Suhde verisuonten endoteelin kasvutekijän geenipolymorfismien ja kliinistä tulosta edennyt mahasyöpä potilaita hoidettiin FOLFOX: VEGF polymorfismi mahasyövän

Suhde verisuonten endoteelin kasvutekijän geenipolymorfismien ja kliinistä tulosta edennyt mahasyöpä potilaita hoidettiin FOLFOX: VEGF polymorfismi mahasyövän
tiivistelmä
tausta
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida assosiaatioita endoteelikasvutekijä kasvutekijä (VEGF) Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) ja kliinistä tulosta edennyt mahasyöpä potilaita hoidettiin oksaliplatiinin, 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin (FOLFOX). Tool menetelmät
Perimän DNA eristettiin kokoverestä, ja kuuden VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C, + 936C /T, ja +1612 G /A) geenipolymorfismien analysoitiin PCR: llä. Seerumin VEGF mitattiin käyttäen entsyymiin kytkettyä immunomäärityksissä.
Tulokset
Potilaat, joilla on G /G genotyyppi VEGF -634 G /C-geenin polymorfismin osoitti pienempi vasteprosentti (22,2%) kuin ne, joilla on G /C tai C /C-genotyypin (32,3%, 51,1%; P
= 0,034). Potilaat, joilla VEGF -634 G /C-polymorfismin G /C + C /C genotyypin oli pidempi elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) 4,9 kuukautta verrattuna PFS 3,5 kuukautta niille, joilla on G /G (P
= 0,043, log-rank-testi). Monimuuttuja-analyysissä tämä G /G genotyyppi VEGF -634 G /C polymorfismi tunnistettiin itsenäisenä ennustetekijä (riskisuhde 1,497, P
= 0,017).
Päätelmä
Tuloksemme viittaavat siihen, että G /G genotyyppi VEGF -634 G /C-polymorfismin liittyy korkeampi seerumin VEGF, ja huono kliinistä tulosta edennyt mahasyöpä potilailla.
avainsanat
VEGF polymorfismin mahasyöpää tausta
mahalaukun syöpä on edelleen merkittävä terveysongelma huolimatta laskussa esiintyvyys länsimaissa. Se on neljäs yleisin syöpä maailmassa, mikä vastaa 8,6% kaikista uusista syövän diagnoosit vuonna 2002 [1]. Vaikka ilmaantuvuus mahasyöpä keskuudessa Korean on vähentynyt kahden viime vuosikymmenen aikana, mahasyöpä on yleisin syöpä miehillä, ja kolmanneksi yleisin syöpätyyppi naisten johtava syy syövän kuolemaan Koreassa [2].
Siinä tapauksessa, että potilailla, jotka olivat eniten juuri diagnosoitu mahalaukun syöpä tai mahalaukun syövän etäpesäkkeiden keskimääräinen 5 vuoden pysyvyys on tunnustettu huono alle 10% [3]. Ajan tasalla, ei satunnaistettu tutkimus yhdistelmä kemoterapia on raportoitu keskimääräinen eloonjäämisaika kuin 12 kuukautta [4]. 5-fluorourasiili (5-FU), on käytetty pääasiallisena kemoterapeuttinen aine hoitoon mahasyövän, ja yhdistelmä kemoterapiaa yhdessä 5-FU on osoittanut parantunut kliinisiä tuloksia. Vaikka 5-FU sisplatiinin kanssa on tehokas aine, on katsottu olevan korkea myrkyllisyys [4]. Oksaliplatiini, toinen platinajohdoksia agentti, on suotuisampi siedettävyys kuin sisplatiinin. Foliinihappo /5-FU /Oksaliplatiini yhdistelmä (FOLFOX) on osoittautunut tehokkaaksi ensimmäisen tai toisen linjan hoitona agentti kehittynyt mahasyöpä [5, 6]. Jotkut potilaat ovat alttiita tulenkestävä sairauksia, kun taas toiset kehittävät resistenssin jälkeen ensimmäinen vastaus. Potilaat voivat myös olla eri vakavuus lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia. Kasvava kysyntä parani tekniikoita ennustamiseen hoitovasteen ja eloonjäämisen voivat helpottaa räätälöityjä kemoterapiaa ja riskejä koskevat hoito, johtaen merkittävästi parannettu selviytymisasteet.
Endoteelikasvutekijä (VEGF) on hyvin tunnettu angiogeneesiä kasvutekijä, ja sen stimulaatio hypoksisissa olosuhteissa on keskeinen rooli edistettäessä selviytymistä pahanlaatuisia soluja paikallisissa kasvaimen kasvua ja invaasiota, ja kehittämisessä etäpesäkkeiden [7]. Useita tärkeitä rooleja VEGF etenemisessä ihmisen mahasyövän on raportoitu. Ilmaisu VEGF-A korreloivat kasvaimen verisuonisto [8], ja taajuus maksametastaaseja lisääntyi merkittävästi potilailla, joilla on VEGF kasvaimia [9]. VEGF: n ilmentymistä-A korreloi myös huono tulos, ja on riippumaton ennustetekijä mahasyöpäpotilaista [8, 9].
VEGF-geeni sijaitsee kromosomissa 6p21.3, ja sisältää kahdeksan eksonit erotetaan seitsemän intronia. Useat yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t), on kuvattu VEGF-geenin joidenkin, joiden on osoitettu vaikuttavan geenin ilmentymistä [10]. Näistä SNP: t on viisi SNP: t (-2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C: n VEGF-promoottorialueen, +405 G /C 5'-transloitumatonta aluetta ja + 936C /T on 3'-alue), jotka ovat yhteisiä ja liittyvät VEGF-proteiinin synteesiin [11]. Hyvin rajallinen määrä julkaistua tietoa VEGF polymorfismien liittyen mahasyövän ennuste on saatavilla, ja tulokset ovat erilaiset [12, 13]. Nämä tutkimukset osoittavat, tehostettuun yhdistyksen mahasyöpä ja /tai huono kliinisiä tuloksia alaryhmällä, joiden genotyyppiä, mikä ennustaa korkeampaa VEGF ilmaisua.
VEGF edistää paitsi uudissuonittuminen ja muuttoliike mutta myös lisää verisuonten läpäisevyyttä ja vuoto [14]. Tämä johtaa siihen, että kohonnut interstitiaalinen nesteen paine, joka estää tehokkaasti kuljetusta terapeuttisten lääkkeiden kasvaimia ja siten vähentää tehoa syövän hoidossa. SNP VEGF voivat muuttaa VEGF-proteiinin pitoisuudet, ja se voi koskea yksilöiden välisiä eroja riskiä ja etenemistä valittujen kasvaimia, ja niiden vastustuskyky hoitoja. Oli muutamia raportteja, jotka osoittivat ennustearvo VEGF polymorfismin FOLFOX tai kapesitabiinin ja oxalipatin (XELOX) kemoterapia peräsuolen syövän [15, 16]. Kuitenkaan mitään tutkimus, joka on tutkinut SNP VEGF-geenin, ja niiden suhdetta kliinisiä tuloksia mahasyövän hoidetuista potilaista FOLFOX ole vielä julkaistu.
Käsiteltävänä olevan tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko VEGF SNP liittyvät kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä käsitelty ensilinjan FOLFOX palliatiivisen kemoterapiaa tai ei. Tool menetelmät
Tutkimuskanta
Kaikki tämän tutkimuksen potilaiden oli histologisesti varmennettu adenokarsinooman vatsaan. Näitä potilaita hoidettiin FOLFOX kemoterapiaa. Kaikki potilaat, jotka olivat heidän iät 18 kautta 79 oli tehokkuustilana pistemäärällä pienempi tai yhtä suuri kuin kaksi mukaan Eastern Cooperative Oncology Group mittakaavassa, ja riittävä luuytimen sekä munuaistoiminnan Edellinen adjuvanttihoitoa on täytettävä ainakin 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottamista. Hylkäämisperusteet sisältyi läsnä keskushermostoon etäpesäkkeitä, vakava tai hallitsematon samanaikainen lääketieteellisiä sairauksia, ja historia muiden pahanlaatuisten kasvainten. Kirjallinen suostumus saatiin kunkin potilaan ennen tutkimuksen alkaessa. Käyttämällä kaikkia potilasaineistojen hyväksyi Institutional Review Board of Dong-A University Hospital.
Potilasominaisuudet myynnissä maassa maaliskuussa 2007 elokuussa 2010 yhteensä 190 potilasta otettiin tähän tutkimukseen. Yleisötietojen potilaiden tutkimukseen sisältyvät on esitetty taulukossa 1. Potilaat koostui 125 miestä ja 65 naista, ja heidän keski-ikä oli 55 (vaihteluväli 24-79). Yhdeksänkymmenen seitsemän potilaalle tehtiin parantava toiminta (vaihe I, 8, vaihe II, 28, vaiheen III, 41, vaihe IV (M0), 20), ja lievittävä resektio tehtiin 30-vaiheen IV potilaista. Seitsemänkymmentäyhdeksän potilasta (41,6%) sai 5-FU-pohjainen adjuvanttihoitoa. Lähes kaikilla potilailla oli hyvä suorituskyky tila. Ei merkittävää yhteyttä ei havaittu välillä genotyyppien SNP ja potilaan ominaisuudet (tuloksia ei ole esitetty). Genotyping kuuden VEGF polymorfismien saatiin kaikista 143 potilasta. Taajuudet Kunkin genotyypin on esitetty taulukossa 2.Table 1 Potilaiden ominaisuudet
Variable
alaryhmän
No. potilaista
%
Sukupuoli
Mies
125
65,8
Female
65
34,2
Ikä
Mediaani
55 vuotta
Range
(24-79 vuotta)
ECOG-toimintakykyluokka
0,1
186
97,9
2
4
2.1
Lauren
Suoliston
26
13,7
Diffuusi
41
21,6
Mixed
18
9,5
Unknown
105
55,3
alkuvaihe
1
8
4,2
2
28
14,7
3
41
21,6
4
113
59.5
operaatio
+
127
66,8
- 63
33,2
adjuvanttihoito
+
79
41,6
-
111
58,4
No. metastaasin
1
106
55,8
2
54
28,4
> 3
30
15,8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
54
28,4
tarkistamaton
17
8,9
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, CEA: karsinoembryonaalinen antigeeni.
Taulukko 2 jakautuminen genotyyppien ja seerumin verisuonten endoteelin kasvutekijän
genotyyppi
polymorfismin
No. potilaista
%
keskiarvo ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28.4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
+1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA
4
2,1
267,0 ± 159,3
* Mann-Whitney.
SD: standardipoikkeama.
hoito-ja annosmuutokset
päivänä 1, oksaliplatiinia (85 mg /m 2) annettiin laskimoon (iv) infuusiona 500 ml: aan fysiologista suolaliuosta tai dekstroosi yli 2 tuntia. Päivänä 1 ja 2, leukovoriinin (20 mg /m 2) annettiin i.v. bolus, jota seuraa välittömästi 5-FU (400 mg /m 2) annettiin 10 min i.v. bolus, jota seuraa 5-FU (600 mg /m 2) jatkuvana 22-tunnin infuusiona kevyellä kilpi. Annoksen muuttaminen oksaliplatiinia tai 5-FU tehtiin hematologisia, ruoansulatuskanavan tai neurologisia toksisia vaikutuksia perusteella vakavin luokan myrkyllisyydestä, joka oli sattunut edellisellä jaksolla. Hoito voi viivästyä jopa 2 viikkoa, jos oireenmukaista myrkyllisyys jatkui, tai jos absoluuttinen neutrofiilien lukumäärää oli < 1500 /ul tai verihiutaleiden määrä oli < 100000 /ul. 5-FU annosta pienennettiin 25% seuraavien hoitojaksojen jälkeen National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) luokka 3 ripuli, suutulehdus, tai ihottumaa oli tapahtunut. Oksaliplatiiniannosta vähennettiin 25% seuraavilla jaksoilla jos oli pysyviä paresthesias jaksojen välissä tai paresthesias liittyy toiminnallinen vajaatoiminta kestävät > 7 päivää. Hoitoa jatkettiin kunnes oli merkkejä taudin etenemiseen, jota ei voida hyväksyä myrkyllisiä vaikutuksia kehitetty, tai potilas kieltäytyi jatkokäsittelyä.
Seuranta arviointia vasteen
Ennen jokaista hoitojakson, lääkärintarkastus, rutiini hematologian, biokemia ja rintakehän röntgen tehtiin. Tietokonetomografiakuvauksilla määritellä sairauden laajuudesta, ja vastaukset tehtiin neljä hoitojaksoa kemoterapiaa tai aikaisemmin, jos on todisteita mitään kliinisiä heikkeneminen. Potilaat arvioitiin ennen kutakin 2 viikon ajan NCI-CTC, lukuun ottamatta neurotoksisuuden. Sillä neurotoksisuus, oksaliplatiiniannokselle-erityinen mittakaavassa käytettiin: luokka 1, paresthesias tai dysesthesias lyhytkestoisia, mutta ratkaista ennen seuraavaa annostelua; grade 2, paresthesias jatkuva annosten välillä (2 viikkoa); ja 3. asteen, paresthesias vaikuttaa toimintakykyyn.
Vastaukset arvioitiin käyttämällä RECIST kriteerit. Täydellinen vaste (CR) määriteltiin katoavat kokonaan todisteita sairauden ja normalisoituminen kasvainmerkkiaineet vähintään 2 viikkoa. Osittainen vaste (PR) määriteltiin ≥ 30% vähennys uni-ulotteinen kasvain mittauksia ilman ulkonäkö uusia leesioita tai etenemisen minkä tahansa olemassa olevan vaurion. Etenevä sairaus (PD) määriteltiin jokin seuraavista: 20% lisäys summa tuotteiden kaikkien mitattavissa vaurioita, ulkonäkö uusia leesion tai uusiutua vaurionhoito aiemmin kadonnut. Vakaa tauti (SD) määriteltiin kasvain vaste ei täytä kriteereitä CR, PR tai PD.
Mittaukset seerumin VEGF
Verinäyte otettiin kustakin osallistuja laskimonäytteestä ennen kemoterapiaa ja sen jälkeen kolmen syklin hoidon. Verinäytteitä sentrifugoitiin 10 minuutin ajan 3000 r /min 4 ° C: ssa. Seerumi jälkeen poistettiin ja säilytettiin -80 ° C: ssa, kunnes biokemiallinen analyysi. Seerumin VEGF entsyymi immunosorbenttimääritys (ELISA) valmistui kohti valmistaja protokollien (R &D Systems, Minneapolis MN). Lyhyesti, seeruminäytteitä sulatettiin märkä jää kolme tuntia ennen määritystä. Seeruminäytteet esikäsitellään happamalla liuoksella edistää dissosiaatiota VEGF runsaista VEGF sitovat proteiinit ja stabiloidaan puskurilla ja säilöntäaineita. Näytteet maljattiin 96-kuoppaisille muodossa kahtena jokaisen konjugoidun VEGF-1 /HRP polyklonaalista sekundääristä vasta-ainetta lisättiin. Substraattiliuosta (H 20 2 /tetrametyylibentsidiini) annettiin sitten kolmekymmentä minuuttia sen jälkeen, kun reaktio pysäytettiin rikkihapolla. Levyt luettiin absorbanssi 450 nm: ssä Victor 3 levylukijaa (Perkin Elmer, Boston MA). Ekstrapoloitu absorbanssi analysoitiin Masterplex Readerfit ELISA ohjelmisto (Hitachi, Waltham MA) ja pitoisuus määritettiin jälkeen 4 parametrin logistista käyrän sovituksen kohti valmistajan suosituksen. Mittaukset tehtiin yhden tutkijan sokko potilaiden kliinis tiedot.
DNA: n eristämistä ja näytteenvalmistus
DNA uutettiin 75 ul buffy coat käyttäen MagAttract DNA Veren Midi M48 Kit (Qiagen, Inc.) käyttäen Qiagen BioRobot M48 työasema, mukaan valmistajan protokollia automaattisesti. Puhtaus ja pitoisuus eristettyä DNA: ta määritettiin Nanodrop® ND-1000 spektrofotometrillä (Nanodrop tekniikat, DE, USA). Koska me tarvitaan yksityiskohtaisempi määrä kunkin näytteen genotyypin reaktio, mittasimme DNA: n määrä käyttäen Quant-iT ™ PicoGreen® dsDNA Assay Kit (Molecular Probes, Inc., USA). Teimme kuiva levyt Genotyyppausanalyysiin reaktiossa 10 ng kussakin kuopassa 384 levyjen.
Candidate polymorfismien ja alukesuunnittelu
SNP valittiin edellisessä tutkimuksessa (11). Kuusi SNP: t analysoitiin olivat VEGF -2578 C /A-SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A-SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF +936 C /T SNP (rs3025039), ja VEGF +1612 G /A SNP (rs10434). Multipleksattu määritys ryhmä suunniteltiin testaamaan jopa 18 SNP samassa reaktiossa ryhmään käyttämällä MassARRAY Pitoisuus Designer v3.0 (Sequenom, CA).
Genotyping
Genotyping suoritettiin käyttäen iPLEX Gold ™ määritys on MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). PCR-reaktiot suoritettiin kokonaistilavuudessa 5 ui 10 ng genomista DNA: ta, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 yksikköä HotStarTaq-polymeraasia (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP: tä (Invitrogen, Inc.), ja 100 nM alukkeita. PCR-reaktiot aloitettiin 94 ° C: ssa 15 min, mitä seurasi 45 sykliä 94 ° C: ssa 20 s, 50 ° C: ssa 30 s, ja 72 ° C 1 min ja lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 3 min . Amplified PCR-tuotteet käsiteltiin SAP seos yhteensä 7ul kanssa Shirimp alkalisella fosfataasilla entsyymi & puskuri. SAP reaktio aloitettiin 37 ° C: ssa 40 min ja 85 ° C: ssa 5 min. Alueet, jotka sisältävät kohteena SNP monistettiin PCR: llä ja käsiteltiin SAP seurasi yhden emäksen pidennyksestä reaktion, mikä alleeli-spesifinen massaerojen laajennus tuotteita. Laajennus reaktiot suoritettiin kokonaistilavuudessa 9 ul 50 uM: n dNTP: tä /dideoksinukleotidi fosfaatti (ddNTP) kukin, 0,063 yksikköä /ul Thermo Sequenase (molemmat SEQUENOM, Inc.), ja 625 nM 1.25uM laajennus alukkeita. Alle pyöräily olosuhteissa, kaksi pyöräily silmukoita, yksi viidestä jaksoa, joka istuu sisällä silmukan 40 sykliä käytettiin. Näyte denaturoitiin 94 ° C: ssa. Säikeet lämpökäsitellään 52 ° C: ssa 5 s ja laajennettu 80 ° C: ssa 5 s. Hehkutus ja laajennus toistettiin neljä kertaa yhteensä viisi jaksoa ja sitten liu'utetaan takaisin 94 ° C denaturointi askel 5 s. Sen jälkeen sitten, 5-sykli hehkutus ja laajennus silmukka suoritettiin uudelleen. Viisi hehkutus ja laajennus toimenpiteitä yhden denaturoinnin vaihe toistettiin vielä 39 kertaa yhteensä 40. 40 syklillä 5-sykli hehkutus ja laajennus vaiheet merkitse yhteensä 200 sykliä (5 x 40). Loppuekstensio tehtiin 72 ° C: ssa kolme minuuttia ja sitten näyte wascooled alas enintään 4 ° C. Puhdistuksen jälkeen ylös laajennus reaktiotuotteet SpectroCLEAN, tuotteet siirrettiin SpectroCHIP käyttäen SpectroPOINT ja sitten skannattu kautta SpectroREADER (MALDI-TOF). Tuloksena genotyyppi kerättiin typer v4.0 (Sequenom, CA).
Tilastollinen analyysi
Seerumin VEGF ilmaistiin keskiarvoina ± keskihajonta. Associations välillä VEGF SNP ja seerumin VEGF arvioitiin Mann-Whitneyn testi. Yhdistyksen välillä VEGF SNP ja vastaus kemoterapiaa arvioitiin χ
2 tilastoista.
Ensisijainen päätepiste oli tutkia yhdistyksen välillä genotyyppien ja ilman taudin etenemistä (PFS). PFS ja kokonaiselinaika (OS) laskettiin, jona hoito aloitettiin alkaen sairauden etenemisen ja kuoleman, vastaavasti. Potilaat, jotka olivat elossa viime seurannassa seulottiin tuolloin. Potilaat, jotka suljettiin pois tämän tutkimuksen tai jotka kuolivat ennen etenemistä seulottiin tuolloin, että ne jätettiin pois tästä tutkimuksesta. Yhdistys kunkin merkin kanssa eloonjääminen analysoitiin Kaplan-Meier tontteja, log-rank-testi, ja siihen liittyvät 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin. Hazard suhde (t) selviytymisen sekä niiden 95%: n luottamusväli, laskettiin Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä iän, sukupuolen, histologiset alaryhmä, suorituskyky tila, sairauden vaiheessa, ja polymorfismi alatyyppi.
Kaikki testit olivat kaksipuolisia, ja P
< 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Analyysit tehtiin SPSS versio 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Tulokset
VEGF genotyypin ja kemoterapia vastaus
Analysoimme yhdistyksen esikäsittelyn seerumin VEGF VEGF SNP. Jakelu VEGF genotyyppien ja seerumin VEGF on esitetty taulukossa 2. Seerumin VEGF oli huomattavasti korkeampi kantajia -634 G /G genotyyppi kuin G /C tai C /C (889,7 ± 453,7 vastaan ​​471,4 ± 328,1 vs. 410,7 ± 222,6 pg /ml, vastaavasti, P
= 0,004). Mikään muu testattu SNP liittyi seerumin VEGF tasolla.
Yleinen kemoterapiaa vaste hoitoon oli 34,2% (95% CI: 20,0-40,5%). Kuusi potilasta saavutti täydellinen vaste (3,2%), 59 potilasta saavutti osittaista vastetta (34,2%), 76 potilasta oli vakaa tila (40,0%) ja 49 osoittivat progressiivisen tilan (25,8%). Lauren luokittelu (P
= 0,029) ja lukumäärä etäpesäkkeiden liittyivät vaste kemoterapiaan (P
= 0,034). Muut parametrit, kuten sukupuoli, ikä, aikaisempi toiminta, alkuvaiheessa adjuvanttihoitoa, ja syöpä -antigeeni (CEA) taso ei korreloi merkitsevästi hoitovastetta FOLFOX kemoterapiaa. VEGF-SNP: itä ja sen yhdessä vasteet on esitetty yhteenvetona taulukossa 3. VEGF-A -634 G /G genotyypit liittyvät huonompi vaste verrattuna G /C tai C /C-genotyyppien (22,2%, 32,3%, 51,1%, vastaavasti P
= 0,034). Mikään muu analysoitiin SNP: t ennustettiin vastaus rate.Table 3 Response mukainen genotyypin verisuonten endoteelin kasvutekijän
genotyyppi
polymorfismin
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31.7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
+1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* Fisherin tarkka ja chi-neliö testi.
ORR: kokonaisvasteeseen.
Association of VEGF genotyypin ja selviytymisen
mediaani seuranta-aika oli 14,6 kuukautta (vaihteluväli 1,0-48,3 kuukautta). PFS oli 4,5 kk (95% CI 3,8-5,1 kuukautta) ja mediaani oli 12,9 kuukautta (95% CI +10,6-+15,2kuukautta). Niistä kliinisten parametrien arvioi, sukupuoli, edelliselle, Lauren luokittelu, adjuvanttihoitoa, CEA ei korreloi joko PFS tai OS. Potilaan ikä oli yhteydessä sekä PFS (P
= 0,035) ja OS (P
= 0,011). Nuoremmilla potilailla (alle 60-vuotiailla) oli parempi kliinisiä tuloksia. Taulukossa 4 on esitetty yhdistyksen VEGF SNP kanssa PFS ja OS 190 potilaasta analysoitiin. Potilaat, joilla VEGF -634 G /C-polymorfismin G /C + C /C genotyypin oli pitempi PFS 4,9 kuukautta verrattuna PFS 3,5 kuukautta niille, joilla on G /G (P
= 0,043, Kuva 1 ). Mitään merkittävää vaikutusta OS havaittiin VEGF -634 G /C. Kuitenkin muita VEGF-SNP: itä, jotka eivät liity PFS tai OS.Table 4 Univariate analyysin mukaan genotyypin verisuonten endoteelisolujen kasvutekijän
genotyyppi
polymorfismin
No. potilaista
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3,9
14,4
AA
11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4.0
14.4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0,647
12.8
0,440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3,0
11,8
-634 G /C
GG
54
3.5
0,043
13,1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4,5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4,7
11,9
TT
10
3,9
11,9
+1612 G /A
GG
139
4,4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5,0
14,4
AA
4
2,1
10,6
* log-rank-testi.
PFS: ilman taudin etenemistä, Mo: kuukautta , OS: kokonaiselossaoloaika.
Kuva 1 Kaplan-Meier ilman taudin etenemistä käyrän mukaan endoteelikasvutekijä -634 G /C polymorfismien (P = 0,043).
Tekijöitä, jotka oli tilastollista merkittävyyttä yksiulotteista mallia sisältyivät monimuuttujatestausta malliin. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä iällä (riskisuhde (HR): 1,521, 95% CI: 1,105-2,093, P = 0,010), ja määrä etäpesäkkeiden (HR: 1,375, 95% CI: 1,129-1,674, P = 0,002) pysyi riippumattomat ennustavat tekijät PFS. G /G genotyyppi -634 G /C polymorfismi tunnistettiin myös itsenäisenä ennustetekijä PFS (HR: 1,497, 95% CI: 1,074-2,088, P = 0,017) (taulukko 5). Mikään muu VEGF SNP olivat merkittäviä itsenäisiä ennustetekijöiden vaikuttivat PFS.Table 5 Monimuuttuja-analyysi
aika taudin etenemiseen

Variable
HR
95% CI

p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren kirjoita
1.035
,857-+1,250
0,720
lukumäärä etäpesäkkeiden
1,375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C-polymorfismin
1,497
1,074-2,088
0,017
* cox testausalusta.
VEGF: endoteelikasvutekijä.
keskustelu
tunnistaminen potilailla, joilla on potentiaalisesti huonon ennusteen jälkeen FOLFOX kemoterapian auttaisi meitä optimoimaan toiseen hoitosuunnitelmaa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä. Me kertoi, että immunohistokemiallisella värjäyksellä Excision korjaus Komplementaatio 1 (ERCC1) voivat olla käyttökelpoisia ennustuksen kliinistä tulosta edennyt mahasyöpä potilaita hoidettiin muokattu FOLFOX4 [17]. Olemme myös osoittaneet, että glutationi S-transferaasi M1 (GSTM1) positiivinen genotyyppi osoituksena huomattavasti parempi aika taudin etenemiseen tapauksissa edennyt mahasyöpä hoidetaan FOLFOX [18].
Yhdistys VEGF geenipolymorfismien riskiin tai ennuste mahalaukun syöpä on jo osoitettu [12, 13]. Eräässä kreikkalaistutkimus, 634C /C genotyyppi merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen mahalaukun syövän riski kehityksen ja kuljettavat -634C /C genotyyppi liittyy pienentynyt eloonjäämiseen [12]. Vuonna korealainen tutkimus, +936 T /T-genotyyppi oli huonompi kokonaiselinaika verrattuna C /C genotyypin ja -460 T /C tai C /C-genotyypin oli huono ennustetekijä potilailla, joilla on vaiheen 0 tai I mahasyövän [ ,,,0],13].
Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF: n ilmentyminen liittyy määrin kasvaimen verisuonittumisen ja ennusteeseen kiinteitä kasvaimia, ja ennustaa vastustuskyky kemoterapia [19]. SNP VEGF-geenin saattavat vaikuttaa toimituksen kemoterapiaa syöpäsolujen ja voi näin ollen pitää ennakoivaa tietoa suhteessa vastauksena [7]. Oli useita raportteja ennustearvo VEGF SNP Bevasitsumabin hoidetuilla potilailla [20-22]. Schultheis ym.
[20] kertoi, että toistuvat munasarjasyöpää sairastavien potilaiden VEGF +937 T polymorfismin C /T-genotyyppi oli pitempi PFS potilasta hoidettiin syklofosfamidilla ja bevasitsumabin. Schneider et ai
. [21] osoitti, että VEGF -2578AA genotyyppi liittyy ylivoimainen mediaani, ja VEGF -1154A alleeli osoitettiin myös ylivoimainen mediaani potilailla, joiden rintasyöpä paklitakselin bevasitsumabin hoitoa. Formica ym
. [22] ilmoitti, että VEGF -1154 G /A oli itsenäinen ennustetekijä PFS, ja VEGF -634 G /C oli merkitsevästi liittyy hoitovaste metastasoituneen kolorektaalisyövän saavien potilaiden ensilinjan hoitoon kuten fluorourasiili, irinotekaani, ja bevasitsumabin.
tässä tutkimuksessa arvioimme kuusi yhteistä polymorfismia VEGF-geenien ja niiden yhdessä vaste ja eloonjäämisen metastaattisen mahasyövän hoidetuilla potilailla FOLFOX. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus osoittaa suhde SNP VEGF-geenin ja vastaus kemoterapiaa metastasoituneen mahalaukun syöpä. Genotyypin taajuudet -634 G /C, -2578C /A, tai + 936C /T esillä olevassa tutkimuksessa vastasi raportoituja kirjallisuudessa Korean peräsuolen syövän potilaille [23-25], kun taas taajuus -1498 C /T-genotyyppi oli samanlainen kuin Japanin eturauhassyövän potilailla [26]. Jokainen pieni muutos voi selittyä otoskoot.
Oli kaksi raporttia, jotka osoittivat ennustearvo VEGF SNP FOLFOX tai XELOX kemoterapia peräsuolen syövän [15, 16]. Huonompi hoitovaste ja lyhyempiä PFS näytettiin potilailla VEGF -2578 C /A ja 405 G /C genotyypin jotka saivat XELOX [15]. Muut tutkimus osoitti, että VEGF -460 T /C tai C /C genotyypit liittyy pienempi vaste FOLFOX-4 ja lyhyempi eloonjääminen [16]. Tutkimuksemme mukaan, ainoa VEGF -634 G /G genotyyppi osoitti merkittävää yhteyttä alhaisempi hoitovaste ja se käännettiin lyhyitä PFS. Lyhyemmät eloonjäämiseen näkyi myös Korean peräsuolen syövän potilaille, joilla VEGF -634 G /G fenotyyppi [27]. VEGF -634 G /C todennäköisesti vaikuttaa ilmentymisen transkription jälkeisellä tasolla muuttamalla toiminta sisäisen ribosomin sivuston B, mikä parantaa aloittamista muuntamisessa elokuu aloituskodonin ja säätelemällä tuotanto suurten VEGF isoformia, joka on käännetty vaihtoehtoisella CUG kodonin [28]. Tällaiset muutokset voivat olla mahdollinen selitys alhaisen hoitovaste, mutta useat muut mekanismit voivat myös olla mukana. Emme kuitenkaan voi määrittää, onko se oli vastaus 5-FU, oksaliplatiini tai molempia, jotka näyttivät liittyvän SNP VEGF-geenin tai ei tässä tutkimuksessa. Mikään muu, tutkittavan SNP siirrettävä kliinistä merkitystä.
Muutamat tutkimukset ovat raportoineet, että VEGF-634 G /C geenipolymorfismien liittyy VEGF tuotantoa. Tästä huolimatta tulokset ovat ristiriidassa. Awata et ai.
[29] on raportoitu, että yksilöiden -634 C /C-genotyyppi, oli korkeampi paasto seerumin VEGF tasolla kuin muiden genotyyppien, ja että ne toteutetaan lisääntynyt riski diabeettisen retinopatian. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• MiR-146a rs2910164 G /C polymorfismin ja mahasyövän alttiutta: meta-analysis
• Romaani hajanainen mahasyövän alttius muunnos E-kadheriinin (CDH1) introni 2: A case control study in Italian population