Взаимосвязь полиморфизмов гена фактора роста эндотелия сосудов и клинического исхода у больных распространенным рака желудка, получавших FOLFOX: VEGF полиморфизм в желудочном cancer

Взаимосвязь полиморфизмов гена фактора роста эндотелия сосудов и клинического исхода у больных распространенным рака желудка, получавших FOLFOX: VEGF полиморфизм рак желудка
Аннотация
Справочная информация
целью данного исследования является оценка связи между фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) и клинического исхода у больных распространенным раком желудка, обработанных оксалиплатина, 5-фторурацил, лейковорин и (FOLFOX).
Методы
Геномную ДНК выделяли из цельной крови, и шесть СЭФР (-2578C /а, -2489C /Т, -1498 Т /с, -634 G /C , + 936C /T и +1612 G /A) полиморфизм гена были проанализированы с помощью ПЦР. Уровни сыворотки VEGF измеряли посредством твердофазного иммуноанализа.

Результаты Пациенты с G /G генотипа для VEGF -634 G /C полиморфизма гена показали более низкую скорость реакции (22,2%), чем те, с G /C или C /C генотипа (32,3%, 51,1%, р = 0,034
). Пациенты с VEGF -634 G /C полиморфизма G /C + C /C генотипа имел больше выживаемость без прогрессирования (ВБП) 4,9 месяцев, по сравнению с PFS 3,5 месяцев для лиц с G /G (P
= 0,043, лог-ранговый). По многофакторного анализа, этот G /G генотипа VEGF -634 G /C полиморфизм был идентифицирован как независимый прогностический фактор (отношение рисков 1,497, P = 0,017
).
Вывод изображения Наши данные свидетельствуют о том, что G /G генотип VEGF -634 G /C полиморфизм связан с более высокими уровнями в сыворотке крови VEGF и плохим клиническим исходом в передовых больных раком желудка.
Ключевые слова
VEGF полиморфизм Желудочный фон рак
рак желудка остается значительным проблемы со здоровьем, несмотря на снижение уровня заболеваемости на Западе. Это 4 наиболее распространенным видом рака во всем мире, что составляет 8,6% от всех новых диагнозов рака в 2002 году [1]. Хотя заболеваемость раком желудка среди корейских уменьшилось за последние два десятилетия, рак желудка является наиболее распространенным раком у мужчин, а также третьим наиболее распространенным видом рака у женщин в качестве ведущей причиной смерти от рака в Корее [2].
в случае пациентов, которые были наиболее впервые поставлен диагноз рака желудка или рака желудка с отдаленными метастазами, уровень выживаемости средний 5-летний признается бедными на уровне менее 10% [3]. До настоящего времени не рандомизированное исследование по комбинированной химиотерапии не сообщила средняя продолжительность жизни превышает 12 месяцев [4]. 5-фторурацил (5-ФУ), был использован в качестве основного химиотерапевтического агента для лечения рака желудка, и комбинированной химиотерапии с 5-ФУ показал улучшение клинических результатов. Несмотря на то, 5-ФУ с цисплатином является эффективным агентом, оно считается иметь высокий уровень токсичности [4]. Оксалиплатин, другой агент на основе платины, имеет более благоприятный профиль переносимости, чем цисплатин. Кислота /5-ФУ /Оксалиплатин сочетание Фолиновая (FOLFOX) оказалась эффективным средством лечения первой или второй линии для продвинутых рака желудка [5, 6]. Тем не менее, некоторые пациенты предрасположены к тугоплавких заболеваний в то время как другие развивают сопротивление после первоначального ответа. Пациенты могут также иметь различную степень тяжести побочных эффектов, связанных с наркотиками. Растущий спрос на усовершенствованных методов прогнозирования ответа на лечение и выживаемость может облегчить индивидуальные химиотерапии и терапии в зависимости от риска, что приводит к значительно улучшенных показателей выживаемости.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), является хорошо известным проангиогенные фактор роста, и его стимуляция в условиях гипоксии играет решающую роль в содействии выживанию злокачественных клеток в росте местной опухоли и инвазии, а также в развитии метастазов [7]. Несколько важных ролей VEGF в прогрессии рака желудка человека поступало. Экспрессия VEGF-A коррелирует с опухолью кровеносных сосудов [8], а частота метастазов в печени значительно увеличилось среди пациентов с СЭФР позитивными опухолями [9]. Экспрессия VEGF-A также коррелирует с плохим исходом, и является независимым прогностическим фактором в больных раком желудка [8, 9].
Ген СЭФР локализован на хромосоме 6p21.3, и содержит восемь экзонов разделены семь интронов. Несколько одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), были описаны в гене VEGF, некоторые из которых, как было показано влияние на экспрессию гена [10]. Среди этих полиморфизмов есть пять ОНП (-2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C в области промотора VEGF, +405 G /C в 5'-нетранслируемой области и + 936C /T в 3'-нетранслируемой области), которые являются общими и связаны с синтезом белка VEGF [11]. Очень ограниченное количество опубликованных данных по полиморфизмов VEGF в сочетании с желудочным прогнозом рака есть в наличии, а результаты расходятся [12, 13]. Эти исследования показывают повышенный уровень ассоциации рака желудка и /или бедных клинических исходов в подгруппе пациентов с генотипами, которая предсказывала бы более высокий уровень экспрессии VEGF.
VEGF не только способствует неоваскуляризации и миграции, но также увеличивает проницаемость сосудов и утечки [14]. Это приводит к повышенной интерстициального давления жидкости, который предотвращает эффективный транспорт лекарственных препаратов в опухоли и, таким образом, снижает эффективность лечения противоракового. ОНП в VEGF может изменить концентрации белка VEGF, и могут относиться к межиндивидуальную изменения риска и прогрессирования выбранных опухолей, а также их устойчивость к лечению. Были несколько сообщений, которые показали прогностическую ценность VEGF полиморфизма FOLFOX или капецитабин и oxalipatin (XELOX) химиотерапии колоректального рака [15, 16]. Тем не менее, ни одно исследование, которое исследовал ОНП гена VEGF, а также их взаимосвязь с клиническими результатами у больных раком желудка, получавших FOLFOX до сих пор были опубликованы.
Целью настоящего исследования является не выяснить, насколько связаны VEGF ОНП с клиническими результатами у пациентов с распространенным раком желудка, обработанных первой линии химиотерапии FOLFOX паллиативной или нет.
методов
Исследуемая популяция
Все пациенты в этом исследовании имели гистологически подтвердили аденокарциномы желудка. Эти пациенты были обработаны с помощью FOLFOX химиотерапии. Все пациенты, которые были в их возрасте от 18 до 79 имели статус производительности со счетом, меньшим или равным двум по шкале Eastern Cooperative Oncology Group, а также адекватного костного мозга, а также функции почек Предыдущий адъювантная химиотерапия должна быть завершена, по крайней мере 6 месяцев до включения. Критерии исключения включали наличие центральной системы метастазов нервной, серьезной или неконтролируемым параллельной медицинской болезни, и историю других злокачественных опухолей. Письменное информированное согласие было получено от каждого пациента до начала исследования. Использование всех материалов пациент был одобрен этическими комитетами Донг-А Университетская больница.
Характеристики пациентов
С марта 2007 года по август 2010 года в общей сложности 190 пациентов, включенных в исследование. Демографические данные о больных, включенных в исследование, приведены в таблице 1. Пациенты состояла из 125 мужчин и 65 женщин, и их средний возраст был 55 (в диапазоне 24-79). Ninty семь пациентов прошли лечебный операцию (этап I, 8; II этап, 28, стадия III, 41, стадия IV (M0), 20), и паллиативное резекция было сделано в 30-IV стадии больных. Семьдесят девять пациентов (41,6%) получили 5-ФУ на основе адъювантной химиотерапии. Почти все пациенты имели хорошее состояние производительности. Нет существенной связи не было обнаружено между генотипами ОНП и характеристики пациента (данные не показаны). Генотипирование для полиморфизма шести СЭФР были получены из всех 143 пациентов. Частоты каждого генотипа приведены в таблице 2.Table 1 характеристики испытуемых
Variable

Подгруппа

No. пациентов

%

Секс
Male
125
65,8
Женский
65
34,2
Возраст
Медиана <бр> 55 лет
Диапазон
(24-79 лет)
статус производительности ECOG
0,1
186
97,9
2 4
2.1 <бр> Lauren
Кишечные
26
13,7
Диффузный
41
21,6
Смешанная
18
9.5
Неизвестный
105
55,3
Начальная стадия
1
8
4.2 страница 2 из 28
14.7 страница 3 из 41
21,6 4
113
59,5
Операция
+
127
66,8
-
63
33,2
Адъювантная терапия
+
79
41,6 <бр> -
111
58,4
No. метастазирования
1
106
55,8 страница 2 из 54
28,4
> 3
30
15.8
CEA
&л; 5 нг /мл
119
62,6
≥ 5 нг /мл
54
28,4
непроверенных
17
8.9
ECOG: Eastern Cooperative Oncology группу, CEA:. раково антигена
Таблица 2 Распределение генотипов и сывороточные уровни фактора роста эндотелия сосудов
Генотип

полиморфизм

No. пациентов

%

Среднее ± SD (пг /мл)

P *


-2578C /A
CC <бр> 116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
КТ
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7.4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC 61

32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6.8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
КТ
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5.3
502,6 ± 371,1
+1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA <бр> 47
24,7
538,3 ± 295,9
AA 4
2,1
267,0 ± 159,3
* Манн-Уитни
SD:.. стандартное отклонение
протоколы лечения и модификации дозы
на 1-й день, оксалиплатина (85 мг /м 2) вводили путем внутривенной (IV) инфузии в 500 мл физиологического раствора или раствора декстрозы в течение 2 ч. На день 1 и 2, лейковорина (20 мг /м 2) вводили в виде в.в. болюс, сразу после 5-FU (400 мг /м 2) дается как 10-мин в.в. болюс, затем 5-FU (600 мг /м 2) в виде непрерывной 22-часовой инфузии с легким щитом. Доза модификации оксалиплатина или 5-ФУ были сделаны для гематологических, желудочно-кишечного тракта, или неврологическими токсических эффектов на основе наиболее тяжелой степени токсичности, которые имели место во время предыдущего цикла. Лечение может быть отложено на срок до 2 недель, если симптоматическое токсичность сохраняется, или если абсолютное число нейтрофилов было &л; 1500 /мкл или тромбоцитов граф был ≪ 100000 /мкл. Доза 5-ФУ была снижена на 25% в течение последующих курсов после Национального института рака Общие критериям токсичности (NCI-CTC) 3-й степени понос, стоматит имели место, или дерматит. Доза оксалиплатина была снижена на 25% в последующих циклах, если были постоянные парестезии между циклами или парестезии с функциональными нарушениями прочного > 7 дней. Лечение продолжалось до тех пор, не было признаков прогрессирования заболевания, разработаны неприемлемых токсических эффектов, или пациент отказался от дальнейшего лечения.
Последующая оценка и оценка ответа
Перед каждым курсом лечения, физическое обследование, рутинной гематологии, биохимия , и рентген грудной клетки проводились. Компьютерной томографии мозга, чтобы определить степень заболевания, а ответы были проведены после четырех циклов химиотерапии, или раньше, если имеются доказательства любого клинического ухудшения. Пациенты были оценены перед началом каждого 2-недельный цикл, используя NCI-CTC, за исключением случая нейротоксичности. Для нейротоксичности, использовали шкалу оксалиплатина конкретных: 1-й класс, парестезии или дизестезии короткой продолжительности, но решения до следующего дозирования; 2-й степени, парестезии, сохраняющиеся между дозами (2 недели); и 3-й степени, парестезии, мешающие функции.
Ответы оценивались с использованием критериев RECIST. Полный ответ (CR) была определена как исчезновение всех свидетельств болезни и нормализации опухолевых маркеров в течение не менее 2-х недель. Частичный ответ (PR), был определен как сокращение ≥ одномерная размеры опухоли на 30%, без появления каких-либо новых поражений или прогрессировании любого существующего поражения. Прогрессирование заболевания (PD) была определена как любое из следующих действий: увеличение суммы произведений всех измеряемых повреждений на 20%, появление любого нового повреждения или повторного появления какого-либо повреждения, которые ранее исчез. Стабильное заболевание (SD) был определен в качестве ответа опухоли не отвечают критериям CR, PR или PD.
Измерения уровней сыворотки VEGF
образца крови отбирали из каждого участника через венепункции до химиотерапии и после трех циклов лечения. Образцы крови центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об /мин при -4 ° С. Сыворотку затем удаляют и хранят при -80 ° С до биохимического анализа. Сыворотка VEGF-иммуноферментный анализ (ELISA) был завершен в соответствии с протоколами производителя (R &Amp; D Systems, Миннеаполис Миннесота). Вкратце, образцы сыворотки размораживали на льду за три часа до анализа. Образцы сыворотки были предварительно обработаны кислым раствором, чтобы способствовать диссоциации VEGF из обильное VEGF-связывающих белков и стабилизируют в буфере и консервантов. Образцы помещали в 96-луночном формате в двух экземплярах после того, как каждый из конъюгированного с СЭФР-1 /HRP поликлональных вторичного антитела добавляли. Раствор субстрата (Н <суб> 20 <суб> 2 /тетраметилбензидином) затем вводят в течение тридцати минут, после того, как реакционную смесь гасили с помощью серной кислоты. Планшеты считывали при оптической плотности 450 нм на Victor 3 планшет-ридер (Perkin Elmer, Boston MA). Экстраполяция абсорбцию анализировали с использованием программного обеспечения Masterplex Readerfit ELISA (Hitachi, Waltham MA) и концентрацию определяли после 4 параметров логистической кривой посадки в соответствии с рекомендацией завода-изготовителя. Измерения проводились с помощью одного исследователя слепом клинико-патологических данных пациентов. Экстракции
ДНК и подготовка проб
ДНК экстрагировали из 75 мкл лейкоцитарной пленки с использованием набора MagAttract ДНК крови Midi M48 (Qiagen, Inc), используя рабочая станция Qiagen БиоРобот M48, в соответствии с протоколами изготовителя автоматически. Чистота и концентрация выделенной ДНК определяли Nanodrop® ND-1000 спектрофотометр (NanoDrop технологии, DE, USA). Так как нам нужно более детальное количество каждого образца для реакции генотипирования, мы измерили количество ДНК с использованием ™ PicoGreen® дцДНК Пробирной Kit Квант-It (Molecular Probes, Inc., США). Мы сделали сухие пластины для реакции генотипирования с 10 нг в каждую лунку 384 пластин. Полиморфизмы
кандидатских и грунтовки дизайн
ОНП были отобраны из предыдущего исследования (11). Шесть ОНП Анализировались VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF +936 C /T SNP (rs3025039), и VEGF +1612 G /A SNP (rs10434). Мультиплексированный анализ группы был разработан, чтобы проверить до 18 полиморфизмов в той же реакционной группе с использованием MassARRAY Пробирной Designer v3.0 (Sequenom, CA).
Генотипирование
генотипирование проводили с использованием анализа Iplex Gold ™ на MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). Реакции ПЦР проводили в общем объеме 5 мкл 10 нг геномной ДНК, 1,625 мМ MgCl <суб> 2, 0,1 единицы HotStarTaq полимеразы (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 мМ дНТФ (Invitrogen, Inc.), и 100 нМ праймеров. Реакции ПЦР началась при 94 ° С в течение 15 мин, затем 45 циклов при 94 ° С в течение 20 с, 50 ​​° С в течение 30 с, и 72 ° С в течение 1 мин, с конечным удлинением при 72 ° С в течение 3 мин , Продукты Усиленный ПЦР обрабатывали с помощью SAP смеси в общей 7ul с Shirimp фермента щелочной фосфатазы &Amp; буфер. Реакция SAP началась при 37 ° С в течение 40 мин и 85 ° С в течение 5 мин. Области, содержащие целевой SNP, амплифицировали с помощью ПЦР и обрабатывали с помощью SAP с последующей одной реакции базового расширения, что приводит к разнице аллель-специфической массы между удлинительных продуктов. Реакции удлинительные проводили в общем объеме 9 мкл с 50 мкМ дНТФ /дидезоксинуклеотидного фосфата (ддНТФ) каждый, 0,063 ед /мкл Thermo Sequenase (оба из Sequenom, Inc.) и 625 нМ до 1.25uM удлинительные праймеров. В условиях езда на велосипеде, езда на велосипеде две петли, использовали один из пяти циклов, который находится внутри цикла 40 циклов. Образец денатурировали при 94 ° С. Пряди отжигу при температуре 52 ° С в течение 5 с и продлен при 80 ° С в течение 5 с. Отжиг и удлинение цикла повторяют еще четыре раза в общей сложности пять циклов, а затем, возвращается обратно к денатурации шагом 94 ° C в течение 5 с. После того, как затем, 5-цикл отжига и расширение цикла проводили снова. Пять отжига и расширение шаги с единственной стадии денатурации повторяли дополнительные 39 раз в общей сложности 40. 40 циклов 5-цикла отжига и расширения шагов приравнять к в общей сложности 200 циклов (5 × 40). Окончательное удлинение проводили при 72 ° С в течение трех минут, а затем образец wascooled вниз до 4 ° С. После очистки продуктов реакции с расширением SpectroCLEAN, продукты были переданы SpectroCHIP с помощью SpectroPOINT, а затем, просмотрел SpectroREADER (MALDI-TOF). Полученные в результате данные генотипа были собраны Typer v4.0 (Sequenom, Калифорния).
Статистический анализ
выражались Сывороточные уровни VEGF, как среднее значение ± стандартное отклонение. Ассоциации между VEGF ОНП и уровни сыворотки VEGF оценивали с помощью теста Манна-Уитни. Связь между VEGF ОНП и ответом на химиотерапию оценивали по χ
2 статистики.
Первичной конечной точкой исследования было изучение взаимосвязи между генотипами и выживаемости без прогрессирования (ВБП). ВБП и общей выживаемости (ОВ) были рассчитаны с даты начала терапии с момента прогрессирования заболевания и смерти, соответственно. Пациенты, которые были живы на последнего наблюдения были обследованы в то время. Пациенты, которые были исключены из этого исследования, или которые умерли до прогрессирования были обследованы в то время, что они были исключены из этого исследования. Ассоциация каждого маркера с выживаемостью анализировали с использованием Каплана-Мейера, тест на лог-ранговый, и был рассчитан связанный с ним 95% доверительный интервал (ДИ). Отношения риска (ч) для выживания, вместе с их 95% ДИ, были рассчитаны с использованием пропорционального риска Кокса регрессии по возрасту, полу, гистологического подгруппы, статуса, стадии заболевания и полиморфизма подтипа.
Все тесты были двусторонними, и P
&л; 0,05 рассматривалось как статистически значимое. Анализы были выполнены с использованием SPSS версии 14.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс).
Результаты
генотип VEGF и ответ химиотерапии
Мы проанализировали связь уровней предварительной обработки сыворотки VEGF с VEGF ОНП. Распределение генотипов VEGF и его сывороточные уровни VEGF приведены в таблице 2. сывороточные уровни VEGF был достоверно выше у носителей -634 G /G генотипа по сравнению с G /C или C /C (889,7 ± 453,7 против 471,4 ± 328,1 против 410,7 ± 222.6 пг /мл, соответственно, Р = 0,004
). Ни один из других протестированных ОНП не был связан с сывороточным уровнем VEGF
Общий уровень ответа химиотерапии для лечения 34,2% (95% ДИ: 20.0-40.5%).. Шесть пациентов достигли полных ответов (3,2%), 59 пациентов достигли частичной ремиссии (34,2%), 76 пациентов наблюдалось стабильное состояние (40,0%) и 49 показали прогрессивный статус (25,8%). Лорен классификации (P = 0,029
) и количество метастаз были связаны с ответом на химиотерапию (P = 0,034
). Другие параметры, такие как пол, возраст, предыдущей операции, начальной стадии, адъювантной химиотерапии и раково антигена (СЕА) уровня не были достоверно коррелирует с клиническим ответом на FOLFOX химиотерапии. СЭФР ОНП и его связь с ответами приведены в таблице 3. VEGF-A -634 G /G генотипы были связаны с низшими частоты ответа по сравнению с G /C или генотипы C /C (22,2%, 32,3%, 51,1%, соответственно , P
= 0,034). Ни один из других анализируемых полиморфизмов не предсказали ответ rate.Table 3 Ответ в соответствии с генотипирования фактора роста эндотелия сосудов
Генотип

полиморфизм

ЧОО

%

P *


-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
КТ
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
КТ
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
+1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25.5
AA
2/4
50,0 *
точным и хи-квадрат критерия Фишера
ЧОО.: общий процент ответа.
Ассоциация VEGF генотипа и выживание
Средняя продолжительность наблюдения составила 14,6 мес (в пределах 1.0-48.3 месяцев). ВБП составила 4,5 месяца (95% ДИ 3.8-5.1 месяцев), а средний OS составил 12,9 месяца (95% ДИ 10.6-15.2 месяцев). Среди клинических параметров, оцениваемых, пола, предыдущей операции, классификации Лорен, адъювантной химиотерапии, CEA не коррелирует ни с ВБП или ОС. Возраст пациентов был связан как ВБП (P = 0,035
) и ОС (P
= 0,011). Молодые пациенты (менее 60 лет) имели лучшие клинические результаты. В таблице 4 показана связь СЭФР ОНП с ВБП и ОВ в 190 пациентов, проанализированных. У больных с СЭФР -634 G /C полиморфизм G /С + С /С генотип имела более длинный PFS 4,9 месяцев, по сравнению с PFS 3,5 месяцев для лиц с G /G (P
= 0,043, рис 1 ). Никакого значительного влияния на ОС не наблюдалось с помощью VEGF -634 G /C. Тем не менее, другие VEGF ОНП не были связаны с PFS, или OS.Table 4 анализ Одномерный согласно генотипирования фактора роста эндотелия сосудов
Генотип

полиморфизм

No. больных

PFS (Mo)

P *


OS (Мо)

P *


-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3,9
14,4
AA <бр> 11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
КТ
60
4,0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0.647
12.8
0,440
TC 61

3,9
13,7
CC
13
3,0
11.8
-634 G /C
GG
54
3,5
0,043
13.1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4.5
0,925
13,1
0,711
КТ
45
4,7
11,9 <бр> TT
10
3,9
11,9
+1612 G /A
GG
139
4.4
0,448
12,8
0,644
Г.А.
47
5,0
14,4
AA 4
2.1
10.6
* с помощью лог-рангового
PFS:. выживаемость без прогрессирования, Mo: месяцев , ОС:. общая выживаемость
Рисунок 1 Kaplan-Meier без прогрессирования кривой выживаемости в зависимости от фактора роста эндотелия сосудов -634 G /C полиморфизмов (P = 0,043).
Факторы, которые имели статистическую значимость в одномерные модели были включены в многофакторной модели. В многомерном анализе, возраст (отношение рисков (HR): 1,521, 95% ДИ: 1.105-2.093, P = 0,010), а также количество метастаз (HR: 1,375, 95% ДИ: 1.129-1.674, P = 0,002) оставались независимыми прогностическими факторами для выживаемости без прогрессирования заболевания. G /G генотипа -634 G /C полиморфизма был также идентифицирован как независимый прогностический фактор для выживаемости без прогрессирования заболевания (HR: 1,497, 95% ДИ: 1.074-2.088, P = 0,017) (таблица 5). Ни один другой VEGF ОНП не были значимыми независимыми прогностическими факторами повлияли на анализе PFS.Table 5 многомерном

Время до прогрессирования

Переменная

HR

95% ДИ

р
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren тип
1.035
0.857-1.250
0,720
Количество метастаз
1,375
1.129-1.674
0,002
-634 G /C полиморфизма
1,497 <бр .> 1.074-2.088
0,017
* Коксом тест регрессии
VEGF.: фактор роста эндотелия сосудов
Обсуждение
идентификации пациентов с потенциально неблагоприятным прогнозом после химиотерапии FOLFOX поможет нам оптимизировать другое протокол лечения для пациентов с распространенным раком желудка. Мы сообщали, что иммуногистохимическое окрашивание на эксцизионной репарации комплементационной 1 (ERCC1), могут быть полезны при прогнозировании клинического исхода у больных распространенным раком желудка, обработанных модифицированной FOLFOX4 [17]. Мы также показали, что глутатион S-трансферазы М1 (GSTM1) положительная генотип свидетельствует значительно лучше, время до прогрессирования в случаях запущенного рака желудка проходят лечение с FOLFOX [18].
Ассоциации полиморфизма гена VEGF, с риском или прогноз развития рака желудка уже было показано [12, 13]. В греческом исследовании, 634C /C генотип был в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка, и несущий -634C /C генотип был связан со снижением общей выживаемости [12]. В корейском исследовании, +936 T /T генотип был хуже общей выживаемости по сравнению с C /C генотипа и -460 T /C или C /C генотип был плохим прогностическим фактором у пациентов со стадией 0 или I рака желудка [ ,,,0],13].
Предыдущие исследования показали, что экспрессия VEGF связана с степени васкуляризации опухоли и прогноза при солидных опухолях, а также является предиктором резистентности к химиотерапии [19]. ОНП в гене VEGF может повлиять на доставку химиотерапии для раковых клеток и, следовательно, может содержать прогнозируемую информацию относительно ответа [7]. Были несколько сообщений о прогностическую ценность VEGF ОНП для бевацизумаб лечение больных [20-22]. Schultheis и др.
[20] сообщили, что рецидивирующие у больных раком яичников с VEGF +937 T полиморфизм C /T генотип имели более длинную ВБП при лечении циклофосфамидом и бевацизумаб. Schneider и др
. [21] показали, что VEGF -2578AA генотип был связан с превосходной срединной OS, и VEGF -1154A аллель также продемонстрировал превосходную медианный ОС у пациентов с распространенным раком молочной железы с паклитакселом плюс бевацизумаб лечения. Формика и др
. [22] сообщили, что VEGF -1154 G /A был независимым прогностическим фактором выживаемости без прогрессирования заболевания, а также VEGF -634 G /C была в значительной степени связано со скоростью реакции у пациентов с метастатическим раком ободочной и прямой кишки, получающих в первой линии терапии, включая фторурацила, иринотекана, и бевацизумаб.
в этом исследовании мы оценивали шесть общих полиморфизмов генов VEGF и их ассоциации с ответом и выживаемости в больных метастатическим раком желудка, получавших FOLFOX. Насколько нам известно, это первое исследование, чтобы продемонстрировать взаимосвязь между полиморфизмов в гене VEGF и ответ на химиотерапии у больных с метастатическим раком желудка. Генотип частоты -634 G /C, -2578C /A, или + 936C /T в настоящем исследовании, соответствовали тем, которые описаны в литературе о корейских больных колоректальным раком [23-25], в то время как частота -1498 C /T генотип был похож на японских пациентов с раком предстательной железы [26]. Любые незначительные изменения могут быть объяснены размеров образца.
Были два сообщения, которые показали прогностическую ценность VEGF ОНП к FOLFOX или XELOX химиотерапии колоректального рака [15, 16]. Низшие частота ответа и более короткие PFS было показано у больных с VEGF -2578 C /A и 405 G /C генотипа, которые получали лечение XELOX [15]. Другое исследование показало, что VEGF -460 T /C или C /C генотипы были связаны с более низкой скоростью реакции на FOLFOX-4 и более короткой выживаемости [16]. По данным нашего исследования, только VEGF -634 G /G генотипа показали статистически значимую связь с более низкой скоростью реакции и он был переведен на короткий PFS. Более короткие общая выживаемость также была показана на корейских пациентов с колоректальным раком VEGF -634 G /G фенотипа [27]. VEGF -634 G /C, вероятно, влияет на экспрессию на пост-транскрипционном уровне путем изменения активности внутреннего рибосомального входа сайта B, тем самым повышая инициацию трансляции на AUG старт-кодоном и регулирует выработку большого изоформы VEGF, которое переводится на альтернативной СГГ кодона [28]. Такие изменения могут быть возможным объяснением к низким ставкам ответа, но некоторые другие механизмы также могут быть вовлечены. Тем не менее, мы не можем указать, был ли это ответ на 5-ФУ, оксалиплатина или комбинация обоих, что, казалось, связаны с ОНП в гене VEGF или нет в данном исследовании. Ни один из остальных, исследованных полиморфизмов возложенных любое клиническое значение. Не
Несколько исследований сообщили, что VEGF-634 полиморфизмов G гена /C связаны с производством VEGF. Тем не менее, результаты противоречивы. Awata и др.
[29] сообщили, что люди с -634 C /C генотипа имели более высокий уровень VEGF в сыворотке натощак, чем те, с другими генотипами, и что они несли повышенный риск развития диабетической ретинопатии. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• MIR-146a rs2910164 G /C полиморфизм и желудка, предрасположенность к раку: мета-анализ
• Роман диффузного желудочного вариант восприимчивости рака в Е-кадгерина (CDH1) интрон 2: исследование случай-ко…