Odnos žilnih endotelijskih rastnih faktorjev genskih polimorfizmov in kliničnim izidom pri bolnikih z napredovalo želodca z rakom, zdravljenih s FOLFOX: VEGF polimorfizem pri raku želodca

Odnos žilnih endotelijskih rastnih faktorjev genskih polimorfizmov in kliničnim izidom pri bolnikih z napredovalo želodca z rakom, zdravljenih s FOLFOX: VEGF polimorfizem pri raku želodca
Abstract
Ozadje
Cilj te študije je oceniti povezavo med žilnega endotelija rastni faktor (VEGF) Single-nukleotidov polimorfizem (SNP) in klinični rezultat v naprednih bolnikih želodčnih rakom, zdravljenih s oksaliplatin, 5-fluorouracila in levkovorina (FOLFOX).
metodama
Genomsko DNK smo izolirali iz popolne krvi in šest VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C + 936C /T in 1612 G /A) genski polimorfizem smo analizirali s PCR. Ravni serumskega VEGF so bile izmerjene z uporabo encimsko imunoanalizo.
Rezultati
Bolniki z G /G genotipa za VEGF -634 G /C gena polimorfizma pokazala nižjo stopnjo odziva (22,2%) kot tisti z G /C ali C /C genotipom (32,3%, 51,1%; P
= 0,034). Bolniki z VEGF -634 G /C polimorfizem G /C + C /C genotipom imel več preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) od 4,9 mesecev, v primerjavi s PFS 3,5 meseca pri tistih z G /G (P
= 0,043, log-rank test). Z multivariatne analize, je bil na tem G /G genotip VEGF -634 G /C polimorfizma opredeljena kot samostojna prognostični faktor (razmerje ogroženosti 1.497, P
= 0,017).
Zaključek
Naši podatki kažejo, da je G /G genotip VEGF -634 G /C polimorfizma se nanaša na višje nivoje serumskih VEGF in slabe kliničnim izidom pri bolnikih z napredovalim rakom želodca.
Ključne besede
VEGF polimorfizma rak želodca Ozadje
raka želodca še vedno velika zdravstveni problem kljub zmanjšuje pojavnost na zahodu. To je 4. najpogostejši rak na svetu, kar predstavlja 8,6% vseh novih diagnoz raka v letu 2002 [1]. Čeprav se je pojavnost raka na želodcu med korejski zmanjšala v zadnjih dveh desetletjih, želodčni rak je najpogostejši rak pri moških in tretji najpogostejši vrsta raka pri ženskah kot vodilni vzrok smrti zaradi raka v Koreji [2].
pri bolnikih, ki so najbolj novodiagnosticiranih raka želodca ali raka želodca z oddaljene metastaze, je povprečna 5-letna stopnja preživetja priznano, da so revni na manj kot 10% [3]. Do sedaj ni bilo nobenega randomizirana študija o kombinirani kemoterapiji poročali srednji čas preživetja, ki presega 12 mesecev [4]. 5-fluorouracil (5-FU) je bil uporabljen kot glavni kemoterapevtskim sredstvom pri zdravljenju raka želodca, in kombinirano kemoterapijo s 5-FU je pokazala izboljšano klinične rezultate. Čeprav 5-FU s cisplatinom je učinkovito sredstvo, je bilo ugotovljeno, da ima visoko stopnjo toksičnosti [4]. Oksaliplatin, drugo sredstvo na osnovi platine, je bolj ugoden profil tolerabilnosti kot cisplatinom. Kislina /5-FU /oksaliplatin kombinacije folne (FOLFOX) se je izkazala za učinkovito sredstvo za obdelavo prvo- ali drugo linijo za napredovalim rakom želodca [5, 6]. Vendar pa so nekateri bolniki nagnjeni k ognjevzdržnih bolezni, drugi pa razvije odpornost po začetnem odzivu. Bolniki imajo lahko tudi drugačno resnost neželenih učinkov, povezanih z drogami. Povečanje povpraševanja po izboljšanih tehnik za napovedovanje odziva na zdravljenje in preživetje olajšujejo lahko meri s kemoterapijo in terapijo v zvezi s tveganjem, kar povzroči občutno izboljšane stopnje preživetja.
Žilnih endotelijskih rastnih faktorjev (VEGF) je dobro znano pro-angiogenski rastni faktor, in njegova stimulacija pod hipoksične pogoje igra ključno vlogo pri spodbujanju preživetje malignih celic v lokalnem rast tumorja in invazije in razvoju metastaz [7]. Poročali so o več pomembnih vloge VEGF na napredovanje raka človeške želodčne. Izraz VEGF-A je v korelaciji z vaskularnosti tumorja [8], in pogostnost jetrnih zasevkov bistveno povečala pri bolnikih z VEGF pozitivnimi tumorji [9]. Ekspresijo VEGF-A je povezana tudi s slabim izidom, in je neodvisen napovedni dejavnik pri bolnikih z rakom želodca [8, 9].
Gen VEGF se nahaja na kromosomu 6p21.3 in vsebuje osem eksonov ločiti sedem intronov. Več mononukleotidnih polimorfizmov (SNP) so bili opisani v VEGF gena, od katerih so nekateri izkazalo, da vplivajo na ekspresijo gena [10]. Med temi SNP obstaja pet SNP (-2.578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C v VEGF promotorja regiji, 405 G /C v 5 'neprevedene regije in + 936C /t 3'-neprevedena regija), ki so pogosti in so povezani z VEGF sintezo beljakovin [11]. Zelo omejena količina objavljenih podatkov o VEGF polimorfizmov v povezavi z želodčnim prognozo raka je na voljo, in rezultati so različna [12, 13]. Te študije kažejo na povečano stopnjo združevanja raka želodca in /ali slabe klinične izide v podskupini z genotipi, ki bi lahko napovedali višjo raven VEGF izražanja.
VEGF ne le spodbuja neovaskularizacija in migracije, ampak tudi povečuje prepustnost vaskularno in puščanje [14]. To ima za posledico povišano intersticijske tlaku tekočine, ki onemogoča učinkovito prevoz terapevtskih zdravil v tumorjih tem, zmanjšuje učinkovitost zdravljenja proti raku. SNP v VEGF lahko spremenijo koncentracije VEGF beljakovin, in se lahko nanašajo na inter-individualne razlike v tveganju in napredovanje izbranih tumorjev, in odpornosti na zdravljenje. Bilo je nekaj poročil, ki so pokazali, da napovedno vrednost VEGF polimorfizma na FOLFOX ali kapecitabinom in oxalipatin (shema XELOX) kemoterapije pri raku debelega črevesa in [15, 16]. Vendar nobena študija, ki je raziskovala SNP-gena VEGF, in njihov odnos do kliničnih izidov bolnikov želodca z rakom, zdravljenih s FOLFOX še ni bil objavljen.
Namen te študije je raziskati, ali VEGF SNP povezana klinične izide pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, zdravljenih s prvega izbora FOLFOX paliativne kemoterapijo ali ne.
metod
študija prebivalstva
vseh bolnikih v tej študiji je histološko potrdil, adenokarcinom želodca. Ti bolniki so bili zdravljeni s FOLFOX kemoterapijo. Vsi bolniki, ki so bili v njihovi starosti od 18 do 79, je imela status uspešnosti z rezultatom manj kot ali enaka dve po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group, in ustrezno kostnega mozga, kot tudi delovanje ledvic Prejšnja adjuvantno kemoterapijo, je treba izpolniti vsaj 6 mesecev pred vključitvijo. Merila za izključitev vključena prisotnost centralnega živčnega sistema metastaz, resno ali nenadzorovano sočasni medicinske bolezni in zgodovino drugih malignih bolezni. Pisna privolitev je bila pridobljena iz vsakega bolnika pred vstopom v študijo. Uporaba vseh uporabljenih materialov bolnikov je odobril institucionalni pregled krovu Dong-A University Hospital.
Pacientov značilnosti PODJETJA
Od marca 2007 do avgusta 2010, skupno 190 bolnikov, vključenih v to raziskavo. Demografski podatki o bolnikih, vključenih v raziskavo, so prikazani v tabeli 1. Bolniki sestavljena iz 125 moških in 65 žensk in njihova povprečna starost je bila 55 (od 24-79). Ninty sedem bolnikov doživelo kurativno delovanje (stopnji I, 8; fazo II, 28; faze III, 41; stopnja IV (M0), 20), in paliativna resekcija je bila izvedena v 30-faze IV bolnikov. Sedemdeset devet bolnikov (41,6%) prejelo adjuvantno kemoterapijo na osnovi 5-FU. Skoraj vsi bolniki so imeli dobro stanje zmogljivosti. Ni pomembna povezava je bila odkrita med genotipov SNP in značilnosti bolnikov (podatki niso prikazani). Genotipizacijo za šest VEGF polimorfizmi so bili pridobljeni iz vseh 143 bolnikov. Frekvence posameznih genotipa so prikazani v tabeli 2.Table 1 značilnosti bolnikov
Spremenljivo

podskupine
No. bolnikov
%
seks
Male
125
65,8
Moški
65
34,2
Starost
Median
55 let
Območje
(24-79 let)
stanja zmogljivosti ECOG
0,1
186
97,9
2
4
2.1
Lauren
Črevesne
26
13,7
razpršenih
41
21,6
Mešani
18
9.5
Unknown
105
55,3
Začetna faza
1
8
4.2
2
28
14,7
3
41
21,6
4
113
59,5
Delovanje
+
127
66,8 -
63
33,2
Adjuvantna
+
79
41.6
-
111
58,4
No. metastaz
1
106
55,8
2
54
28,4
> 3
30
15,8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
54
28,4
nenadzorovano
17
8,9
ECOG: Eastern Cooperative Oncology skupino, CEA:. karcinoembrionski antigen
Tabela 2 Porazdelitev genotipov in serumu vaskularne faktorja endotelijski rastni
Genotip
polimorfizma
No. bolnikov
%
povprečje ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5.8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7.4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6.8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0.004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5.3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA
4
2.1
267,0 ± 159,3
* po Mann-Whitney
SD:.. standardni odklon
Zdravljenje protokoli in prilagajanje odmerka
na 1. dan, oksaliplatin (85 mg /m 2) z intravenozno (iv) infuziji v 500 ml fiziološke raztopine ali dekstroza več kot 2 uri. Na dan 1 in 2, levkovorina (20 mg /m 2) je bil uporabljen kot i.v. bolus, ki mu takoj sledi 5-FU (400 mg /m 2), ki ga kot 10 min i.v. bolus, ki mu sledi 5-FU (600 mg /m 2) kot neprekinjen 22-h infuzijo z lahkim ščit. Spremembe odmerka oksaliplatinom ali 5-FU so bile narejene za hematoloških, prebavni ali nevroloških toksičnih učinkov na podlagi najbolj hudo stopnjo toksičnosti, ki se je zgodila v prejšnjem ciklu. Zdravljenje se lahko odloži za največ 2 tednov, če simptomatsko toksičnost vztrajal, ali če je absolutno število nevtrofilcev < 1500 /ul ali krvnih ploščic grof < 100.000 /ul. Odmerek 5-FU se je zmanjšala za 25% v naslednjih ciklih po National Cancer Institute skupni kriteriji toksičnosti (NCI-CTC) razred 3 driska, je prišlo stomatitis, ali dermatitis. Odmerek oksaliplatina je v naslednjih ciklusih zmanjšati za 25%, če je bilo vztrajno parestezije med ciklov ali parestezije s funkcionalno okvaro trajno > 7 dni. Zdravljenje nadaljujemo, dokler ni bilo znakov napredovanja bolezni, razvili nesprejemljivi toksični učinki, ali je bolnik zavrne nadaljnje zdravljenje.
Spremljanje ovrednotenje in oceno odziva
Pred vsakim potekom zdravljenja, fizični pregled, rutinsko hematologija, biokemija in rentgensko slikanje prsnega koša bile izvedene. Računalniška tomografija skandiranje opredeliti obseg bolezni, in odzivi so bili opravljeni po štirih ciklusov kemoterapije, ali prej, če ne bi bilo dokazov o klinično poslabšanje. Bolniki so ocenjevali pred začetkom vsakega 2-tedenski ciklus z uporabo NCI-CTC, razen v primeru nevrotoksičnosti. Za nevrotoksičnosti, je bila uporabljena oksaliplatin specifične lestvica: razred 1, parestezije ali dysesthesias za kratek čas, ampak reševanje pred naslednjim odmerjanjem; razred 2, parestezije vztrajna med odmerki (2 tedna); in 3. stopnje, parestezije moteče s funkcijo.
Odzivi so bili ocenjen po merilih, kriterijih RECIST. Popoln odziv (CR) je bil opredeljen kot izginotje vseh dokazov bolezni in normalizacije tumorskih označevalcev za vsaj 2 tedna. Parcialni odgovor (PR) je bil definiran kot ≥ 30% zmanjšanje pri meritvah tumorskih uni-dimenzionalni brez pojavu novih lezij ali napredovanja vseh obstoječih lezij. Progresivna bolezen (PD) je definiran kot katerokoli izmed naslednjega: 20% povečanje v znesku proizvodov vseh merljivih lezij videz vsakega novega lezije ali ponovnem pojavu lezij, ki so že izginil. Stabilna bolezen (SD) je bil opredeljen kot odziv tumorja ne izpolnjujejo meril za CR, PR ali PD.
Meritve serumskih vrednosti VEGF
krvni vzorec je bil sestavljen iz vsakega udeleženca skozi vene pred kemoterapijo in po treh ciklusih zdravljenja. Vzorce krvi smo centrifugirali 10 min pri 3000 vrt /min pri -4 ° C. Serum smo nato odstranili in shranili pri -80 ° C, dokler biokemijske analize. Serum VEGF encim vezan imunskim testom (ELISA) je bila končana, kot na proizvajalca protokolov (R & D Systems, Minneapolis MN). Na kratko smo serumske vzorce odtajali na mokrem ledu tri ure pred testom. Vzorci seruma so bili predhodno obdelani s kislo raztopino za spodbujanje disociacije VEGF iz bogat VEGF vezavnih proteinov in stabiliziran v pufru in konzervansov. Vzorce smo nanesli na 96 ter obliki v dvojniku po vsakem konjugirano VEGF-1 /HRP poliklonskega sekundarnega protitelesa dodamo. Raztopino substrata (H 20 2 /tetrametilbenzidina) smo nato dajemo trideset minut po reakcijo pogasimo z žveplovo kislino. Plošče smo prebrali v absorbanci 450 nm na Victor čitalcem 3 plošče (Perkin Elmer, Boston MA). Ekstrapolirano absorbance smo analizirali s pomočjo Masterplex Readerfit ELISA programske opreme (Hitachi, Waltham MA) in koncentracija je bila določena po 4 parametrov Logistic prileganje krivulje je kot po priporočilu proizvajalca. Meritve so bile opravljene z enotnim raziskovalec slepo za clinicopathological podatkov pacientov. Ekstrakcija
DNA in priprava vzorcev
DNA je bila vzeta iz 75 ul buffy coat pomočjo MagAttract DNA Blood Midi M48 Kit (Qiagen, Inc), z uporabo Qiagen BioRobot M48 delovne postaje, avtomatično v skladu s protokolom proizvajalca. Čistost in koncentracijo izolirane DNA smo določili z Nanodrop® ND-1000 spektrofotometrom (Nanodrop tehnologije, DE, ZDA). Ker smo potrebovali podrobnejše količino vsakega vzorca za genotipizacijo reakcijo, smo izmerili količino DNK z Quant-It ™ PicoGreen® dsDNA testu Kit (Molekularna sonde, Inc., ZDA). Naredili smo suhe plošče za genotipizacijo reakciji s 10 ng v vsako jamico 384 plošč. polimorfizmov
kandidatk in premaz, oblikovanje
SNP so bili izbrani iz prejšnje študije (11). Šest SNP Analizirani so bili VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039) in VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Multipleksiranega test Skupina je bila zasnovana za testiranje do 18 SNP v isti reakcijski skupine uporabljajo MassARRAY testu Designer 3.0 (Sequenom, CA).
Genotipizacija
genotipizacijo je bil izveden s pomočjo testa iPLEX Gold ™ na MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). PCR reakcije smo izvedli v celotnem volumnu 5 ul z 10 ng genomske DNA, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 enota HotStarTaq polimeraze (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.) in 100 nm primerji. Reakcije PCR začel pri 94 ° C za 15 minut, čemur sledi 45 ciklov pri 94 ° C 20 s, 50 ° C 30 sekund in 72 ° C, 1 minuto, s končnim podaljšanje pri 72 ° C za 3 min . Izdelki Amplified PCR so bili zdravljeni s SAP mešanice v skupni 7ul z Shirimp alkalna fosfataza encima & pufer. SAP začnemo reakcijo pri 37 ° C za 40 min in 85 ° C 5 min. Regije vsebujejo ciljno SNP smo pomnožili s PCR in obdelamo s SAP, ki mu sledi eno samo reakcijo baza podaljšek, kar je povzročilo razliko alel-specifične mase med extension izdelkov. Reakcije podaljški so bile izvedene v celotnem volumnu 9 ul z 50 uM dNTP /dideoxynucleotide fosfat (ddNTP) vsak, 0,063 enote /ul Thermo Sequenase (oba iz SEQUENOM, Inc.) in 625 Nm 1.25uM podaljški začetnih oligonukleotidov. Pod pogoji, kolesarjenje, sta bila uporabljena dva kolesarske zanke ena od petih ciklov, ki sedi znotraj zanke 40 ciklov. Vzorec smo denaturirali pri 94 ° C. Prameni so žarimo pri temperaturi 52 ° C za 5 sekund in podaljšan pri 80 ° C 5 sekund. Žarjenje in podaljšanje ciklus smo ponovili še štirikrat za skupno petim ciklom in nato zankanje nazaj denaturacijsko stopnji 94 ° C za 5 sekund. Po tem je bila 5-cikel žarjenje in razširitev zanka ponovno izvede. Pet žarjenje in razširitev korake z enim korakom denaturacije smo ponovili dodatnih 39-krat, skupno 40. 40 ciklov na žarjenje 5-cikel in podaljšanje korakov izenačili na skupno 200 krogov (5 x 40). Končna razširitev je bilo izvedeno pri 72 ° C za tri minute, nato pa vzorec wascooled navzdol do 4 ° C. Po čiščenju se razširitev reakcijskih proizvode z SpectroCLEAN, so bili proizvodi prenese na SpectroCHIP uporabo SpectroPOINT in nato skenirane skozi SpectroREADER (MALDI-TOF). Dobljeni podatki genotip so bili zbrani s Typer v4.0 (Sequenom, CA).
Statistična analiza
so Koncentracije VEGF izražene kot sredstvo ± standardni odklon. Združenja med VEGF SNP in vrednostmi serumskega VEGF so bile ocenjene s testom Mann-Whitney. Povezava med VEGF SNP in odziva na kemoterapijo je bila ocenjena s χ
2 statistike.
Primarno končno točko študije je bil ugotoviti povezavo med genotipi in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje (OS) so bili izračunani iz datuma terapija začel od dneva napredovanja in smrti bolezni oz. Bolniki, ki so bili živi na zadnjem spremljanju so bili pregledani v tistem času. Bolniki, ki so bili izključeni iz te študije ali ki je umrl, preden so napredovanje pregledani v času, ko so bili izključeni iz te študije. Združenje vsako oznako s preživetjem smo analizirali z uporabo Kaplan-Meier parcel, test log-rang, in je bil izračunan njen pripadajoči 95% interval zaupanja (CI). razmerja ogroženosti (ur) za preživetje, skupaj s svojo 95% interval zaupanja, so bile izračunane z uporabo Cox sorazmernih tveganj regresijo za starost, spol, histološko podskupine, splošno stanje zmogljivosti, stopnje bolezni in polimorfizem podtipa.
Vsi testi so bili dvostranski, in P
< 0.05 smo imeli za statistično značilne. Analize so bile narejene s pomočjo SPSS verzija 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Rezultati
VEGF genotip in odziv kemoterapijo
smo analizirali povezavo ravni predobdelava serumskih VEGF z VEGF SNP. Porazdelitev VEGF genotipov in njenih serumu VEGF so prikazani v tabeli 2. serumskih ravni VEGF je bila bistveno višja v prevoznikov genotipa -634 G /G v primerjavi z G /C ali C /C (889,7 ± 453,7 vs. 471,4 ± 328,1 v primerjavi s 410,7 ± 222.6 pg /ml, P
= 0,004). Nobena od drugih testirane SNP je bila povezana s stopnjo v serumu VEGF
splošno odzivnost kemoterapijo za zdravljenje je bila 34,2% (95% IZ: 20,0-40,5%).. Šest bolnikov je doseglo popolne odgovore (3,2%), 59 bolnikov je doseglo delnih odgovorov (34,2%), 76 bolnikov je pokazala stabilno stanje (40,0%) in 49 so pokazale postopno stanje (25,8%). Lauren je razvrstitev (P
= 0,029) in število metastaz so bili povezani z odziva na kemoterapijo (P
= 0,034). Drugi parametri, kot so spol, starost, prejšnje operacije, začetni fazi, adjuvantne kemoterapije in ravni karcinoembrionski antigen (CEA), niso bile pomembno povezana s kliničnim odzivom na FOLFOX kemoterapijo. VEGF SNP in njegova povezava z odzivi so povzeti v preglednici 3. VEGF-A -634 G /G genotipi so bili povezani s slabše odzivnosti v primerjavi z G /C ali C /C genotipom (22,2%, 32,3%, 51,1% oz P
= 0,034). Nobena od drugih analiziranih SNP napovedal odgovor rate.Table 3 Odziv po genotipizacije žilnega endotelija rastnega faktorja
Genotip
polimorfizma
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0.812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31.1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34.1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
+1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
gA
12/47
25,5
AA
2/4
50.0
* s Fisherjev in hi-kvadrat testa
ORR.: Povprečna stopnja odzivnosti.
združenje VEGF genotipa in preživetje
mediano trajanje spremljanja je bil 14,6 meseca (v razponu 1.0-48.3 mesecev). Preživetje brez napredovanja bolezni je bila 4,5 meseca (95% CI 3.8-5.1 mesecev), mediana OS je bil 12,9 meseca (95% IZ 10.6-15.2 mesecev). Med kliničnimi parametri ovrednotenih, spol, prejšnje operacije, razvrščanje Lauren, adjuvantno kemoterapijo, CEA niso povezana bodisi z PFS ali OS. starost bolnika je bila povezana tako PFS (P
= 0,035) in OS (P
= 0,011). Mlajši bolniki (manj kot 60 let) je imela boljše klinične rezultate. Tabela 4 prikazuje združenje VEGF SNP s PFS in OS pri 190 bolnikih analiziranih. Bolniki z VEGF -634 G /C polimorfizem G /C + C /C genotipom imel daljšo PFS 4,9 meseca, v primerjavi s PFS 3,5 meseca pri tistih z G /G (P
= 0,043 sliki 1 ). Pomembnega vpliva na OS opazili, ki ga VEGF -634 G /C. Vendar pa drugi VEGF SNP niso bili povezani s PFS, ali OS.Table 4 Analiza Univariatna po genotipizacije žilnega endotelija rastnega faktorja
Genotip
polimorfizma
No. bolnikov
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4.9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3.9
14,4
AA
11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4.9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4,0
14,4
TT
14
2.9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4.9
0.647
12.8
0,440
TC
61
3.9
13,7
CC
13.
3.0
11,8
-634 G /C
GG
54
3,5
0,043
13,1
0,407
GC
93
4.8
14,4
CC
43
4.9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4.5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4.7
11,9
TT
10
3.9
11,9
1612 G /A
GG
139
4.4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5.0
14,4
AA
4
2.1
10,6
* s testom log-rank
PFS. preživetje brez napredovanja bolezni, Mo: mesecev OS:. celokupno preživetje
Slika 1 Kaplan-Meier brez napredovanja krivulje preživetja po žilnih endotelijskih rastnih faktorjev -634 G /C polimorfizmi (P = 0,043).
Dejavniki, ki so imeli statistično značilnost v enolastnostnimi modeli so bili vključeni v multivariatno modelu. V multivariatne analize, starost (razmerje ogroženosti (HR): 1,521, 95% IZ: 1,105-2,093, P = 0,010), in število metastaz (HR: 1.375, 95% IZ: 1,129-1,674, P = 0,002) ostal neodvisni napovedni dejavniki za preživetje brez napredovanja. G /G genotip -634 G /C polimorfizma je bilo tudi ugotovljeno, da neodvisni prognostični dejavnik za preživetje brez napredovanja (HR: 1,497, 95% CI: 1.074-2.088, P = 0,017) (tabela 5). Nobena druga VEGF SNP so pomembni neodvisni napovedni dejavniki vplivali na analizi PFS.Table 5 Multivariatno
Čas do napredovanja

Variable
HR
95% CI

p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren tip
1.035
0.857-1.250
0.720
Število metastaz
1.375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C polimorfizma
1.497
1,074-2,088
0.017
* po Cox testom regresije
VEGF. žilnih endotelijskih rastnih faktorjev
Razprava
Identifikacija bolnikov z morebitno slabo prognozo po FOLFOX kemoterapiji bi nam pomaga optimizirati drugo protokol za zdravljenje bolnikov z napredovalim rakom želodca. smo poročali, da je lahko Imunohistokemijsko za Ekscizija Repair dopolnjevanja 1 (ERCC1), uporabna pri napovedovanju klinični izid pri bolnikih z napredovalo želodca z rakom, zdravljenih s spremenjeno FOLFOX4 [17]. Pokazali smo tudi, da je glutation S-transferaza M1 (GSTM1) pozitiven genotip kaže bistveno boljši čas za napredovanje v primeru napredovalega raka želodca, ki se zdravijo z FOLFOX [18].
združenje VEGF genskih polimorfizmov s tveganjem ali prognoze raka želodca že dokazano [12, 13]. V grški raziskavi, je bilo 634C /C genotipom značilno povezana s povečanim tveganjem za razvoj raka želodca, in nosi -634C /C genotipom je bila povezana z manjšo skupno preživetje [12]. V korejski študiji so imeli 936 T /T genotipom slabše celokupno preživetje v primerjavi s C /C genotipa, in -460 T /C ali C /C genotipom bila slaba napovedni dejavnik pri bolnikih s stopnjo 0 ali I rakom želodca [ ,,,0],13].
Prejšnje študije so pokazale, da VEGF izraz je v zvezi z obsegom tumorja prekrvavitve in prognozo pri solidnih tumorjev, in napovedujejo odpornost na kemoterapijo [19]. SNP v genu VEGF bi lahko vplivale na dostavo kemoterapije do rakavih celic in posledično imajo napovedno informacije v zvezi z odzivom [7]. Bilo je nekaj poročil o napovedne vrednosti VEGF SNP za bolnike zdravili z bevacizumabom [20-22]. Schultheis et al.
[20] poroča, da je /T genotipom imel ponavljajoče se bolniki raka jajčnikov z VEGF +937 T polimorfizma C daljše preživetje brez napredovanja bolezni pri zdravljenju s ciklofosfamidom in bevacizumab. Schneider et al
. [21] je pokazala, da je bila VEGF -2578AA genotip povezana z vrhunsko mediano OS in VEGF -1154A alel tudi pokazala vrhunsko mediano OS pri bolnikih z napredovalim rakom dojke s paklitakselom plus bevacizumab zdravljenja. Formica et al
. [22] so poročali, da je bil VEGF -1154 G /A neodvisen napovedni dejavnik za PFS in VEGF -634 G /C je značilno povezana s stopnjo odziva pri bolnikih s bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so prejemali zdravljenje prvega izbora, vključno fluorouracil, irinotekan, in bevacizumab.
v tej študiji smo ocenili šest skupnih polimorfizmov o VEGF genov in njihovega povezovanja z odzivom in preživetja pri bolnikih z metastatskim želodca z rakom, zdravljenih s FOLFOX. Kolikor nam je znano, da je to prva študija dokazati razmerje med SNP v VEGF gena in odziva na kemoterapijo pri bolnikih z metastatskim rakom želodca. Genotipa frekvence -634 G /C, -2578C /A, ali + 936C /T V tej študiji je sovpadala s tistimi iz literature o korejskih bolnikov kolorektalnega raka [23-25], medtem ko je pogostost -1498 C /T genotipom je bil podoben japonskih bolnikih z rakom prostate [26]. Vsaka manjša razlika je mogoče pojasniti po velikosti vzorcev.
Sta bili dve poročili, ki so pokazali, da napovedno vrednost VEGF SNP za FOLFOX ali XELOX kemoterapijo pri raku debelega črevesa in [15, 16]. Stopnje slabše odziva in krajše PFS so prikazani pri bolnikih z VEGF -2578 C /A in 405 G /C genotipa, ki so bili zdravljeni z XELOX [15]. Druga študija je pokazala, da so genotipi VEGF -460 T /C ali C /C povezana z nižjo stopnjo odzivnosti na FOLFOX-4 in krajše preživetje [16]. Po naši raziskavi, samo VEGF -634 G /G genotip je pokazala pomembno povezavo z nižjo stopnjo odzivnosti in je bila prevedena v kratkem PFS. Krajše celokupno preživetje je pokazala tudi pri korejskih bolnikih z rakom debelega črevesa in danke z VEGF -634 G /G fenotipa [27]. VEGF -634 G /C lahko prizadene ekspresijo na post-transkripcijski ravni s spreminjanjem delovanje notranjega ribosomske vnos mestu B, s čimer se povečuje začetek prevajanja v AUG začetni kodon in reguliranje proizvodnjo velikega VEGF izooblike, ki se prevaja na alternativni CUG kodon [28]. Takšne spremembe bi lahko bila možna razlaga za mere nizke odzivanja, vendar več drugih mehanizmov lahko tudi sodelujejo. Vendar pa ne moremo določiti, ali je bil to odziv na 5-FU, oksaliplatinom ali kombinacijo obojega, ki se je zdelo, da so povezani z SNP v genu VEGF ali ne, v tej študiji. Nobena od ostalega, od pregledanih SNP podeljenih nobenega kliničnega pomena.
Nekaj ​​študij so poročali, da so VEGF-634 G /genov C polimorfizmi, povezane s proizvodnjo VEGF. Kljub temu, da so rezultati v neskladju. Awata sod.
[29] poročal, da je posameznik s C /C genotipa -634 višji nivo VEGF tešče serumu kot tisti z drugimi genotipov, in da so izvedena povečano tveganje diabetične retinopatije. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• MIR-146a rs2910164 G /C polimorfizem in dovzetnost rak želodca: meta-analysis
• Roman razpršeno želodčne dovzetnosti rak varianto v E-kadherina (CDH1) intron 2: Študija primerov in kontrol v italijanskem population