandet av human magsäckscancer har rapporterats. Uttrycket av VEGF-A är korrelerad med tumörkärl [8], och frekvensen av levermetastaser ökat kraftigt bland patienter med VEGF positiva tumörer [9]. Uttrycket av VEGF-A är också korrelerad med en dålig prognos, och är en oberoende prognostisk faktor för patienter med ventrikelcancer [8, 9].
VEGF-genen är belägen på kromosom 6p21.3, och innehåller åtta exoner som separeras med sju introner. Flera single nucleotide polymorphisms (SNP) har beskrivits i VEGF-genen av vilka några har visat sig påverka uttrycket av genen [10]. Bland dessa SNP finns fem SNP (-2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C i VEGF-promotorregionen, 405 G /C i den 5'-otranslaterade regionen och + 936C /T i 3'-otranslaterad region) som är vanliga och är relaterade till VEGF proteinsyntes [11]. Mycket begränsad mängd publicerade data på VEGF polymorfismer i association med magcancer Prognosen är tillgänglig, och resultaten är divergerande [12, 13]. Dessa studier visar en ökad nivå av sammanslutning av magcancer och /eller dåliga kliniska resultat i subgruppen med genotyper, som skulle förutsäga en högre nivå av VEGF-produktion.
VEGF inte bara främjar kärlnybildning och migration men ökar också vaskulär permeabilitet och läckage [14]. Detta resulterar i ett högt interstitiellt vätsketryck som förhindrar effektiv transport av terapeutiska läkemedel till tumörer och därigenom minskar effektiviteten av anticancerbehandling. SNP i VEGF kan förändra VEGF proteinkoncentrationer, och kan relatera till interindividuell variation i risk och progression av utvalda tumörer och deras motståndskraft mot behandlingar. Det fanns några rapporter som visade det prediktiva värdet av VEGF polymorfism till FOLFOX eller capecitabin och oxalipatin (XELOX) kemoterapi i kolorektal cancer [15, 16]. Men det är ingen studie som har undersökt SNP av VEGF-genen, och deras förhållande till de kliniska resultaten av patienter magsäckscancer behandlas med FOLFOX har ännu inte publicerats.
Syftet med denna studie att undersöka om VEGF SNP är associerade med kliniska resultat hos patienter med avancerad magsäckscancer som behandlats med första linjens FOLFOX palliativ kemoterapi eller inte Metoder
.
studie~~POS=TRUNC
Alla patienter i denna studie hade histologiskt bekräftad adenocarcinom i magen. Dessa patienter behandlades med FOLFOX kemoterapi. Alla patienter som var i deras ålder av 18 till 79 hade en allmäntillstånd med en poäng mindre än eller lika med två enligt Eastern Cooperative Oncology Group skala, och adekvat benmärgs samt njurfunktionen Tidigare adjuvant kemoterapi måste fyllas åtminstone 6 månader före införandet. Uteslutningskriterier ingår närvaron av centrala nervsystemet metastaser, allvarlig eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom, och en historia av andra maligniteter. Skriftligt informerat samtycke erhölls från varje patient före inträde i studien. Användningen av alla patientmaterial godkändes av Institutional Review Board Dong-A University Hospital.
Patientkarakteristika
Från mars 2007 till augusti 2010, totalt 190 patienter ingick i studien. Demografiska uppgifter om patienterna som ingår i studien visas i Tabell 1. Patienterna bestod av 125 män och 65 kvinnor, och deras Medianåldern var 55 (som sträcker sig från 24 till 79). Nittio-sju patienter genomgick kurativ operation (steg I, 8; steg II, 28, steg III, 41; steg IV (M0), 20), och en palliativ resektion gjordes i 30-steg IV patienter. Sjuttionio patienter (41,6%) fick 5-FU-adjuvant kemoterapi. Nästan alla patienter hade en bra allmäntillstånd. Ingen signifikant association detekterades mellan genotyper av SNP och patientegenskaper (data ej visade). Genotypning för sex VEGF polymorfism erhölls från alla 143 patienter. Frekvenserna för varje genotyp visas i tabell 2.Table en Patienternas kännetecken
Variabel
undergruppen
No. av patienterna
%
Sex
Man
125
65,8
Kvinna
65
34,2
Ålder
Median
55 år
Range
(24-79 år) katalog ECOG performance status
0,1 186
97,9 2
4
2,1
Lauren
Intestinal
26
13,7
Diffusa
41 21,6
Blandad
18 9,5
Okänd
105
55,3
Initial etapp 1
8
4,2 2
28
14,7
3
41
21,6 4
113
59,5
Operation
+
127 66,8 -
63
33,2
Adjuvant behandling
+
79
41,6
-
111
58,4
No. av metastaser 1
106
55,8 2
54 28,4 Hotel > 3
30
15,8
CEA Hotel < 5 ng /ml
119
62,6 ≥ 5 ng /ml
54
28,4
Oskyddad
17
8,9
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, CEA:. karcinoembryonalt antigen
Tabell 2 Fördelning av genotyper och serumnivåer av vaskulär endotelial tillväxtfaktor
Genotyp
Polymorfism
No. av patienterna
%
Medelvärde ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563

TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC 13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA 4
2,1
267,0 ± 159,3
* av Mann-Whitney
SD:.. standardavvikelse
behandlingsprotokoll och dosjustering
dag ett, oxaliplatin (85 mg /m 2) administrerades genom intravenös (iv) infusion i 500 ml normal saltlösning eller dextros under 2 timmar. På dag 1 och 2, leukovorin (20 mg /m 2) administrerades som en i.v. bolus, omedelbart följt av 5-FU (400 mg /m 2) ges som en 10 minuters intravenös bolus, följt av 5-FU (600 mg /m 2) som en kontinuerlig 22-h infusion med en ljusskärm. Dosjusteringar av oxaliplatin eller 5-FU gjordes för hematologiska, gastrointestinal, eller neurologiska toxiska effekter på grund av den svåraste graden av toxicitet som hade inträffat under den föregående cykeln. Behandlingen kan fördröjas i upp till två veckor om symtomatisk toxicitet kvarstod, eller om det absoluta antalet neutrofiler var < 1500 /l eller trombocyter räkna var < 100.000 /l. 5-FU dosen reduceras med 25% för efterföljande kurser efter Kriterier National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC) grad 3 diarré hade stomatit eller dermatit inträffat. Dosen av oxaliplatin minskades med 25% i efterföljande cykler om det fanns ihållande parestesier mellan cykler eller parestesier med funktionsnedsättning som varar > 7 dagar. Behandlingen fortsatte tills det fanns tecken på sjukdomsprogression, oacceptabla toxiska effekter utvecklas, eller patienten vägrade ytterligare behandling.
Uppföljning utvärdering och bedömning av respons
Före varje behandlingsomgång, en fysisk undersökning, rutin hematologi, biokemi och lungröntgen utfördes. Datortomografi skannar att fastställa omfattningen av sjukdomen, och svaren utfördes efter fyra cykler av kemoterapi, eller tidigare om det fanns bevis för någon klinisk försämring. Patienterna bedömdes innan varje 2-veckorscykel med hjälp av NCI-CTC, utom när det gäller neuro. För neuro var en oxaliplatin specifik skala som används: klass 1, parestesier eller dysesthesias kortvariga, men att lösa innan nästa dosering; klass 2, parestesier kvar mellan doserna (2 veckor); och klass 3, parestesier stör funktionen.
Svaren utvärderades med hjälp av RECIST kriterier. Komplett respons (CR) definierades som försvinnandet av alla bevis på sjukdom och en normalisering av tumörmarkörer i minst 2 veckor. Partiell respons (PR) definierades som ≥ 30% minskning av uni-dimensionella tumörmätningar, utan uppkomsten av nya lesioner eller progression av befintliga lesioner. Progredierande sjukdom (PD) definierades som något av följande: 20% ökning av summan av produkterna av alla mätbara lesioner, utseende av nya lesioner eller återkomsten av någon skada som tidigare hade försvunnit. Stabil sjukdom (SD) definierades som en tumörrespons som inte uppfyller kriterierna för CR, PR, eller PD.
Mätningar av serumnivåer av VEGF
Blodprov togs från varje deltagare genom venpunktion före kemoterapi och efter tre cykler av behandling. Blodproven centrifugerades under 10 min vid 3000 r /min vid -4 ° C. Serumet avlägsnades därefter och lagrades vid -80 ° C fram till biokemisk analys. Serum VEGF enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) avslutades enligt tillverkarens protokoll (R &D Systems, Minneapolis MN). I korthet innebar detta serumprov tinades på våt is i tre timmar före analys. Serumprover förbehandlas med en sur lösning för att främja dissociation av VEGF från riklig VEGF-bindande proteiner och stabiliseras i buffert och konserveringsmedel. Prover ströks ut i 96-brunnsformat i duplikat efter var och en av konjugerad VEGF-1 /HRP polyklonal sekundär antikropp tillsattes. Substratlösning (H 20 2 /tetrametylbensidin) administrerades sedan i trettio minuter efter det att reaktionen avbröts med svavelsyra. Plattorna avlästes vid en absorbans av 450 nm på en Victor 3-plattläsare (Perkin Elmer, Boston, MA). Extrapolerad absorbans analyserades med användning Masterplex Readerfit ELISA programvara (Hitachi, Waltham MA) och koncentrationen bestämdes efter en fyra parameters logistisk kurvpassning enligt tillverkarens rekommendation. Mätningar gjordes av den enda prövare blind för patienternas kliniskt patologiska data.
DNA-extraktion och provberedning
DNA extraherades från 75 ul buffy coat med användning av MagAttract DNA Blood Midi M48 Kit (Qiagen, Inc), med användning av en Qiagen BioRobot M48 arbetsstation, enligt tillverkarens protokoll automatiskt. Renheten och koncentrationen av isolerat DNA bestämdes genom Nanodrop® ND-1000 spektrofotometer (Nanodrop teknik, DE, USA). Eftersom vi behövde mer detaljerad mängd av varje prov för genotypning reaktion, mätte vi mängden DNA med användning av Quant-IT ™ PicoGreen® dsDNA Assay Kit (Molecular Probes, Inc., USA). Vi gjort torra plattor för genotypning reaktion med 10 ng i varje brunn av 384 plattor.
Kandidat polymorfismer och primer design
SNPs valdes ut från den tidigare studien (11). De sex SNP analyserade var VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039), och VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Den multiplexerade assay grupp var utformat för att testa upp till 18 SNP i samma reaktionsgrupp med användning av Massarray Assay Designer v3.0 (Sequenom, CA).
Genotypning
Genotypning utfördes med användning av den IPLEX Gold ™ assay på den Massarray ® Platform (Sequenom, CA). PCR-reaktioner utfördes i en total volym av 5 ul med 10 ng av genomiskt DNA, 1,625 mM MgCb 2, 0,1 enhet av HotStarTaq polymeras (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.), och 100 nm primers. PCR-reaktioner började vid 94 ° C under 15 min, följt av 45 cykler vid 94 ° C under 20 s, 50 ° C under 30 s och 72 ° C under 1 min, med slutlig förlängning vid 72 ° C under 3 min . Amplified PCR-produkter behandlades av SAP blandningen i en total 7ul med Shirimp Alkaline Phosphatase enzym & buffert. SAP reaktionen startade vid 37 ° C under 40 min och 85 ° C under 5 min. De regioner som innehåller mål-SNP amplifierades genom PCR och behandlas av SAP följt av enda bas förlängningsreaktion, vilket resulterar i en allelspecifik skillnaden i massa mellan förlängningsprodukter. Förlängnings reaktioner utfördes i en total volym av 9 ul med 50 uM dNTP /dideoxinukleotid fosfat (ddNTP) vardera, 0,063 enhet /ul Thermo Sequenase (båda från Sequenom, Inc.), och 625 nM till 1.25uM förlängnings primers. Under cykelförhållanden, två cykelslingor, en av fem cykler som sitter inuti en slinga av 40 cykler användes. Provet denaturerades vid 94 ° C. Strängarna glödgas vid 52 ° C under 5 s och utvidgas vid 80 ° C under 5 s. Den hybridisering och förlängning cykel upprepades ytterligare fyra gånger under totalt fem cykler och sedan, looped tillbaka till 94 ° C denatureringssteg i 5 s. Efter varpå 5-cykeln hybridisering och förlängning slinga förs igen. De fem hybridisering och förlängning steg med enda denatureringssteget upprepades ytterligare 39 gånger för totalt 40. 40 cykler av de fem-cykel hybridisering och förlängning steg motsvara totalt 200 cykler (5 × 40). En slutlig förlängning utfördes vid 72 ° C under tre minuter och sedan, wascooled provet ner upp till 4 ° C. Efter rengöring upp förlängningsreaktionsprodukter med SpectroCLEAN var produkterna överförs till SpectroCHIP använder SpectroPOINT och sedan skannas genom SpectroREADER (MALDI-TOF). Resulterande genotypdata uppsamlades genom Typer v4.0 (Sequenom, CA).
Statistisk analys
Serumnivåer av VEGF uttrycktes som medelvärden ± standardavvikelse. Samband mellan VEGF SNP och serumnivåer av VEGF bedömdes av Mann-Whitney-test. Sambandet mellan VEGF SNP och svar på kemoterapi bedömdes av χ
2 statistik.
Primära slutpunkten av studien var att undersöka sambandet mellan genotyper och progressionsfri överlevnad (PFS). PFS och total överlevnad (OS) beräknades från den dag behandlingen startade från dagen för sjukdomsprogression och död, respektive. Patienter som levde vid den sista uppföljningen screenades vid denna tidpunkt. Patienter som uteslöts från denna studie eller som dog före progression screenades vid den tidpunkt då de uteslöts från denna studie. Associationen av varje markör med överlevnad analyserades med hjälp av Kaplan-Meier tomter, log-rank test, och dess tillhörande 95% konfidensintervall (CI) beräknades. Hazard ratio (HRS) för överlevnad, tillsammans med deras 95% konfidensintervall beräknades med Cox proportional hazards regressions för ålder, kön, histologiska undergrupp, allmäntillstånd, sjukdomsstadiet och polymorfism subtyp.
Alla tester var tvåsidiga, och P Hotel < 0,05 ansågs statistiskt signifikant. Analyser gjordes med hjälp av SPSS version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultat
VEGF genotyp och kemoterapi svar
Vi analyserade sammanslutning av förbehandlingsserumnivåer av VEGF med VEGF SNP. Distribution av VEGF genotyper och dess serumnivåer av VEGF visas i tabell 2. Serumnivåer av VEGF var signifikant högre hos bärare av -634 G /G genotyp i jämförelse med G /C eller C /C (889,7 ± 453,7 mot 471,4 ± 328,1 vs. 410,7 ± 222.6 pg /ml, respektive, P
= 0,004). Ingen av de andra testade SNP var förenat med serum VEGF nivå
övergripande kemoterapi Svarsfrekvensen för behandling 34,2% (95% CI: 20,0-40,5%).. Sex patienter uppvisade komplett respons (3,2%), 59 patienter uppnådde partiella svar (34,2%), 76 patienter visade ett stabilt tillstånd (40,0%) och 49 visade en progressiv status (25,8%). Laurens klassificering (P
= 0,029) och antalet metastaser var relaterade till svaret på kemoterapi (P
= 0,034). Andra parametrar såsom kön, ålder, tidigare verksamhet, inledande skede, adjuvant kemoterapi och karcinoembryonalt antigen (CEA) nivå var inte signifikant korrelerade med kliniskt svar till FOLFOX kemoterapi. VEGF SNP och dess samband med svar sammanfattas i tabell 3. VEGF-A -634 G /G-genotyper var relaterade till sämre svarsfrekvens jämfört med G /C eller C /C genotyp (22,2%, 32,3%, 51,1% respektive , P
= 0,034). Ingen av de andra analyserade SNP förutspådde en respons rate.Table 3 Response enligt genotypning av vaskulär endotelial tillväxtfaktor
Genotyp
Polymorfism
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6 -1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3 -634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
10/04
40,0
1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* av Fishers exakta och chi-två test
ORR.: totala svarsfrekvensen.
Association of VEGF genotyp och överlevnad
median~~POS=TRUNC tiden~~POS=HEADCOMP för uppföljning var 14,6 månader (som sträcker sig 1.0-48.3 månader). PFS var 4,5 månader (95% CI 3.8-5.1 månader), och median OS var 12,9 månader (95% CI 10.6-15.2 månader). Bland kliniska parametrar utvärderades, kön, tidigare drift, Laurens klassificerings adjuvant kemoterapi, var CEA inte korrelerade med antingen PFS eller OS. Patientens ålder var relaterad till både PFS (P
= 0,035) och OS (P
= 0,011). Yngre patienter (mindre än 60 år) hade bättre kliniska resultat. Tabell 4 visar associationen av VEGF SNP med PFS och OS i 190 patienter analyserades. Patienter med VEGF -634 G /C polymorfism G /C + C /C genotyp hade en längre PFS på 4,9 månader, jämfört med PFS 3,5 månader för dem med G /G (P
= 0,043, Figur 1 ). Ingen signifikant påverkan på OS observerades VEGF -634 G /C. Ades emellertid andra VEGF SNPs inte är relaterade till PFS, eller OS.Table 4 Univariate analysen enligt den genotypning av vaskulär endotelial tillväxtfaktor
Genotyp
Polymorfism
No. av patienterna
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3,9
14,4
AA
11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4,0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0,647
12,8
0.440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3,0
11,8
-634 G /C
GG
54
3,5 0,043
13,1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11,5
+ 936C /T
CC
135
4,5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4,7
11,9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
GG
139
4,4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5,0
14,4
AA 4
2,1
10,6
* av log-rank test
PFS. progressionsfri överlevnad, Mo: månader , OS. överlevnad
Figur 1 Kaplan-Meier progressionsfri överlevnad kurvan enligt vascular endothelial growth factor -634 G /C polymorphisms (P = 0,043).
Faktorer som hade statistisk signifikans i univariata modeller ingick i multivariata modellen. I multivariat analys, ålder (hazard ratio (HR): 1,521, 95% CI: 1,105-2,093, P = 0,010), och antalet metastaser (HR: 1,375, 95% CI: 1,129-1,674, P = 0,002) förblev oberoende prognostiska faktorer för PFS. G /G genotyp av -634 G /C polymorfism identifierades också som en oberoende prognostisk faktor för PFS (HR: 1,497, 95% CI: 1,074-2,088, P = 0,017) (Tabell 5). Ingen annan VEGF SNP var betydande oberoende prognostiska faktorer påverkade PFS.Table 5 multivariat analys
Tid till progression
Variabel
HR
95% CI

p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren skriver
1,035
0,857-1,250
0.720
Antal metastaser
1,375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C polymorfism
1,497
1,074-2,088
0,017
* av cox regressionstester
VEGF. vascular endothelial growth factor
Diskussion
Identifiering av patienter med potentiellt dålig prognos efter FOLFOX kemoterapi skulle hjälpa oss att optimera en annan behandlingsprotokoll för patienter med avancerad magsäckscancer. Vi rapporterade att immunhistokemisk färgning för Excision Repair Komplettering en (ERCC1) kan vara användbar i förutsäga det kliniska resultatet hos patienter med avancerad magsäckscancer behandlas med modifierad FOLFOX4 [17]. Vi har också visat att glutation S-transferas M1 (GSTM1) positiv genotyp visade en betydligt bättre tid till progression i fall av avancerad magsäckscancer behandlas med FOLFOX [18].
Sammanslutning av VEGF gen polymorfism med risk eller prognos av magcancer har redan visats [12, 13]. I en grekisk studie 634C /C genotyp signifikant associerade med ökad risk för magcancer utveckling och bär -634C /C av genotyp associerades med minskad total överlevnad [12]. I en koreansk studie, 936 T /T-genotypen hade en sämre total överlevnad jämfört med C /C genotyp och -460 T /C eller C /C genotyp var en dålig prognostisk faktor hos patienter med stadium 0 eller jag magcancer [ ,,,0],13].
Tidigare studier har visat att VEGF-produktion är relaterad till omfattningen av tumörkärlbildning och prognos i solida tumörer, och är förutsägande för resistens mot kemoterapi [19]. SNPs i VEGF-genen kan påverka leveransen av kemoterapi för att cancercellerna och kan följaktligen hålla prediktiv information i samband med svar [7]. Det fanns flera rapporter om prediktiva värdet av VEGF SNP för bevacizumab-behandlade patienter [20-22]. Schultheis et al.
[20] rapporterade att återkommande äggstocks patienter med VEGF 937 T polymorphism C cancer /T genotyp hade en längre PFS när de behandlas med cyklofosfamid och bevacizumab. Schneider et al
. [21] visade att VEGF -2578AA genotyp associerades med en överlägsen median OS och VEGF -1154A allel visade också en överlägsen median OS hos patienter med framskriden bröstcancer med paklitaxel plus bevacizumab behandling. Formica et al
. [22] rapporterade att VEGF -1154 G /A var en oberoende prognostisk faktor för PFS, och VEGF -634 G /C var signifikant associerad med svarsfrekvensen hos patienter med patienter med metastaserad kolorektalcancer som fick första linjens behandling inklusive fluorouracil, irinotekan, och bevacizumab.
i denna studie bedömde vi sex vanliga polymorfismer av VEGF-gener och deras samband med respons och överlevnad i patienter med metastaserande magcancer behandlades med FOLFOX. Såvitt vi vet är detta den första studien som visar ett förhållande mellan SNP i VEGF-genen och reaktion på kemoterapi hos patienter med metastaserande magcancer. Genotypen frekvenser av -634 G /C, -2578C /A, eller + 936C /T i föreliggande studie motsvarade de som rapporterats i litteraturen om koreanska kolorektala cancerpatienter [23-25], medan frekvensen för den -1498 C /T-genotypen var liknande den hos de japanska patienterna [26] prostatacancer. Någon liten variation kan förklaras av provstorlekar.
Det fanns två rapporter som visade det prediktiva värdet av VEGF SNP till FOLFOX eller XELOX kemoterapi i kolorektal cancer [15, 16]. De sämre svarsfrekvens och kortare PFS visades i patienter med VEGF -2578 C /A och 405 G /C genotyp som behandlades med XELOX [15]. Andra studien visade att VEGF -460 T /C eller C /C genotyp associerades med lägre svarsfrekvensen FOLFOX-4 och kortare överlevnad [16]. Enligt vår studie endast VEGF -634 G /G genotyp visade ett signifikant samband med lägre svarsfrekvens och det översattes till kort PFS. Kortare total överlevnad visades också i koreanska patienter kolorektal cancer med VEGF -634 G /G fenotyp [27]. VEGF -634 G /C påverkar sannolikt uttryck vid den posttranskriptionella nivån genom att förändra aktiviteten hos den inre ribosomalt ingångsställe B, och därigenom öka initiering av translation vid augusti startkodonet och reglera produktionen av den stora VEGF-isoform, som översätts vid en alternativ CUG kodon [28]. Sådana förändringar kan vara en möjlig förklaring till de låga svarsfrekvensen, men flera andra mekanismer kan också vara inblandade. Vi kan dock inte ange om det var svaret på 5-FU, oxaliplatin eller en kombination av båda som verkade vara relaterade till SNP i VEGF-genen eller inte i denna studie. Ingen av de undersökta SNP tilldelats någon klinisk betydelse vila.
Några studier har rapporterat att VEGF-634 G /C-genen polymorfismer är förknippade med VEGF produktion. Icke desto mindre, resultaten är inkonsekvent. Awata et al.
[29] rapporterade att personer med -634 C /C genotyp hade en högre fasteserum VEGF nivå än de med andra genotyper, och att de genom en ökad risk för diabetesretinopati. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• MIR-146a rs2910164 G /C polymorfism och magcancer mottaglighet: en metaanalys
• En ny diffusa magcancer känslighet variant i E-cadherin (CDH1) intron 2: En fallstudie kontroll i en italiensk befolkning