La relation de croissance endothélial vasculaire polymorphismes du gène du facteur et les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer gastrique avancé traités par FOLFOX: polymorphisme VEGF dans cancer

gastrique La relation de croissance endothélial vasculaire polymorphismes du gène du facteur et les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer gastrique avancé traités par FOLFOX: polymorphisme VEGF dans cancer gastrique
Résumé de l'arrière-plan
Le but de cette étude est d'évaluer les associations entre facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF) polymorphismes nucléotidiques (SNP) et les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer gastrique avancé traités avec l'oxaliplatine, Méthodes de 5-fluorouracile, leucovorine et (FOLFOX).
ADN génomique a été isolé à partir du sang total, et six VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C , + 936C /T, et 1,612 G /A) polymorphismes des gènes ont été analysés par PCR. Les résultats de niveaux de VEGF sérique ont été mesurés en utilisant immunoessais enzymatiques. des patients avec génotype G /G pour le VEGF -634 G /C polymorphisme du gène a montré un taux de réponse inférieur (22,2%) que ceux avec G /C ou C /C de génotype (32,3%, 51,1%; P = 0,034
). Les patients avec le VEGF -634 G /C polymorphisme G /C + C /C génotype avait une survie sans progression plus longue (PFS) de 4,9 mois, par rapport à la PFS de 3,5 mois pour ceux avec le G /G (P
= 0,043, test de log-rank). En analyse multivariée, ce génotype G /G du VEGF -634 G /C polymorphisme a été identifié comme un facteur pronostique indépendant (rapport de risque 1,497, P = 0,017
).
Conclusion
Nos données suggèrent que G /génotype G du VEGF -634 G /C polymorphisme est lié aux niveaux plus élevés de sérum de VEGF, et les résultats cliniques chez les patients pauvres de cancer gastrique avancé.
Mots-clés
VEGF polymorphisme cancer gastrique Contexte
cancer gastrique reste un important problème de santé en dépit de la baisse de l'incidence de l'Ouest. Il est le 4ème cancer le plus répandu dans le monde entier, ce qui représente 8,6% de tous les nouveaux diagnostics de cancer en 2002 [1]. Bien que l'incidence du cancer de l'estomac chez coréen a diminué au cours des deux dernières décennies, le cancer gastrique est le cancer le plus fréquent chez les hommes, et le troisième type le plus commun de cancer chez les femmes comme une des principales causes de décès par cancer en Corée [2].
Dans le cas des patients qui ont été les plus récemment diagnostiqués avec le cancer de l'estomac ou le cancer gastrique avec métastases à distance, le taux moyen de survie à 5 ans est reconnu pour être pauvres à moins de 10% [3]. Jusqu'à ce jour, aucune étude randomisée sur la chimiothérapie combinée a rapporté une durée médiane de survie supérieure à 12 mois [4]. 5-fluorouracile (5-FU) a été utilisé en tant que principal agent chimiothérapeutique pour le traitement du cancer de l'estomac, et une chimiothérapie d'association avec le 5-FU, a montré des résultats cliniques améliorés. Même si le 5-FU avec le cisplatine est un agent efficace, il a été considéré comme ayant un niveau élevé de toxicité [4]. Oxaliplatine, un autre agent à base de platine, possède un profil de tolérance plus favorable que le cisplatine. L'acide /5-FU /oxaliplatine folinique (FOLFOX) a révélé être un agent de traitement de première ou de deuxième ligne efficace pour le cancer gastrique avancé [5, 6]. Cependant, certains patients sont prédisposés à des maladies réfractaires tandis que d'autres développent une résistance après la réponse initiale. Les patients peuvent aussi avoir une autre gravité des événements indésirables liés à la drogue. Vascular endothelial growth factor de demande croissante de techniques améliorées pour la prédiction de la réponse au traitement et à la survie peut faciliter personnalisé la chimiothérapie et la thérapie liée au risque, ce qui entraîne considérablement améliorées les taux de survie. (VEGF) est un facteur de croissance pro-angiogénique bien connu, et sa stimulation dans des conditions hypoxiques joue un rôle important dans la promotion de la survie des cellules malignes dans la croissance des tumeurs et de l'invasion locale et dans le développement des métastases [7]. Plusieurs rôles importants du VEGF dans la progression du cancer gastrique humain ont été rapportées. L'expression du VEGF-A est en corrélation avec la vascularité de la tumeur [8] et la fréquence des métastases hépatiques ont augmenté de manière significative chez les patients présentant des tumeurs positives VEGF [9]. L'expression de VEGF-A est également corrélée avec un mauvais résultat, et est un facteur pronostique indépendant chez les patients atteints de cancer gastrique [8, 9].
Le gène VEGF est situé sur le chromosome 6p21.3, et contient huit exons étant séparés par sept introns. Plusieurs polymorphismes de nucléotides simples (SNP) ont été décrites dans le gène VEGF dont certains se sont révélés affecter l'expression du gène [10]. Parmi ces SNP, il existe cinq SNP -2578 (C /A, G -1154 /A -460 T /C dans la région du promoteur du VEGF, 405 G /C de la région non traduite en 5 'et + 936C /T dans le 3 'non traduite région) qui sont communes et sont liés à la synthèse de la protéine VEGF [11]. montant très limité de données publiées sur les polymorphismes du VEGF en association avec le pronostic du cancer gastrique est disponible, et les résultats sont divergents [12, 13]. Ces études montrent une augmentation du niveau d'association de cancer gastrique et /ou mauvais résultats cliniques dans le sous-groupe avec des génotypes, qui prédirait un niveau plus élevé d'expression de VEGF.
VEGF non seulement favorise la néovascularisation et la migration, mais augmente également la perméabilité vasculaire et les fuites [14]. Il en résulte une pression élevée du liquide interstitiel qui empêche le transport efficace des médicaments thérapeutiques dans les tumeurs et, par conséquent, réduit l'efficacité du traitement anti-cancéreux. SNP dans VEGF peuvent modifier les concentrations de protéine VEGF, et peuvent se rapporter à la variation inter-individuelle du risque et la progression des tumeurs sélectionnés, et leur résistance aux traitements. Il y avait peu de rapports qui ont montré la valeur prédictive du VEGF polymorphisme à FOLFOX ou capécitabine et oxalipatin (XELOX) la chimiothérapie dans le cancer colorectal [15, 16]. Cependant, aucune étude qui a enquêté sur les SNP du gène VEGF, et leur relation avec les résultats cliniques des patients atteints de cancer gastrique traités par FOLFOX n'a ​​encore été publié.
Le but de la présente étude est de déterminer si VEGF SNP sont associés avec les résultats cliniques des patients atteints de cancer gastrique avancé traités avec la première ligne FOLFOX chimiothérapie palliative ou non la population de l'étude de méthodes de.
Tous les patients de cette étude avaient confirmé histologiquement adénocarcinome de l'estomac. Ces patients ont été traités par chimiothérapie FOLFOX. Tous les patients qui se trouvaient dans leurs âges de 18 à 79 avaient un statut de performance avec un score inférieur ou égal à deux selon l'échelle Eastern Cooperative Oncology Group, et adéquate de la moelle osseuse ainsi que la fonction rénale adjuvant précédente chimiothérapie doit être complété au moins 6 mois avant l'inclusion. Les critères d'exclusion comprenaient la présence de métastases du système nerveux central, la maladie médicale concomitante grave ou non contrôlée, et une histoire d'autres tumeurs malignes. Un consentement éclairé écrit a été obtenu auprès de chaque patient avant l'entrée dans l'étude. L'utilisation de tous les matériaux de patients a été approuvé par le comité d'examen institutionnel des caractéristiques des patients de Dong-A l'hôpital universitaire.
De Mars 2007 à Août 2010, un total de 190 patients inscrits dans cette étude. détails démographiques sur les patients inclus dans l'étude sont présentés dans le tableau 1. Les patients se composait de 125 hommes et 65 femmes, et l'âge médian était de 55 (allant 24-79). Ninty-sept patients ont subi une opération curative (stade I, 8; stade II, 28; stade III, 41; stade IV (M0), 20), et une résection palliative a été fait dans 30 stade IV patients. Soixante-dix-neuf patients (41,6%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU. Presque tous les patients avaient un bon état de performance. Aucune association significative n'a été détectée entre les génotypes des SNP et les caractéristiques des patients (données non présentées). Le génotypage pour les six polymorphismes de VEGF ont été obtenus chez les 143 patients. Les fréquences de chaque génotype sont présentés dans le tableau 1 2.Table les caractéristiques des patients
variable
Sous-groupe
No. des patients
%
Homme
125
65,8
Femme de sexe
65
34,2
Âge
médian
Gamme de 55 ans
(24-79 ans)
statut de performance ECOG
0,1
186
97,9 2
4
2.1
Lauren Intestinal
26
13,7
diffus
41
21,6
Mixed 18
9,5
Inconnu
105
55,3
étape initiale 1
8
4.2 2
28
14,7 3
41
21,6 4
113
59,5
opération
+
127
66,8
- 63
33,2
thérapie adjuvante
+
79
41,6
-
111
58,4
No. de métastase 1
106
55,8 2
54
28,4
> 3
30
15,8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
17
8.9
ECOG
54
28,4
Décoché: Groupe d'oncologie coopérative est, CEA:. antigène carcinoembryonnaire
Tableau 2 Répartition des génotypes et des niveaux de facteur de croissance vasculaire endothéliale sériques
génotype
Polymorphisme
No. des patients
%
moyenne ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA CA
11
5.8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7.4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC de TC
13
6.8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC GC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5.3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA 4
2.1
267,0 ± 159,3
* par Mann-Whitney
SD:.. écart-type
les protocoles de traitement et la modification de dose
au jour 1, oxaliplatine (85 mg /m 2) a été administré par voie intraveineuse (iv) perfusion dans 500 ml de sérum physiologique ou de dextrose plus de 2 h. Le jour 1 et 2, la leucovorine (20 mg /m 2) a été administré comme un i.v. bol, immédiatement suivi de 5-FU (400 mg /m 2) donné à titre d'i.v. 10 min bolus, suivi de 5-FU (600 mg /m 2) en tant que 22-h perfusion continue avec une protection contre la lumière. modification de la dose d'oxaliplatine ou de 5-FU ont été faites pour hématologique, gastro-intestinal, ou des effets toxiques neurologiques sur la base de la note la plus grave de toxicité qui se sont produits au cours du cycle précédent. Le traitement pourrait être retardé jusqu'à 2 semaines si la toxicité symptomatique persiste, ou si le nombre absolu de neutrophiles était < 1500 /ul ou de plaquettes comte était < 100 000 /ul. La dose de 5-FU a été réduite de 25% pour les cours suivants après les critères du National Cancer Institute Common Toxicity (NCI-CTC) de grade 3 diarrhée, stomatite, ou la dermatite avait eu lieu. La dose d'oxaliplatine a été réduite de 25% dans les cycles suivants s'il y avait des paresthésies persistantes entre les cycles ou paresthésies avec gêne fonctionnelle durable > 7 jours. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce qu'il y avait des signes de progression de la maladie, les effets toxiques inacceptables développés, ou le patient a refusé un traitement ultérieur.
Suivi évaluation et évaluation de la réponse
Avant chaque cours de traitement, un examen physique, l'hématologie de routine, la biochimie et radiographie pulmonaire ont été effectués. La tomodensitométrie pour définir l'étendue de la maladie, et les réponses ont été effectuées après quatre cycles de chimiothérapie, ou plus tôt s'il y avait des preuves de toute détérioration clinique. Les patients ont été évalués avant le début de chaque cycle de 2 semaines à l'aide du NCI-CTC, sauf dans le cas de neurotoxicité. Pour la neurotoxicité, une échelle spécifique à l'oxaliplatine a été utilisée: grade 1, paresthésies ou dysesthésies de courte durée, mais la résolution avant le prochain dosage; grade 2, paresthésies persistantes entre les doses (2 semaines); Réponses de grade 3 et, paresthésies interférant avec la fonction. ont été évalués selon les critères RECIST. réponse complète (RC) a été définie comme étant la disparition de toutes les preuves de la maladie et la normalisation des marqueurs de tumeur pendant au moins 2 semaines. Une réponse partielle (RP) a été défini comme une réduction ≥ 30% dans les mesures des tumeurs unidimensionnelles, sans l'apparition d'une nouvelle lésion ou de la progression d'une lésion existante. maladie progressive (PD) a été définie comme un des éléments suivants: augmentation de 20% de la somme des produits de toutes les lésions mesurables, apparition d'une nouvelle lésion, ou la réapparition de toute lésion qui avait déjà disparu. Stable maladie (SD) a été définie comme une réponse tumorale ne remplissant pas les critères de CR, PR, ou PD.
Mesures des niveaux de l'échantillon de sang de VEGF sérique a été élaboré à partir de chaque participant par ponction veineuse avant la chimiothérapie et après trois cycles du traitement. Les échantillons de sang ont été centrifugés pendant 10 min à 3000 tr /min à 4 ° C. Le sérum a ensuite été retiré et conservé à -80 ° C jusqu'à l'analyse biochimique. Serum VEGF immuno-enzymatique (ELISA) a été réalisée conformément aux protocoles du fabricant (R & D Systems, Minneapolis MN). En bref, des échantillons de sérum ont été décongelés sur de la glace trois heures avant l'essai. Des échantillons de sérum ont été prétraités avec une solution acide pour favoriser la dissociation du VEGF à partir des protéines de liaison de VEGF abondantes et stabilisées dans un tampon et des conservateurs. Les échantillons ont été étalés en format à 96 puits en double exemplaire, après chacune des anticorps polyclonal secondaire de VEGF-1 /conjugué à la HRP a été ajouté. La solution de substrat (H 20 2 /tétraméthylbenzidine) a ensuite été administré pendant trente minutes après que la réaction a été stoppée avec de l'acide sulfurique. Les plaques ont été lues à une absorbance de 450 nm sur un lecteur de plaque Victor 3 (Perkin Elmer, Boston, MA). absorbance extrapolée a été analysée en utilisant le logiciel MasterPlex Readerfit ELISA (Hitachi, Waltham MA) et la concentration a été déterminée suite à un 4 Paramètre Courbe logistique ajustement selon les recommandations du fabricant. Les mesures ont été faites par l'enquêteur unique en aveugle aux données clinico des patients. Extraction
de l'ADN et la préparation des échantillons
ADN a été extrait de la 75 ul buffy coat en utilisant le kit MagAttract DNA Blood Midi M48 (Qiagen, Inc.), en utilisant un poste de travail Qiagen BioRobot M48, selon les protocoles du fabricant automatiquement. La pureté et la concentration de l'ADN isolé ont été déterminées par Nanodrop® spectrophotomètre ND-1000 (technologies de Nanodrop, DE, USA). Étant donné que nous avions besoin quantité plus détaillée de chaque échantillon pour la réaction de génotypage, nous avons mesuré la quantité d'ADN en utilisant le ™ PicoGreen® Assay Kit Quant-iT dsDNA (Molecular Probes, Inc., USA). Nous avons fait des plaques sèches pour la réaction de génotypage avec 10 ng dans chaque puits de 384 plaques. Polymorphismes
candidats et la conception primaire
SNP ont été sélectionnés à partir de l'étude précédente (11). Les six SNP analysés étaient VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039), et VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Le groupe d'essai multiplexe a été conçu pour tester jusqu'à 18 SNP dans le même groupe en utilisant la réaction de dosage MassARRAY Designer v3.0 (Sequenom, CA) Génotypage Le génotypage de
. A été réalisée en utilisant le test iPLEX or sur le MassARRAY ™ Plate-forme ® (Sequenom, CA). Les réactions de PCR ont été réalisées dans un volume total de 5 ul avec 10 ng d'ADN génomique, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 unité de polymerase HotStarTaq (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.), et 100 amorces nm. Les réactions de PCR ont commencé à 94 ° C pendant 15 min, puis 45 cycles à 94 ° C pendant 20 s, 50 ° C pendant 30 s et 72 ° C pendant 1 min, avec l'extension finale à 72 ° C pendant 3 min . produits Amplified PCR ont été traités par mélange de SAP dans une 7UL totale avec Shirimp enzyme phosphatase alcaline & tampon. SAP a commencé la réaction à 37 ° C pendant 40 min et 85 ° C pendant 5 min. Les régions contenant cible SNP ont été amplifiés par PCR et traités par SAP suivie par une réaction d'extension de base unique, ce qui entraîne une différence spécifique de l'allèle de masse entre les produits d'extension. Les réactions d'extension ont été effectuées dans un volume total de 9 à 50 ul dNTP iM /phosphate de didésoxynucléotides (ddNTP) chacune, 0,063 unité /ul de Thermo Sequenase (tous deux de SEQUENOM, Inc.) et 625 nM à 1.25uM amorces d'extension. Dans les conditions de cyclage, deux boucles de cyclage, l'un des cinq cycles qui se trouve à l'intérieur d'une boucle de 40 cycles ont été utilisés. L'échantillon a été dénaturé à 94 ° C. Strands sont recuites à 52 ° C pendant 5 s et étendus à 80 ° C pendant 5 s. Le cycle de recuit et l'extension a été répétée quatre fois plus pour un total de cinq cycles, puis, en boucle à l'étape de dénaturation à 94 ° C pendant 5 s. Après puis, le recuit et l'extension boucle 5-cycle a été effectué à nouveau. Les cinq recuit et d'extension étapes avec l'étape de dénaturation unique ont été répétées 39 fois supplémentaires pour un total de 40. Les 40 cycles de recuit 5 cycle et d'extension des mesures équivalent à un total de 200 cycles (5 × 40). Une extension finale a été réalisée à 72 ° C pendant trois minutes, puis, l'échantillon wascooled vers le bas jusqu'à 4 ° C. Après le nettoyage, les produits de la réaction d'extension avec SpectroCLEAN, les produits ont été transférés à l'aide SpectroCHIP SpectroPOINT puis balayé à travers SpectroREADER (MALDI-TOF). les données de génotype résultants ont été recueillis par Typer version 4.0 (Sequenom, CA). Analyse statistique

Les taux sériques de VEGF ont été exprimés en moyenne ± écart-type. Les associations entre VEGF SNP et les niveaux de VEGF sérique ont été évaluées par le test de Mann-Whitney. L'association entre le VEGF SNP et la réponse à la chimiothérapie a été évaluée par χ
2 statistiques.
Le point final primaire de l'étude était d'étudier l'association entre les génotypes et la survie sans progression (PFS). Le PFS et la survie globale (OS) ont été calculées à partir du traitement de la date a commencé à partir de la date de progression de la maladie et la mort, respectivement. Les patients qui étaient en vie au dernier suivi ont été examinés à ce moment-là. Les patients qui ont été exclus de cette étude ou qui sont morts avant la progression ont été projetés au moment où ils ont été exclus de cette étude. L'association de chaque marqueur avec la survie a été analysée à l'aide des parcelles de Kaplan-Meier, le test du log-rank, et son associé intervalle de confiance de 95% (IC) a été calculé. Les ratios de risque (RR) pour la survie, ainsi que leur IC à 95%, ont été calculées en utilisant risques proportionnels de Cox régression pour l'âge, le sexe, sous-groupe histologique, l'état de la performance, le stade de la maladie, et le polymorphisme sous-type.
Tous les tests étaient bilatéraux, et P
< 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Résultats de Les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel SPSS version 14.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
VEGF génotype et réponse à la chimiothérapie
Nous avons analysé l'association des taux sériques de prétraitement de VEGF avec VEGF SNP. Distribution des génotypes de VEGF et de ses taux de VEGF dans le sérum sont présentées dans le tableau 2. Les taux de VEGF sérique était significativement plus élevé chez les porteurs du -634 génotype G /G par rapport à G /C ou C /C (889,7 ± 453,7 contre 471,4 ± 328,1 vs 410,7 ± 222,6 pg /ml, respectivement, P
= 0,004). Aucun des autres SNP testé a été associée au niveau de VEGF sérique
Le taux de réponse à la chimiothérapie pour le traitement global a été de 34,2% (IC à 95%: 20,0 à 40,5%).. Six patients atteints de réponses complètes (3,2%), 59 patients atteints de réponses partielles (34,2%), 76 patients ont montré un état stable (40,0%) et 49 ont montré un état progressif (25,8%). classification (P = 0,029 de
) de Lauren et le nombre de métastases étaient liées à la réponse à la chimiothérapie (P = 0,034
). D'autres paramètres tels que le sexe, l'âge, le fonctionnement précédent, stade initial, la chimiothérapie adjuvante, et l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) niveau ne sont pas significativement corrélées avec la réponse clinique à la chimiothérapie FOLFOX. VEGF SNP et son association avec les réponses sont résumées dans le tableau 3. Le VEGF-A -634 G /G génotypes étaient liés à des taux de réponse inférieurs par rapport à G /C ou génotypes C /C (22,2%, 32,3%, 51,1%, respectivement , P = 0,034
). Aucun des autres SNP analysés prédit une réponse rate.Table 3 Réponse en fonction de génotypage du facteur de croissance vasculaire endothéliale
Génotype
Polymorphisme
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
1,612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* par test exact et chi carré de Fisher
ORR.: taux global de réponse.
Association du VEGF génotype et la survie
La durée médiane de suivi était de 14,6 mois (allant 1.0-48.3 mois). Le PFS était de 4,5 mois (IC à 95% 3.8-5.1 mois), et le système d'exploitation médian était de 12,9 mois (IC à 95% 10.6-15.2 mois). Parmi les paramètres cliniques évalués, le sexe, l'exploitation précédente, la classification de Lauren, la chimiothérapie adjuvante, le CEA ne sont pas corrélés avec soit PFS ou OS. l'âge des patients a été liée à la fois PFS (P = 0,035
) et OS (P
= 0,011). Les patients plus jeunes (moins de 60 ans) ont obtenu de meilleurs résultats cliniques. Le tableau 4 montre l'association du VEGF SNP avec PFS et OS dans les 190 patients analysés. Les patients avec le VEGF -634 G /C polymorphisme G /C + C /C de génotype avaient un PFS plus de 4,9 mois, par rapport à la PFS de 3,5 mois pour ceux avec le G /G (P = 0,043
, Figure 1 ). Aucune influence significative sur OS a été observée par le VEGF -634 G /C. Cependant, d'autres VEGF SNP n'a pas été liée à PFS, ou OS.Table 4 analyse univariée selon le génotypage du facteur de croissance vasculaire endothéliale
Génotype
Polymorphisme
No.
PFS des patients (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4.9
0,676
12.8
0,423
63
3.9
14.4
AA CA
11
3.0
11.5
-2489C /T
CC
116
4.9
0,249
12.8
0,462
CT
60
4.0
14.4
TT
14
2.9
11.5
-1498 T /C
TT
116
4.9
0,647
12.8
0,440
TC
61
3.9
13,7
CC
13
3.0
11.8
-634 G /C
GG
54
3.5
0,043
13,1
0,407
93
4,8
14.4
CC GC
43
4.9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4.5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4.7
11,9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
GG
139
4.4
0,448
12.8
0,644
GA
47
5.0
14.4
AA 4
2.1
10.6
* par le test du log-rank
PFS:. la survie sans progression, Mo: mois , OS:. survie globale
Figure 1 Kaplan-Meier courbe de survie sans progression en fonction de facteur de croissance vasculaire endothéliale -634 polymorphismes G /C (P = 0,043).
Les facteurs qui ont eu une signification statistique dans les modèles univariés ont été inclus dans le modèle multivarié. En analyse multivariée, l'âge (hazard ratio (HR): 1.521, 95% CI: 1,105 à 2,093, P = 0,010), et le nombre de métastases (HR: 1,375, IC à 95%: 1,129 à 1,674, P = 0,002) est resté comme facteurs pronostiques indépendants pour PFS. Le génotype G /G de -634 G /C polymorphisme a également été identifié comme un facteur pronostique indépendant pour PFS (HR: 1,497, IC à 95%: 1,074 à 2,088, P = 0,017) (tableau 5). Aucun autre VEGF SNP étaient des facteurs pronostiques indépendants importants eu une incidence sur l'analyse PFS.Table 5 multivariée
temps jusqu'à progression
variable
HR
95% CI
p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren type
1.035
0,857 à 1,250
0,720
Nombre de métastases
1.375
1,129 à 1,674
0,002
-634 G /C polymorphisme
1.497
1,074 à 2,088
0,017
* par le test de régression cox
VEGF:. facteur de croissance vasculaire endothéliale de la discussion
identification des patients présentant potentiellement un mauvais pronostic après la chimiothérapie FOLFOX nous aiderait à optimiser une autre protocole de traitement pour les patients atteints de cancer gastrique avancé. Nous avons signalé que la coloration immunohistochimique pour Excision Repair complémentation 1 (ERCC1) peut être utile dans la prédiction de l'issue clinique chez les patients atteints de cancer gastrique avancé traités par FOLFOX4 modifiée [17]. Nous avons également montré que la glutathion S-transférase M1 (GSTM1) génotype positif mis en évidence un bien meilleur temps de progression dans les cas de cancer gastrique avancé étant traités avec FOLFOX [18].
L'association des polymorphismes du gène VEGF avec le risque ou le pronostic du cancer de l'estomac a déjà été montré [12, 13]. Dans une étude grecque, 634C /C de génotype était significativement associée à un risque accru de développement du cancer gastrique, et portant le -634C /C génotype a été associée à une diminution de la survie globale [12]. Dans une étude coréenne, 936 T /T génotype a eu une survie globale pire par rapport à C /C génotype, et -460 T /C ou C /C de génotype a été un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de stade 0 ou I cancer gastrique [ ,,,0],13].
des études antérieures ont montré que l'expression de VEGF est en relation avec l'étendue de la vascularisation tumorale et le pronostic des tumeurs solides et est prédictive de la résistance à la chimiothérapie [19]. Les SNP dans le gène VEGF peuvent influencer la distribution de la chimiothérapie sur les cellules cancéreuses et peuvent donc contenir des informations de prédiction en relation avec une réponse [7]. Il y avait plusieurs rapports de valeur prédictive du VEGF SNP pour bevacizumab patients traités [20-22]. Schultheis et al.
[20] ont rapporté que les patients de cancer de l'ovaire récurrents avec VEGF 937 T polymorphisme C /T génotype avaient un PFS plus lorsqu'ils sont traités avec le cyclophosphamide et le bevacizumab. Schneider et al
. [21] ont montré que le VEGF -2578AA génotype a été associé à un système d'exploitation médiane supérieure, et le VEGF -1154A allèle a également démontré un système d'exploitation médiane supérieure chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé avec le paclitaxel plus le traitement bevacizumab. Formica et al
. [22] ont rapporté que le VEGF -1,154 G /A est un facteur pronostique indépendant pour PFS, et le VEGF -634 G /C était significativement associé avec le taux chez les patients avec des patients atteints de cancer colorectal métastatique recevant traitement de première ligne, y compris le fluorouracile, l'irinotécan réponse, et bevacizumab.
dans cette étude, nous avons évalué six polymorphismes communs des gènes VEGF et leur association avec la réponse et de la survie chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique traités avec FOLFOX. À notre connaissance, ceci est la première étude pour démontrer une relation entre les SNP dans le gène VEGF et réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Les fréquences des génotypes de -634 G /C, -2578C /A, ou + 936C /T dans la présente étude correspondait à ceux rapportés dans la littérature sur les patients atteints de cancer colorectal coréen [23-25], alors que la fréquence de l'-1498 C /T génotype était similaire à celui des patients atteints de cancer de la prostate, du Japon [26]. Toute variation mineure pourrait être expliquée par la taille des échantillons.
Il y avait deux rapports qui ont montré la valeur prédictive du VEGF SNP à FOLFOX ou chimiothérapie XELOX dans le cancer colorectal [15, 16]. Les taux de réponse inférieurs et PFS plus courts ont été montrés dans les patients avec le VEGF -2578 C /A et 405 G /C de génotype qui ont été traités avec XELOX [15]. Autre étude a montré que le VEGF -460 T /C ou C /C génotypes ont été associés à des taux plus bas de réponse à FOLFOX-4 et une survie plus courte [16]. Selon notre étude, seulement VEGF -634 génotype G /G a montré une association significative avec un taux de réponse plus faible et il a été traduit à court PFS. la survie globale Shorter a également été démontré chez les patients atteints de cancer colorectal coréen avec VEGF -634 G /G phénotype [27]. Le VEGF -634 G /C affecte probablement l'expression au niveau post-transcriptionnel en modifiant l'activité de l'interne ribosomique entrée site B, améliorant ainsi l'initiation de la traduction au AUG codon de départ et de régulation de la production de la grande isoforme de VEGF, qui se traduit à un CUG codon alternatif [28]. De tels changements pourraient être une explication possible aux faibles taux de réponse, mais plusieurs autres mécanismes peuvent également être impliqués. Cependant, nous ne pouvons pas préciser si elle était la réponse au 5-FU, l'oxaliplatine ou la combinaison des deux qui semblait être liée à SNP dans le gène VEGF ou non dans cette étude. Aucun des autres, des SNP examinés confère une signification clinique.
Quelques études ont rapporté que le VEGF-634 polymorphismes G /C du gène sont associées à la production de VEGF. Néanmoins, les résultats sont contradictoires. Awata et al.
[29] ont rapporté que les personnes atteintes du -634 C /C de génotype ont un niveau sérique à jeun de VEGF plus élevés que ceux d'autres génotypes, et qu'ils portaient un risque accru de rétinopathie diabétique. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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