Odnos rasta vaskularnog endotela polimorfizama faktor gena i klinički ishod u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca liječenih FOLFOX: VEGF polimorfizma u želučanom cancer

Odnos rasta vaskularnog endotela polimorfizama faktor gena i klinički ishod u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca liječenih FOLFOX: VEGF polimorfizam karcinom želuca pregled apstraktne pregled pozadine
cilj ovog istraživanja je procijeniti povezanost između vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) jednosobni nukleotida polimorfizmi (SNP) i klinički ishod u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca liječenih oksaliplatina 5-fluoruracil, leukovorin and (FOLFOX). pregled Methods
genomska DNA je izolirana iz pune krvi, a šest VEGF (-2578C /a, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C + 936C /T, a 1612 G /a) polimorfizama gena su analizirani pomoću PCR. Razine serumskog VEGF su mjereni pomoću enzyme-linked imunoloških analiza. | Rezultati
Bolesnici s G /G genotipa za VEGF -634 G polimorfizma /C gena pokazala je manju stopu odgovora (22,2%) od onih s G /C ili C /C genotipa (32,3%, 51,1%; P pregled = 0,034). Pacijenti s VEGF -634 G /C polimorfija G /C C + /C genotip imao više progresija preživljenje bez (PFS) od 4,9 mjeseci, u usporedbi sa PFS 3.5 mjeseci, za one s G /G (P
= 0,043, log-rank test). Do multivarijatne analize, ova G /G genotip VEGF -634 G /C polimorfizma je identificiran kao samostalni prognostički faktor (omjer rizika 1.497, P pregled = 0,017). Pregled Zaključak
Naši podaci upućuju na to da je G /G genotip VEGF -634 G /C polimorfizma povezana s višim razinama seruma VEGF, i slabih klinički ishod u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca. pregled Ključne riječi pregled VEGF polimorfizam Želučani Pozadina raka pregled, rak želuca ostaje značajan zdravstveni problem, unatoč padu incidencije na Zapadu. To je četvrti najčešći rak u svijetu, što čini 8,6% svih novih dijagnoza raka 2002. godine [1]. Iako je incidencija raka želuca kod korejski je smanjen tijekom protekla dva desetljeća, raka želuca je najčešći karcinom u muškaraca, a treći najčešći tip raka kod žena kao vodeći uzrok smrti od raka u Koreji [2].
U slučaju pacijenata koji su najviše novo rak želuca ili rakom želuca s udaljenim metastazama dijagnozom, srednja pet godina stopa preživljavanja je poznato da biti siromašan na manje od 10% [3]. Do danas, nema randomiziranih studija o kombinaciji kemoterapije izvijestio je srednja vrijednost vremena preživljenja od najviše 12 mjeseci. [4] 5-fluorouracil (5-FU) je korištena kao glavni kemoterapijskog sredstva za liječenje karcinoma želuca, i kombinirane kemoterapije s 5-FU je prikazan poboljšan klinički ishod. Premda 5-FU cisplatinom je učinkovito sredstvo, što se smatra da imaju visoku razinu toksičnosti [4]. Oksaliplatin, još platina sredstvo na bazi, ima povoljniji profil od podnošljivosti cisplatinom. Kiselina /5-FU /Oksalilplatin kombinaciju folne (FOLFOX) je dokazano da se djelotvorno sredstvo za liječenje prve ili druge linije za napredne rakom želuca [5, 6]. Međutim, neki pacijenti su predisponirani za vatrostalne bolesti, dok drugi razviju otpornost nakon početne odgovora. Bolesnici mogu također imati različitu težinu drogom nuspojavama. Sve veća potražnja za poboljšane tehnike za predviđanje odgovora na liječenje i opstanak može olakšati prilagoditi kemoterapije i terapije rizika povezanih s, što je rezultiralo znatno poboljšane stope preživljavanja. Pregled vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) je dobro poznati pro-angiogeni faktor rasta, a njena stimulacija pod uvjetima hipoksije igra ključnu ulogu u promicanju opstanak malignih stanica u rastu lokalnog tumora i invazije, te u razvoju metastaza [7]. Nekoliko važnih uloga VEGF u progresiju raka ljudske želučane su prijavljene. Ekspresija VEGF-A je povezana sa tumorom vaskularne [8], a učestalost jetrenih metastaza značajno povećava kod pacijenata s VEGF pozitivnih tumora [9]. Ekspresija VEGF-A je također povezan s lošim ishodom, te je neovisan prognostički čimbenik u bolesnika s karcinomom želuca [8, 9].
VEGF gena nalazi se na kromosomu 6p21.3, a sadrži osam eksona odvojena sedam introna. Više u jednom nukleotidu gena (SNP-ova) su opisani u gena VEGF od kojih su pokazala da utječu na ekspresiju gena [10]. Među ovih SNP-ova je pet SNP (-2578 Ci /A, -1154 G /A, -460 T /C u promotorskoj regiji VEGF, 405 G /C u 5'-netranslatiranu regiju i + 936C /T u 3 'netranslatirano područje) koje su uobičajene i odnose se na sintezu proteina VEGF [11]. Vrlo ograničena količina objavljenih podataka o VEGF polimorfizama u suradnji sa želučanim prognozu raka je na raspolaganju, a rezultati su divergentno a [12, 13]. Ove studije pokazuju povećanu razinu udruge raka želuca i /ili lošim kliničkim rezultatima u podskupini s genotipova, što bi predvidjeti višu razinu VEGF izražavanja.
VEGF ne samo da promovira neovaskularizacije i migracije, ali i povećava propusnost krvnih žila i curenje [14]. To rezultira povišenim intersticijski tlak tekućine koja sprječava učinkovitu transport terapijskih lijekova u tumore i time smanjuje efikasnost liječenja protiv raka. SNPs na VEGF mogu promijeniti koncentracije VEGF proteina, a može se odnositi na inter-individualnih varijacija u riziku i progresiju odabranih tumora, i njihova otpornost na tretmane. Bilo je nekoliko izvještaja koji su pokazali koliki je utjecaj VEGF polimorfizma s FOLFOX ili kapecitabinom i oxalipatin (XELOX) kemoterapije raka debelog crijeva [15, 16]. Međutim, niti jedno istraživanje koje je istražio SNP VEGF gena, te njihov odnos prema kliničkim ishodima pacijenata s rakom želuca liječenih FOLFOX još nije objavljena.
Svrha ove studije je istražiti da li VEGF SNP su povezani s kliničkim ishodima bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca liječenih prva linija FOLFOX palijativnu kemoterapiju ili ne. pregled metoda
studija stanovništva
Svi pacijenti u ovoj studiji histološki su potvrdili adenokarcinom želuca. Ovi bolesnici su liječeni od FOLFOX kemoterapije. Svi pacijenti koji su imali u dobi od 18 do 79 ima status performansi s rezultatom manja od ili jednaka do dva prema skali Eastern Cooperative Oncology Group, te odgovarajuće koštane srži, kao i rad bubrega Prethodna adjuvantna kemoterapija mora biti dovršen najmanje 6 mjeseci prije uključivanja. Kriteriji za isključenje uključen prisutnost metastaza središnjeg živčanog sustava, ozbiljne ili nekontrolirano istovremene medicinske bolesti i povijest drugih malignih bolesti. Pismeni informirani pristanak dobiven je od svakog pacijenta prije ulaska u studiju. Korištenje svih materijala pacijenata je odobren od strane institucionalni pregled odbora Dong-A Sveučilišne bolnice. Pregled pacijenata karakteristikama
Od ožujka 2007. do kolovoza 2010. godine, ukupno 190 pacijenata upisan u ovoj studiji. Demografske pojedinosti o pacijenata uključenih u studiju prikazani su u tablici 1. U bolesnika sastojala se od 125 muškaraca i 65 žena, a njihova prosječna dob je 55 (u rasponu 24-79). Ninty sedam bolesnika je učinjena ljekovito djelovanje (Faza I, 8, faza II, 28; fazu III, 41, stadij IV (M0), 20), a palijativna resekcija je učinjeno u 30-fazi IV bolesnika. Sedamdeset i devet bolesnika (41,6%) primila 5-FU-based adjuvantne kemoterapije. Gotovo svi pacijenti imali dobar status performansi. Ne značajna povezanost je otkrivena između genotipova u SNP-ovima i karakteristikama pacijenta (podaci nisu prikazani). Genotipizacija za šest VEGF polimorfizma dobiveni su iz svih 143 pacijenata. Frekvencije svakog genotipa su prikazani u tablici 2.Table 1. Karakteristike pacijenata
Variable
podgrupe
br pacijenata
%
Sex pregled muški pregled 125 pregled 65.8 pregled Ženski pregled 65
34,2 pregled Age pregled Srednje
55 godina
Raspon pregled (24-79 godina)
stanje ECOG performansi
0,1
186 Netlogu 97,9 pregled 2 pregled, 4 pregled 2.1
Lauren pregled crijeva pregled 26 pregled 13.7 pregled difuznu pregled 41 pregled 21.6 pregled Mješoviti pregled 18 pregled 9.5 pregled Nepoznati pregled 105 pregled 55.3 pregled Inicijalna faza
1 pregled osam pregled 4.2 pregled 2 pregled 28 pregled 14.7 pregled 3
41
21,6
4
113
59,5 pregled Rad pregled + pregled 127 pregled 66,8
- 63 pregled 33.2 pregled adjuvantna terapija pregled + pregled, 79 pregled, 41.6
- pregled 111 pregled 58,4 pregled br metastaza pregled 1 pregled 106 pregled 55,8 pregled 2 pregled, 54 pregled 28.4 izvoznici > 3. pregled 30 pregled 15.8 pregled CEA izvoznici < 5 ng /ml pregled 119 pregled 62,6 pregled ≥ 5 ng /ml
54 pregled 28.4 pregled nesmetan pregled 17 pregled 8.9 pregled ECOG: Istočna kooperativni onkologije skupinu, HUP:. karcinoembrijski antigen pregled Tablica 2. Raspodjela genotipova i serumske razine vaskularnog endotelnog faktora rasta
genotip
Polimorfizam
br pacijenata
%
srednja vrijednost ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A pregled CC
116 pregled 61.1 pregled 453,2 ± 278,8 pregled 0,606 pregled CA pregled 63 pregled 33.2 pregled 520,0 ± 392,3 pregled AA pregled 11 pregled 5.8 pregled 523,9 ± 391,7 pregled -2489C /T pregled CC pregled 116
61,1 pregled 453,2 ± 278,8 pregled 0.117
CT pregled, 60 pregled 31.6 pregled 478,4 ± 350,0
TT
14 pregled 7.4 pregled 724,0 ± 517,7 pregled -1498 T /C pregled TT pregled 116 pregled 61.1 pregled 453,2 ± 278,8 pregled 0,563 pregled TC pregled, 61 pregled 32.1 pregled 512,2 ± 400,7 pregled CC pregled 13 pregled 6.8 pregled 568,2 ± 324,9 pregled -634 G /C pregled GG pregled 54
28,4 pregled 889,7 ± 453,7 pregled 0,004 pregled GC pregled 93 pregled 48.9 pregled 471,4 ± 222,6 pregled CC pregled 43
22,6 pregled 410,7 ± 222,6
+ 936C /T pregled CC pregled 135 pregled 71.1 pregled 440,0 ± 292,0 pregled 0,722 pregled CT
45 pregled 23.7 pregled 495,5 ± 329,3
TT pregled, 10 pregled 5.3 pregled 502,6 ± 371,1 pregled 1612 G /A pregled GG pregled 139 pregled 73.2 pregled 472,4 ± 339,2 pregled 0.371 pregled GA
47 pregled 24,7 pregled 538,3 ± 295,9 pregled AA pregled 4 pregled 2.1 pregled 267,0 ± 159,3 pregled * Mann-Whitney pregled SD:.. standardna devijacija pregled protokola liječenja i modifikaciju doze pregled na dan 1, oksaliplatin (85 mg /m 2) se primjenjuje intravenskom (iV) infuzija u 500 ml normalne otopine soli ili dekstroze tijekom 2 h. Na dan 1 i 2, leucovorin (20 mg /m 2) se primjenjuju kao i.v. bolus, nakon čega slijedi 5-FU (400 mg /m 2) daje kao 10-min i.v. bolus, a zatim 5-FU (600 mg /m 2) kao kontinuirani 22-h infuzijom sa svjetlom štita. Ozračenja modifikacije oksaliplatin ili 5-FU su za hematološki, gastrointestinalnog, ili neurološkim toksičnih učinaka na temelju najtežim stupnjem toksičnosti koji se dogodio tijekom prethodnog ciklusa. Liječenje može biti odgođen do 2 tjedna, ako simptomatično toksičnost uporan, ili ako je apsolutni broj neutrofila bio < 1500 /ul ili trombociti broj bio je: 100,000 /ul. Doza od 5-FU smanjen je za 25% za naknadne tečajeva nakon National Cancer Institute Common otrovnosti kriterijima (NCI-CTC) ocjena 3 proljev, dogodila stomatitis, dermatitisa. Doza oksaliplatina je smanjena za 25% u kasnijim ciklusima ako su uporni paresthesias između ciklusa ili parestezija sa funkcionalna oštećenja u trajanju od > 7 dana. Liječenje se nastavlja sve dok nije bilo znakova progresije bolesti, neprihvatljivih toksični učinci razvijena, ili pacijent odbio daljnje liječenje. Pregled Praćenje vrednovanje i procjenu odgovora pregled Prije svakog predmeta obrade, fizički pregled, rutina hematologija, biokemija i prsima X-zraka su izvedena. Kompjutorizirana tomografija skeniranje definirati opseg bolesti, a odgovori su provedena nakon četiri ciklusa kemoterapije, ili prije ako postoji dokaz o bilo kliničkog pogoršanja. Pacijenti su procjenjivani prije početka svake 2 tjedna ciklus korištenjem NCI-CTC, osim u slučaju neurotoksičnosti. Za neurotoksičnosti, An skala oksaliplatina specifičan je korišten: razred 1, parestezija ili dysesthesias kratkog trajanja, ali rješavanje prije sljedećeg doziranja; stupanj 2, parestezija istraju između doza (2 tjedna); i 3. stupnja, parestezija ometaju funkciju. pregled Odgovori su ocijenjeni pomoću kriterija RECIST. Potpuni odgovor (CR) je definiran kao nestanak svih dokaze bolesti i normalizaciju tumorskih biljega u trajanju od najmanje 2 tjedna. Djelomičan odgovor (PR) definirana je kao ≥ 30% smanjenje tumora mjerenja jedno-dimenzionalne, bez pojave bilo kakvih novih lezija ili napredovanje bilo kojeg postojećeg lezije. Progresivna bolest (PD) je definiran kao bilo što od sljedećeg: porast od 20% u iznosu od proizvoda iz svih mjerljivih lezija, pojava svake nove lezije, ili ponovno pojavljivanje bilo lezije koje su ranije nestao. Stabilna bolest (SD) je definiran kao tumorski odgovor ne ispunjava kriterije za CR i PR, odnosno PD.
Mjerenje serumske razine VEGF pregled uzorka krvi uzeta je iz svakog sudionika kroz vene prije kemoterapije i nakon tri ciklusa liječenja. Uzorci krvi su centrifugirani 10 min pri 3000 /min, na -4 ° C. Serum je uklonjena i pohranjena na -80 ° C do biokemijske analize. Serum VEGF enzyme-linked imunosorbent testa (ELISA) je dovršena prema proizvođačevim protokolima (R &D Systems, Minneapolis MN). Ukratko, uzorci seruma su otopljeni na vlažnom ledu tri sata prije testiranja. Uzorci seruma su prethodno tretirani s kiselom otopinom promovirati disocijaciju VEGF iz obiluje VEGF veznih proteina i stabiliziran u puferu i konzervansa. Uzorci su stavljene u format sa 96 u dva nakon svakog konjugirane VEGF-1 /HRP poliklonskim sekundarnog protutijela je dodano. Supstrat otopine (V 20 2 /tetrametilbenzidin), a zatim se primjenjuje tijekom trideset minuta nakon što je reakcija je ugašena sa sulfatnom kiselinom. Ploče su očitane na apsorbancija pri 450 nm na čitaču Victor 3 ploče (Perkin Elmer, Boston MA). Ekstrapolirati apsorbancija je analizirana pomoću Masterplex Readerfit ELISA softver (Hitachi, Waltham MA) te se odredi koncentracija sljedeće četiri parametarske logističke krivulje stane kao i po preporuci proizvođača. Mjerenja su od strane jednog istražitelja bio slijep za kliničkopatološkim podataka pacijenata. Vađenje pregled DNA i priprema uzoraka pregled DNA je izvađen iz 75 ul smećkaste obloge pomoću MagAttract DNK krvi Midi M48 opreme (Qiagen, Inc), korištenjem QIAGEN BioRobot M48 radna stanica, u skladu s protokolima proizvođača automatski. Čistoća i koncentracija izolirane DNA određeni su Nanodrop® ND-1000 spektrofotometar (Nanodrop tehnologije, DE, USA). Budući da nam je trebalo detaljnije količinu svakog uzorka za genotipizacija reakcije, mjerili smo količinu DNA pomoću Quant-IT ™ PicoGreen® dsDNA pribora za ispitivanje (Molecular probe, Inc., USA). Napravili smo suhe ploče za genotipizacija reakcije s 10 ng u svaku jažicu 384 ploča. polimorfizama pregled kandidatkinja i primer dizajn pregled SNP-ovi su odabrani iz prethodnog istraživanja (11). Šest SNP Analizirani su VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039) i VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Multipleksiranog ispitivanje skupina dizajniran za test do 18 SNP-ova u istoj reakcijskoj skupine pomoću pokusnog MassARRAY dizajner v3.0 (Sequenom, CA). Pregled Genotipiziranje pregled Genotipiziranje je izveden korištenjem testa iPLEX Gold ™ na MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). PCR reakcije su provedene u ukupnom volumenu od 5 ul 10 ng genomske DNA, 1,625 mM MgCl 2 0.1 jedinica HotStarTaq polimeraze (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.), i 100 nM prajmera. PCR reakcije započete na 94 ° C 15 min, a zatim 45 ciklusa na 94 ° C tijekom 20 s, 50 ° C za 30 s, a na 72 ° C tijekom 1 min, s konačnom ekstenzije na 72 ° C tijekom 3 minute , Pojačan PCR produkti obrađeni su SAP smjese na ukupnoj 7ul s Shirimp alkalna fosfataza enzima & pufer. SAP reakcija počela, na 37 ° C tijekom 40 minuta i na 85 ° C tijekom 5 minuta. Regije koje sadrže ciljno SNP su amplificirani PCR-om i pomiješa se SAP zatim jedan produžetak baze reakcije, što je rezultiralo razliku alel-specifična mase između produkata ekstenzije. Reakcije proširenja su provedene u ukupnom volumenu od 9 ul sa 50 uM dNTP /dideoxynucleotide fosfata (ddNTP) svaki, 0.063 jedinica /ul Thermo Sequenase (oba iz SEQUENOM, Inc.), i 625 nM do 1.25uM proširenja prajmera. Pod uvjetima biciklističkih, dvije biciklističke petlje, jedna od pet ciklusa koja se nalazi unutar petlje 40 ciklusa koristi se. Uzorak je denaturiran na 94 ° C. Niti su žarene na 52 ° C, 5 s i proširena je na 80 ° C kroz 5 sekundi. Ciklus žarenja i proširenje se ponovi još četiri puta ukupno pet ciklusa i zatim, u petlju natrag na 94 ° C denaturirajućem koraka za 5 sekundi. Nakon toga, pet ciklusa žarenja i dogradnja petlje ponovno je provedena. Pet žarenja i proširenje koraci s jednom koraku denaturiranje se ponovi još 39 puta za ukupno 40. 40 ciklusa od koraka u pet ciklusa žarenja i produžnih ravnati se ukupno 200 ciklusa (5 × 40). Konačna ekstenzija je učinjeno na 72 ° C tri minute, a zatim se uzorak wascooled dolje do 4 ° C. Poslije čišćenja gore proširenje produkte reakcije s SpectroCLEAN, proizvodi su prebačeni u SpectroCHIP pomoću SpectroPOINT i onda, skenirane kroz SpectroREADER (MALDI-TOF). Dobiveni podaci genotip sakupe Typer v4.0 (Sequenom, CA). Statistička analiza pregled pregled Serumske razine VEGF su izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. Povezanost između VEGF SNP i razinama serumskog VEGF su ocijenjeni od strane Mann-Whitney test. Povezanost između VEGF SNP-a kao odgovor na kemoterapiju procijenjena je χ pregled 2 statistiku.
Primarni cilj ove studije bio je ispitati povezanost između genotipova i preživljavanja bez progresije (PFS). PFS i ukupno preživljenje (OS) izračunate su iz datum terapija počela od dana progresije bolesti i smrti, respektivno. Pacijenti koji su bili živi u zadnji praćenja su prikazani u to vrijeme. Pacijenti koji su isključeni iz ove studije ili koji je umro prije nego napredovanje su prikazivani u to vrijeme da su isključeni iz ove studije. Udruga svakog markera s preživljavanjem je analiziran pomoću Kaplan-Meier parcele, na log-rank testa, te je izračunata njegov pripadajući 95% interval pouzdanosti (CI). omjeri opasnosti (h) za opstanak, zajedno s njihovim 95% CI, izračunate su pomoću Cox proporcionalnih rizika regresije za dob, spol, histološki podskupine, status performansi, stadiju bolesti, te polimorfizma podtipa.
Svi testovi su bili obostrani, i P izvoznici < 0,05 smatrana je statistički značajna. Analize su učinili pomoću SPSS verzija 14.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Pregled Rezultati
VEGF genotip i kemoterapijom odgovor pregled smo analizirali povezanost razine predtretman seruma VEGF s VEGF SNP. Distribucija genotipova VEGF i njegovih serumske razine VEGF su prikazani u tablici 2. serumske razine VEGF je značajno viša u nositelja -634 g /g genotipom u odnosu na G /C ili C /C (889,7 ± 453,7 471,4 ± vs. 328,1 vs. 410,7 ± 222.6 pg /ml, p = 0,004 pregled). Niti jedna od druge testirane SNP bio povezan s razinom serumskog VEGF
ukupnu stopu odgovora kemoterapije liječenje je 34,2% (95% CI: 20,0-40,5%).. Šest pacijenata postiže potpune odgovore (3,2%), 59 bolesnika postigla djelomične odgovore (34,2%), 76 pacijenata pokazalo stabilno stanje (40,0%), a 49 su pokazali progresivno stanje (25,8%). Lauren je klasifikacija (P = 0,029 pregled) i broj metastaza odnosile su se na odgovor na kemoterapiju (P pregled = 0,034). Ostali parametri kao što su spol, dob, prethodne operacije, početnoj fazi, adjuvantne kemoterapije i karcinoembrijski antigen (CEA) razini nisu bili značajno korelira s kliničkom odgovoru na FOLFOX kemoterapije. VEGF SNP i njegova povezanost s odgovorima prikazani su u tablici 3. VEGF-A -634 G /G genotipova bile su vezane uz inferiorne stope odgovora u usporedbi s G /C ili C genotipa /C (22,2%, 32,3%, 51,1%, odnosno P pregled = 0,034). Nitko od ostalih analiziranih SNP predvidio odgovor rate.Table 3 odgovora prema genotip vaskularnog endotelnog faktora rasta pregled genotip
Polimorfizam
ORR
% pregled pregled P *
-2578C /A pregled CC pregled 41/116 pregled 35.3 pregled 0,798 pregled CA
20/63 pregled 31.7 pregled AA
3/11 pregled 27,3 pregled -2489C /T pregled CC pregled 41/116 pregled 35.3 pregled 0,812 pregled CT pregled 19/160
31,7 pregled TT
4/14 pregled 28.6 pregled -1498 T /C pregled TT pregled 41/116 pregled 30.8 pregled 0,832 pregled TC pregled 19/61 pregled 31.1 pregled CC pregled 4/13 pregled 35.3 pregled -634 G /C pregled GG pregled 12/54 pregled 22.2 pregled 0,034 pregled GC pregled 30/93 pregled 32.3 pregled CC pregled 22/43 pregled 51,1 pregled + 936C /T pregled CC pregled 46/135 pregled 34.1 pregled 0.852 pregled CT
14/45 pregled 31,1 pregled TT
4/10 pregled 40,0
+1612 G /A pregled GG pregled 50/139 pregled 36.0 pregled 0,333 pregled GA
12/47 pregled 25.5 pregled AA
2/4
50.0
* Fisher-ov točnim i hi-kvadrat test
Orr.: ukupna stopa odgovora. pregled, Udruga VEGF genotipa i opstanak pregled medijan trajanja praćenja bio je 14,6 mjeseci (u rasponu 1.0-48.3 mjeseci). PFS bila je 4,5 mjeseci (95% Cl 3.8-5.1 mjeseci) i medijan OS je bio 12,9 mjeseci (95% CI 10.6-15.2 mjeseci). Među kliničkim parametrima ocijenjenih, spol, prethodna operacija, Lauren je razvrstavanja, adjuvantne kemoterapije, HUP nisu povezani s bilo PFS ili OS. dob pacijentice bio je povezan s oba PFS (P pregled = 0,035) i OS (P pregled = 0,011). Mlađi pacijenti (manje od 60 godina) je imao bolji klinički ishod. Tablica 4 pokazuje povezanost VEGF SNP s PFS-a i OS u 190 bolesnika analiziranih. Pacijenti s VEGF -634 G /C polimorfija G /C + C /C genotip imao duži PFS od 4.9 mjeseci, u usporedbi sa PFS od 3,5 mjeseca za one s G /G (P = 0,043
slika 1 ). Ne značajan utjecaj na OS je promatrana od strane VEGF -634 G /C. Međutim, drugi VEGF SNP nisu bile povezane s PFS ili OS.Table 4 Jednosmjerna analiza prema genotip vaskularnog endotelnog faktora rasta pregled genotip
Polimorfizam
br pacijenata
PFS (MO)
p *
OS (MO)
p *
-2578C /A pregled CC pregled 116 pregled 4.9 pregled 0,676 pregled 12.8 pregled 0.423 pregled, CA
63 pregled 3.9 pregled 14.4 pregled AA
11 pregled 3.0 pregled 11.5 pregled -2489C /T pregled CC pregled 116 pregled 4.9 pregled 0,249 pregled 12.8 pregled 0,462 pregled CT
60
4,0 pregled, 14.4 pregled TT
14 pregled 2.9 pregled 11.5 pregled -1498 T /C
TT
116 pregled 4.9 pregled 0,647
12.8 pregled 0,440 pregled TC
61 pregled 3.9 pregled 13,7
CC pregled 13. pregled 3.0 pregled 11.8 pregled -634 G /C pregled GG
54 pregled 3.5 pregled 0,043 pregled 13.1 pregled 0.407 pregled GC pregled 93 pregled 4.8 pregled 14.4 pregled CC pregled 43 pregled 4.9 Netlogu 11.5 pregled + 936C /T pregled CC pregled 135 pregled 4.5 pregled 0,925 pregled 13.1 pregled 0,711 pregled CT
45 pregled 4.7 pregled, 11.9
TT
10 pregled 3.9 pregled od 11,9 pregled 1.612 G /A pregled GG pregled 139 pregled 4.4 pregled 0,448 pregled 12.8 pregled 0,644 pregled GA pregled, 47 pregled 5.0 pregled 14.4 pregled AA pregled 4 pregled 2.1 pregled 10.6 pregled * po log-rank testa pregled PFS. progresije preživljenja bez, Mo: mjeseci , OS. preživljavanje
Slika 1 Kaplan-Meierovim progresije krivulje preživljenja prema vaskularnog endotelnog faktora rasta -634 G /C polimorfizama (P = 0,043).
Čimbenici koji su imali statističku značajnost u univarijatne modela bili su uključeni u multivarijatne model. U multivarijatne analize, dob (omjer rizika (HR): 1,521, 95% CI: 1,105-2,093, P = 0,010), te broj metastaza (HR: 1,375, 95% CI: 1,129-1,674, P = 0,002) ostao nezavisni prognostički čimbenici za PFS. G /G genotip G /C polimorfizma -634 također identificiran kao nezavisni prognostički čimbenik za PFS (HR: 1,497, 95% CI: 1.074-2.088, P = 0,017) (Tablica 5). Niti jedan drugi VEGF SNP bili značajni nezavisni prognostički čimbenici utjecali na PFS.Table 5 multivarijatne analize pregled
vrijeme do progresije

Varijabilni
HR
95% CI
pregled, p pregled value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren upisati pregled 1,035
0.857-1.250 pregled 0.720 pregled, Broj metastaza pregled 1,375 pregled 1,129-1,674 pregled 0,002 pregled -634 G /C polimorfizma pregled 1.497
1,074-2,088 pregled 0,017 pregled * po Cox regresijska testa pregled VEGF. vaskularnog endotelnog čimbenika rasta pregled Rasprava pregled Identifikacija bolesnika s potencijalno lošu prognozu nakon FOLFOX kemoterapije bi nam pomoći da poboljšate drugi protokol tretmana za bolesnike s uznapredovalim karcinomom želuca. izvijestili smo da Imunohistokemijsko bojanje Isjecanje popravak komplementaciji 1 (ERCC1) mogu biti korisni u predviđanju kliničkog ishoda na pacijenata s uznapredovalim rakom želuca liječenih modificiranom FOLFOX4 [17]. Također smo pokazali da je glutation S-transferaze M1 (GSTM1) pozitivna genotip evidentirano značajno bolje vrijeme do progresije u slučajevima uznapredovalog raka želuca se liječenih FOLFOX [18].
Organizaciji VEGF polimorfizama gena s rizikom ili prognozi raka želuca već je pokazano [12, 13]. U grčkom istraživanju, 634C /C genotipa bila je značajno povezan s povećanim rizikom od razvoja raka želuca, a nosi -634C /C genotipa bio je povezan s smanjen ukupno preživljenje [12]. U korejskom istraživanju, 936 T /T genotip imao lošiju ukupno preživljenje u usporedbi s C /C genotipom, a -460 T /C ili C /C genotipa bio siromašan prognostički faktor u bolesnika s stadiju 0 ili raka želuca [ ,,,0],13].
Prethodna istraživanja su pokazala da VEGF ekspresija povezana u toj mjeri da tumorske vaskularizacije i prognozu u solidnim tumorima, te je prediktivna otpornosti na kemoterapiju [19]. SNP u VEGF gena može utjecati na isporuku kemoterapije na stanice raka i možda zbog toga držati prediktivni informacije u odnosu na odgovoru [7]. Bilo je nekoliko izvješća prediktivne vrijednosti VEGF SNP za pacijente bevacizumab tretira [20-22]. Schultheis i sur.
[20] izvijestili da su recidivirajuće pacijenata oboljelih od raka jajnika s VEGF +937 T polimorfizma C /T genotip imao duži PFS kada se tretira s ciklofosfamid i bevacizumabom. Schneider i sur pregled. [21] pokazalo je da VEGF -2578AA genotip povezan s vrhunskim medijan OS, i VEGF -1154A alela također je pokazao vrhunsku medijan OS u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke s paklitakselom plus bevacizumab liječenja. Formica sur pregled. [22] izvijestili da VEGF -1154 G /A bila samostalna prognostički čimbenik za PFS, i VEGF -634 G /C je značajno povezana sa stopom odgovora u bolesnika s pacijentima metastatskim rakom debelog crijeva koji su primali prvu liniju liječenja, uključujući fluorouracilom, irinotekan, i bevacizumab. pregled u ovoj studiji, procjenjuje šest zajedničkih polimorfizama VEGF gena i njihova povezanost s odgovorom i preživljavanja u metastatskih bolesnika s karcinomom želuca liječenih FOLFOX. Prema našim saznanjima, ovo je prvo istraživanje koje pokazuju vezu između SNP-ova u VEGF gena i odgovora na kemoterapiju u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca. Genotipa frekvencije -634 G /C, -2578C /A, odnosno + 936C /T u ovoj studiji su sukladni onima u literaturi navedeno na korejskom bolesnika s kolorektalnim karcinomom [23-25], dok učestalosti -1498 C /T genotip je bio sličan onome od pacijenata japanskog raka prostate [26]. Svaka manja odstupanja mogu objasniti veličine uzorka.
Bila su dva izvještaja koji su pokazali koliki je utjecaj VEGF SNP na FOLFOX ili XELOX kemoterapije u raka debelog crijeva [15, 16]. Nazadne stope odgovora i kraće PFS pokazali su se u bolesnika s VEGF -2578 C /A i 405 G /C genotipa koji su bili tretirani s XELOX [15]. Ostalo je studija pokazala da su VEGF -460 T /C ili C /C genotipa povezana s nižom stopom odgovora na FOLFOX-4 i kraće preživljenje [16]. Prema našem istraživanju, jedino VEGF -634 G /G genotip pokazao značajnu povezanost s nižom stopom odgovora, te je prevedena na kratko PFS. Kraći ukupno preživljenje je također prikazano na korejskom bolesnika s kolorektalnim karcinomom s VEGF -634 G /G fenotipa [27]. VEGF -634 G /C vjerojatno utječe na ekspresiju na post-transkripcijskoj razini promjenom aktivnosti unutarnjeg ribosomske ulaz mjestu B, čime se povećava inicijacije translacije na AUG početni kodon i regulira proizvodnju velikog VEGF izoforma, koja je prevedena na alternativni CUG kodon [28]. Takve promjene mogu biti moguće objašnjenje za niske stope odgovora, ali i nekoliko drugih mehanizama mogu također biti uključeni. Međutim, ne možemo odrediti da li je to bio odgovor na 5-FU, oksaliplatin ili kombinacijom oboje da se činilo da se odnose na SNP-u VEGF gena ili ne u ovom istraživanju. Nitko od ostalih, od ispitivanih SNP prenijela nikakvu kliničku važnost.
Nekoliko studija pokazalo da su VEGF-634 G /C genski polimorfizmi povezani s proizvodnjom VEGF. Ipak, rezultati nisu u skladu. Awata i sur.
[29] izvijestili da su pojedinci s C /C genotipom -634 imali višu razinu VEGF natašte u serumu od onih s drugih genotipova, te da su provedena na povećani rizik od dijabetičke retinopatije. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Mir-146a rs2910164 G /C polimorfizma i rak želuca podložnost: meta-analiza
• Roman difuzne želučane varijantu rak osjetljivosti na E-kadherina (CDH1) introna 2: case control studija u talijanskom stanovništva