A relação dos polimorfismos do gene fator de crescimento endotelial vascular e o resultado clínico em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com FOLFOX: polimorfismo VEGF em cancer

gástrica A relação dos polimorfismos do gene do fator de crescimento endotelial vascular e o resultado clínico em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com FOLFOX: polimorfismo VEGF em câncer gástrico da arte abstracta
Fundo
O objetivo deste estudo é avaliar as associações entre o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o resultado clínico em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com oxaliplatina, 5-fluorouracilo, leucovorina e (FOLFOX).
Métodos
O ADN genómico foi isolado a partir de sangue total, e seis de VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1.498 T /C, -634 G /C , + 936C /T, e 1,612 g /L) polimorfismos foram analisados ​​por PCR. Os níveis de VEGF no soro foram medidos utilizando imunoensaios ligados a enzima.

Resultados Os pacientes com genótipo G /G para VEGF -634 G polimorfismo do gene /C mostrou uma taxa de resposta mais baixa (22,2%) do que aqueles com G /C ou C /C genótipo (32,3%, 51,1%; P
= 0,034). Os pacientes com o VEGF -634 polimorfismo G /C G /C + C /C genótipo apresentaram uma sobrevida livre de mais de progressão (PFS) de 4,9 meses, em comparação com o PFS de 3,5 meses para aqueles com o G /L (P
= 0,043, teste de log-rank). Pela análise multivariada, esse genótipo G /G do polimorfismo VEGF -634 G /C foi identificado como um fator prognóstico independente (taxa de risco 1,497, P
= 0,017).
Conclusão
Nossos dados sugerem que G /G genótipo do VEGF polimorfismo -634 G /C está relacionada com os níveis mais elevados de soro de VEGF e mau resultado clínico em pacientes com câncer gástrico avançado.
Palavras-chave
VEGF polimorfismo gástrica fundo câncer
o câncer gástrico continua a ser uma significativa problema de saúde, apesar do declínio da incidência no Ocidente. É o quarto câncer mais comum em todo o mundo, sendo responsável por 8,6% de todos os novos diagnósticos de câncer em 2002 [1]. Embora a incidência de câncer de estômago entre coreana tem diminuído ao longo das últimas duas décadas, o câncer gástrico é o carcinoma mais comum em homens, e o terceiro tipo de câncer mais comum em mulheres como uma das principais causas de morte por câncer na Coreia [2].
no caso dos pacientes que foram mais recentemente diagnosticados com câncer gástrico ou cancro gástrico com metástases à distância, a taxa de sobrevida de 5 anos média é reconhecida a ser pobres em menos de 10% [3]. Até o momento, nenhum estudo randomizado em quimioterapia de combinação relatou um tempo médio de sobrevivência superior a 12 meses [4]. 5-fluorouracilo (5-FU) tem sido utilizado como um principal agente quimioterapêutico para o tratamento de cancro gástrico, e quimioterapia de combinação com 5-FU demonstrou melhores resultados clínicos. Mesmo que o 5-FU com cisplatina é um agente eficaz, que tenha sido considerada como tendo um elevado nível de toxicidade [4]. A oxaliplatina, outro agente baseado em platina, tem um perfil de tolerabilidade mais favorável do que a cisplatina. O ácido /5-FU /combinação folínico oxaliplatina (FOLFOX) provou ser um agente de tratamento de segunda linha de primeira ou eficaz para o cancro gástrico avançado [5, 6]. No entanto, alguns doentes estão predispostos a doenças refractários, enquanto outros desenvolvem resistência após a resposta inicial. Os pacientes também podem ter uma gravidade diferente de eventos adversos relacionados com a droga. O aumento da procura de melhores técnicas de previsão da resposta ao tratamento e sobrevivência pode facilitar a quimioterapia e terapia relacionada com o risco personalizado, resultando em taxas de sobrevivência significativamente melhorados.
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um factor de crescimento pró-angiogénico conhecido, e a sua estimulação sob condições hipóxicas desempenha um papel crítico na promoção da sobrevivência de células malignas em crescimento local do tumor e a invasão, e no desenvolvimento de metástases [7]. Vários papéis importantes de VEGF na progressão de cancro gástrico humano foram relatados. A expressão do VEGF-A está relacionada com a vascularização do tumor [8], bem como a frequência de metástases hepáticas aumentaram significativamente entre pacientes com tumores VEGF positivos [9]. A expressão do VEGF-A também está correlacionada com um mau resultado, e é um fator prognóstico independente em pacientes com câncer gástrico [8, 9].
O gene VEGF está localizado no cromossomo 6p21.3, e contém oito exons ser separado por sete intrões. Vários polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) foram descritas no gene VEGF alguns dos quais têm sido mostrados para afectar a expressão do gene de [10]. Entre estes SNPs existem cinco SNPs (-2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C na região promotora do VEGF, 405 G /C na região 5 'não traduzida e + 936C /T no não traduzida 3'-região) que são comuns e estão relacionados com a síntese de proteínas de VEGF [11]. quantidade muito limitada de dados publicados sobre polimorfismos VEGF em associação com o prognóstico do câncer gástrico está disponível, e os resultados são divergentes [12, 13]. Estes estudos mostram um aumento do nível de associação de cancro gástrico e /ou os resultados clínicos pobres no subgrupo com genótipos, o que poderia prever um nível mais elevado de expressão de VEGF.
VEGF não só promove a migração e a neovascularização mas também aumenta a permeabilidade vascular e vazamento [14]. Isto resulta numa pressão do fluido intersticial elevada que impede o transporte eficaz de drogas terapêuticas para tumores e, desse modo, reduz a eficácia do tratamento anti-cancro. SNPs em VEGF pode alterar as concentrações de proteína VEGF, e pode dizer respeito a variação inter-individual no risco e na progressão de tumores seleccionados, e a sua resistência aos tratamentos. Houve poucos relatórios que mostraram o valor preditivo do polimorfismo VEGF a FOLFOX ou capecitabina e oxalipatin quimioterapia (XELOX) em câncer colorretal [15, 16]. No entanto, nenhum estudo que investigou a SNPs do gene VEGF, e sua relação com os desfechos clínicos de pacientes com câncer gástrico tratados com FOLFOX ainda não foi publicado.
O objetivo do presente estudo é investigar se VEGF SNPs estão associados com resultados clínicos de pacientes com câncer gástrico avançado tratados com primeira linha FOLFOX quimioterapia paliativa ou não.
Métodos
população do estudo
Todos os pacientes neste estudo tinham confirmado histologicamente adenocarcinoma do estômago. Esses pacientes foram tratados pela quimioterapia FOLFOX. Todos os pacientes que estavam em suas idades de 18 a 79 teve um performance status com uma pontuação inferior ou igual a dois de acordo com a escala Eastern Cooperative Oncology Group, e medula óssea adequada, bem como função renal quimioterapia adjuvante anterior deve ser concluído pelo menos 6 meses antes da inclusão. Os critérios de exclusão incluíram a presença de metástases do sistema nervoso central, doença médica concomitante grave ou não controlada, e uma história de outras doenças malignas. consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente antes da entrada no estudo. O uso de todos os materiais paciente foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Dong-A University Hospital.
Características dos pacientes
de Março de 2007 a Agosto de 2010, um total de 190 pacientes inscritos no estudo. detalhes demográficos sobre os pacientes incluídos no estudo são apresentados na Tabela 1. Os pacientes consistiu de 125 homens e 65 mulheres, e sua idade média foi de 55 (variando 24-79). Ninety e sete pacientes foram submetidos à operação curativa (fase I, 8; estágio II, 28; fase III, 41; estágio IV (M0), 20), e uma ressecção paliativa foi feito em 30 de estágio IV pacientes. Setenta e nove pacientes (41,6%) receberam quimioterapia adjuvante baseada em 5-FU. Quase todos os pacientes tiveram uma boa performance status. Não houve associação significativa foi detectada entre os genótipos de SNPs e as características do paciente (dados não mostrados). A genotipagem para os seis polimorfismos VEGF foram obtidos a partir de todos os 143 pacientes. As frequências de cada genótipo são apresentados na Tabela 2.Table 1 Características dos pacientes
Variável
Subgrupo
No. dos pacientes
%
Sexo Masculino

125
65,8
Feminino
65
34,2
idade
Median
55 anos
Faixa
(24-79 anos)
performance status ECOG
0,1
186
97,9
2 4
2.1
Lauren
intestinal
26
13,7
difusa
41
21,6
Mixed
18
9,5
Unknown
105
55,3
estágio inicial Isso 1 | 8
4.2 Página 2
28
14,7 Sims 3
41
21,6 4
113
59,5
Operação
+
127
66,8
- 63
33,2
A terapia adjuvante
+
79
41,6
-
111
58,4
No. de metástase
1 | 106
55,8
2
54
28,4 Art > 3
30
15,8
CEA Art < 5 ng /ml
54
28,4
Desmarcado
17
8,9
ECOG /ml
119
62,6
≥ 5 ng: grupo de oncologia cooperativa oriental, CEA:. antígeno carcinoembrionário
Tabela 2 Distribuição de genótipos e os níveis séricos de fator de crescimento endotelial vascular
genótipo
Polimorfismo
No. dos pacientes
%
média ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
CA
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA 4
2.1
267,0 ± 159,3
* por Mann-Whitney
SD:.. desvio padrão
Os protocolos de tratamento e de modificação da dose
no dia 1, a oxaliplatina (85 mg /m 2) foi administrado por via intravenosa (iv) de perfusão em 500 ml de solução salina normal ou dextrose longo de 2 h. No dia 1 e 2, leucovorina (20 mg /m 2) foi administrada i.v. como um bólus, imediatamente seguido por 5-FU (400 mg /m 2) administrado como uma i.v. de 10 min bolus, seguido de 5-FU (600 mg /m 2) na forma de um contínuo de 22 horas de perfusão com um escudo luz. Foram feitas modificações da dose de oxaliplatina ou de 5-FU para hematológica, gastrointestinal, ou efeitos tóxicos neurológicos, com base do grau mais severo de toxicidade que tinha ocorrido durante o ciclo anterior. O tratamento pode ser retardado durante até 2 semanas, se toxicidade sintomática persistiu, ou se o número absoluto de neutrófilos era < 1.500 /l ou plaquetas contagem foi < 100.000 /uL. A dose de 5-FU foi reduzida em 25% para os cursos subsequentes após Critérios Instituto Nacional do Câncer Comum de Toxicidade (NCI-CTC) de grau 3 diarreia, estomatite, ou dermatite tinha ocorrido. A dose de oxaliplatina foi reduzida em 25% em ciclos subsequentes, se houvesse parestesias persistentes entre ciclos e parestesias com insuficiência funcional duradoura > 7 dias. O tratamento foi mantido até que houvesse sinais de progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ​​desenvolvido, ou o paciente recusou tratamento adicional.
Acompanhamento avaliação e avaliação da resposta
Antes de cada ciclo de tratamento, um exame físico, hematologia de rotina, bioquímica e radiografia de tórax foram realizadas. tomografia computadorizada para definir a extensão da doença, e as respostas foram realizadas após quatro ciclos de quimioterapia, ou antes, se havia evidência de qualquer deterioração clínica. Os pacientes foram avaliados antes de iniciar cada ciclo de duas semanas usando a NCI-CTC, excepto no caso de neurotoxicidade. Para a neurotoxicidade, foi utilizada uma escala específica do oxaliplatin: grau 1, parestesias ou disestesias de curta duração, mas resolver antes da próxima dosagem; grau 2, parestesias persistentes entre as doses (2 semanas); e grau 3, parestesias que interferem com a função.
As respostas foram avaliadas utilizando os critérios RECIST. A resposta completa (RC) foi definida como o desaparecimento de todos os indícios de doença e a normalização dos marcadores tumorais durante pelo menos 2 semanas. Resposta parcial (RP) foi definida como ≥ redução de 30% nas medições tumorais uni-dimensional, sem o aparecimento de quaisquer novas lesões ou progressão de qualquer lesão existente. Doença progressiva (DP) foi definido como qualquer um dos seguintes: aumento de 20% na soma dos produtos de todas as lesões mensuráveis, aparecimento de uma nova lesão, ou o reaparecimento de qualquer lesão que anteriormente tinha desaparecido. doença estável (SD) foi definida como uma resposta do tumor que não preenchem os critérios para CR, PR, ou PD.
As medições de níveis séricos de VEGF
amostra de sangue foi retirada de cada participante através de punção venosa antes da quimioterapia e depois de três ciclos de tratamento. As amostras de sangue foram centrifugadas durante 10 min a 3000 r /min, a -4 ° C. O soro foi depois removido e armazenado a -80 ° C até à análise bioquímica. Soro de VEGF imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) foi completado de acordo com os protocolos do fabricante (R & D Systems, Minneapolis MN). Resumidamente, as amostras de soro foram descongeladas em gelo húmido três horas antes do ensaio. As amostras de soro foram pré-tratados com uma solução ácida para promover a dissociação de proteínas de ligação de VEGF a partir abundante de VEGF e estabilizado em tampão e conservantes. As amostras foram colocadas em placas em formato de 96 poços, em duplicado, após cada um anticorpo policlonal derivado de VEGF-1 /conjugado com HRP foi adicionado. A solução de substrato (H 20 2 /tetrametilbenzidina) foi então administrado durante trinta minutos, depois a reacção foi extinta com ácido sulfúrico. As placas foram lidas a uma absorvância de 450 nm num leitor de placas Victor 3 (Perkin Elmer, Boston MA). absorção extrapolada foi analisada utilizando software Masterplex Readerfit ELISA (Hitachi, Waltham MA) e a concentração foi determinada após um 4 parâmetro de curva logística ajuste conforme recomendação do fabricante. As medições foram realizadas pelo investigador cego único com dados clínico-patológicos dos doentes.
Extracção de ADN e a preparação da amostra
O DNA foi extraído a partir de buffy coat 75 ul usando o kit de ADN Midi MagAttract sangue M48 (Qiagen, Inc.), utilizando uma estação de trabalho Qiagen BioRobot M48, de acordo com os protocolos do fabricante automaticamente. A pureza e a concentração de ADN isolado foi determinada por espectros otómetro Nanodrop® ND-1000 (tecnologias NanoDrop, DE, EUA). Uma vez que é necessário quantidade mais detalhada de cada amostra para a reacção de genotipagem, nós medimos a quantidade de ADN, utilizando o Quant-IT ™ PicoGreen® dsDNA Assay Kit (Molecular Probes, Inc., EUA). Fizemos chapas secas para a reação de genotipagem com 10 ng em cada poço de 384 placas. Polimorfismos
candidatos e desenho de primers
SNPs foram selecionados a partir do estudo anterior (11). Os seis SNPs foram analisados ​​VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), o VEGF 936 C /t SNP (rs3025039), e VEGF 1612 L /Um SNP (rs10434). O grupo de ensaio multiplexado foi desenhado para testar até 18 SNPs no mesmo grupo reacção utilizando MassARRAY Ensaio v3.0 Designer (Sequenom, CA). Genotipagem

A genotipagem foi realizada utilizando o ensaio de Iplex Gold ™ na MassARRAY Plataforma ® (Sequenom, CA). As reacções de PCR foram realizadas num volume total de 5 ul com 10 ng de ADN genómico, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 unidades de polimerase HotStarTaq (Qiagen, Valencia, CA), dNTP 0,5 mM (Invitrogen, Inc.), e 100 primers nm. As reacções de PCR começaram com 94 ° C durante 15 min, seguido de 45 ciclos a 94 ° C durante 20 s, 50 ° C durante 30 s, e 72 ° C durante 1 min, com a extensão final a 72 ° C durante 3 min . Os produtos amplificados por PCR foram tratados por mistura de SAP em um total 7UL Shirimp com Fosfatase Alcalina de enzima & amortecedor. SAP reacção começou a 37 ° C durante 40 min e 85 ° C durante 5 min. As regiões contendo o SNP alvo foram amplificadas por PCR e tratada pela SAP seguida por reacção de extensão de uma única base, resultando numa diferença específica de alelo em massa entre os produtos de extensão. As reacções de extensão foram realizadas num volume total de 9 ul com 50 uM de dNTP fosfato /didesoxinucleótido (ddNTP) cada, 0.063 unidades /ul Thermo Sequenase (ambos da SEQUENOM, Inc.), e 625 nM para 1.25uM iniciadores de extensão. Sob as condições de ciclismo, duas voltas de ciclismo, foram utilizados um dos cinco ciclos que fica dentro de um loop de 40 ciclos. A amostra foi desnaturada a 94 ° C. Os fios são recozidos a 52 ° C durante 5 s e estendido a 80 ° C durante 5 s. O ciclo de recozimento e a extensão foi repetido mais quatro vezes para um total de cinco ciclos e, em seguida, enrolado de volta para o passo 94 ° C desnaturação durante 5 s. Depois disso, o recozimento e a extensão circuito 5-ciclo foi realizado novamente. Os cinco passos de recozimento e de extensão com o passo de desnaturação único foram repetidos 39 vezes adicionais para um total de 40. Os 40 ciclos dos passos de recozimento e 5-ciclo extensão equivale a um total de 200 ciclos (5 × 40). Uma extensão final foi feita a 72 ° C durante três minutos e, em seguida, a amostra wascooled para baixo até 4 ° C. Depois de limpar os produtos de reacção de extensão com SpectroCLEAN, os produtos foram transferidos para SpectroCHIP usando SpectroPOINT e, em seguida, digitalizado através SpectroREADER (MALDI-TOF). dados de genótipos resultantes foram recolhidos por Tipos v4.0 (Sequenom, CA). A análise estatística

níveis séricos de VEGF foram expressos como médias ± desvio padrão. As associações entre níveis de VEGF e SNPs de VEGF no soro foram avaliadas pelo teste de Mann-Whitney. A associação entre VEGF SNPs e resposta à quimioterapia foi avaliada por χ
2 estatísticas.
O desfecho primário do estudo foi investigar a associação entre genótipos e sobrevida livre de progressão (PFS). O PFS e sobrevivência global (OS) foram calculados a partir da data de início da terapia a partir da data de progressão da doença e morte, respectivamente. Os pacientes que estavam vivos no último follow-up foram rastreados naquele momento. Os pacientes que foram excluídos deste estudo ou que morreu antes de progressão foram rastreados no momento em que eles foram excluídos deste estudo. A associação de cada marcador com a sobrevivência foi analisada utilizando gráficos de Kaplan-Meier, o teste de log-rank, e foi calculado o intervalo de confiança de 95% associada (CI). taxas de risco (h) para a sobrevivência, juntamente com a sua IC 95%, foram calculados utilizando Cox riscos proporcionais regressão para idade, sexo, subgrupo histológico, status de desempenho, estágio da doença, e subtipo polimorfismo.
Todos os testes foram em frente e verso, e P Art < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram feitas usando SPSS versão 14.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
Resultados
genótipo VEGF e resposta à quimioterapia
Nós analisamos a associação dos níveis séricos de pré-tratamento de VEGF com VEGF SNPs. Distribuição dos genotipos de VEGF e dos seus níveis séricos de VEGF são mostradas na Tabela 2. Os níveis séricos de VEGF foi significativamente maior nos portadores do genótipo -634 G /L em comparação com G /C ou C /C (889,7 ± 453,7 471,4 ± vs. 328,1 vs. 410,7 ± 222,6 pg /ml, respectivamente, P
= 0,004). Nenhum dos outros SNPs testados foi associada com nível VEGF no soro
A taxa de resposta à quimioterapia global do tratamento foi de 34,2% (IC 95%: 20,0-40,5%).. Seis pacientes obtiveram respostas completas (3,2%), 59 pacientes obtiveram respostas parciais (34,2%), 76 pacientes mostrou uma condição estável (40,0%) e 49 apresentaram um status progressiva (25,8%). Lauren classificação (P
= 0,029) e número de metástases estavam relacionados com a resposta à quimioterapia (P
= 0,034). Outros parâmetros como nível de antígeno carcinoembrionário (CEA) sexo, idade, operação anterior, fase inicial, a quimioterapia adjuvante, e não foram significativamente correlacionados com a resposta clínica à quimioterapia FOLFOX. VEGF SNPs e a sua associação com as respostas estão resumidos na Tabela 3. O VEGF-A -634 genótipos G /G foram relacionadas com taxas de resposta inferiores em comparação com o G /C ou C genótipos /C (22,2%, 32,3%, 51,1%, respectivamente , P = 0,034
). Nenhum dos outros SNPs analisados ​​previu uma resposta rate.Table 3 Resposta de acordo com a genotipagem do fator de crescimento endotelial vascular
Genótipo
Polimorfismo
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31,7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333
GA
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* pelo teste exato e qui-quadrado de Fisher
ORR.: taxa global de resposta.
Associação de VEGF genótipo e sobrevivência
A duração média do acompanhamento foi de 14,6 meses (variando 1.0-48.3 meses). O PFS foi de 4,5 meses (IC 95% 3.8-5.1 meses), eo OS mediana foi de 12,9 meses (IC 95% 10.6-15.2 meses). Entre os parâmetros clínicos avaliados, sexo, operação anterior, de classificação de Lauren, quimioterapia adjuvante, CEA não foram correlacionados com qualquer PFS ou OS. idade do paciente foi relacionado tanto PFS (P
= 0,035) e OS (P
= 0,011). Os pacientes mais jovens (menos de 60 anos de idade) tiveram melhores resultados clínicos. A Tabela 4 mostra a associação de VEGF SNPs com PFS e OS nos 190 pacientes analisados. Os pacientes com o VEGF -634 polimorfismo G /C G /C + C /C genótipo teve um PFS mais de 4,9 meses, em comparação com o PFS de 3,5 meses para aqueles com o G /L (P = 0,043
, a Figura 1 ). Sem influência significativa no OS foi observado pelo VEGF -634 G /C. No entanto, outra VEGF SNPs não estavam relacionadas com PFS, ou OS.Table 4 Análise univariada de acordo com a genotipagem do fator de crescimento endotelial vascular
Genótipo
Polimorfismo
No. dos pacientes
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423
CA
63
3,9
14,4
AA
11
3.0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4.0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0,647
12,8
0,440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3.0
11,8
-634 G /C
GG
54
3,5
0,043
13,1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11,5
+ 936C /T
CC
135
4,5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4,7
11,9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
GG
139
4,4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5.0
14,4
AA 4
2.1
10,6
* pelo teste de log-rank
PFS:. sobrevida livre de progressão, Mo: meses , OS:. sobrevida global
Figura 1 Kaplan-Meier curva de sobrevida livre de progressão de acordo com o fator de crescimento endotelial vascular -634 polimorfismos G /C (p = 0,043).
Os fatores que tiveram significância estatística nos modelos univariados foram incluídos no modelo multivariado. Na análise multivariada, a idade (taxa de risco (HR): 1,521, IC 95%: 1,105-2,093, P = 0,010), e número de metástases (HR: 1,375, IC 95%: 1,129-1,674, P = 0,002) permaneceu como fatores prognósticos independentes para PFS. O genótipo G /G de -634 G /C polimorfismo também foi identificada como um fator prognóstico independente para PFS (HR: CI 1.497, 95%: 1,074-2,088, P = 0,017) (Tabela 5). Nenhum outro VEGF SNPs foram fatores prognósticos independentes significativos impactadas na análise PFS.Table 5 multivariada
tempo para progressão
Variável
HR
95% CI
p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren digite
1.035
0,857-1,250
0,720
Número de metástase
1,375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C polimorfismo
1.497
1,074-2,088
0,017
* pelo teste de regressão de Cox
VEGF:. fator de crescimento endotelial vascular
Discussão
Identificação de pacientes com potencialmente mau prognóstico após a quimioterapia FOLFOX nos ajudaria a otimizar outra protocolo de tratamento para pacientes com câncer gástrico avançado. Nós relatamos que uma coloração imuno-histoquímica para Excision Repair Complementação 1 (ERCC1) pode ser útil na previsão do resultado clínico em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com FOLFOX4 modificado [17]. Também mostramos que a glutationa S-transferase M1 (GSTM1) genótipo positivo evidenciado um significativamente melhor tempo para a progressão em casos de cancro gástrico avançado a ser tratados com FOLFOX [18].
A associação de polimorfismos do gene VEGF com o risco ou prognóstico de cancro gástrico já foi mostrado [12, 13]. Em um estudo grego, 634C /C genótipo foi significativamente associada com o aumento do risco de desenvolvimento de câncer gástrico, e carregando a -634C /genótipo C foi associado com diminuição da sobrevida global [12]. Em um estudo coreano, 936 T /T genótipo apresentaram uma sobrevida global pior em comparação com C /C genótipo eo -460 T /C ou C /C genótipo foi um factor de mau prognóstico em pacientes com estágio 0 ou I câncer gástrico [ ,,,0],13].
estudos anteriores demonstraram que a expressão de VEGF é relacionada com a extensão da vascularização do tumor e o prognóstico em tumores sólidos, e é preditivo da resistência à quimioterapia [19]. SNPs no gene de VEGF podem influenciar a entrega de quimioterapia para as células cancerosas, e pode, consequentemente, conter informações preditivo em relação à resposta [7]. Houve vários relatos de valor preditivo de VEGF SNPs para pacientes tratados bevacizumab [20-22]. Schultheis et al.
[20] relataram que pacientes com câncer de ovário recorrente com VEGF 937 T polimorfismo C /T genótipo teve um PFS mais tempo quando tratados com ciclofosfamida e bevacizumab. Schneider et al
. [21] mostraram que VEGF -2578AA genótipo foi associado com um sistema operacional médio superior, e VEGF -1154A alelo também demonstrou um sistema operacional média superior em pacientes com cancro da mama avançado com paclitaxel mais o tratamento bevacizumab. Formica et al
. [22] relatou que VEGF -1154 G /A foi um fator prognóstico independente para PFS, e VEGF -634 G /C foi significativamente associada com a taxa de resposta em pacientes com pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento de primeira linha, incluindo fluorouracil, irinotecan, e bevacizumab.
neste estudo, foram avaliados seis polimorfismos comuns dos genes VEGF e sua associação com a resposta e sobrevida em pacientes com câncer gástrico metastático tratados com FOLFOX. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a demonstrar uma relação entre SNPs no gene VEGF e resposta à quimioterapia em pacientes com câncer gástrico metastático. As freqüências genotípicas de -634 G /C, -2578C /A, ou + 936C /T no presente estudo correspondeu aos relatados na literatura em pacientes com câncer colorretal coreano [23-25], enquanto que a frequência da -1498 C genótipo /T foi semelhante à dos doentes com cancro da próstata japoneses [26]. Qualquer pequena variação pode ser explicada pelo tamanho das amostras.
Havia dois relatórios que mostraram o valor preditivo de VEGF SNPs a FOLFOX ou quimioterapia XELOX no cancro colorectal [15, 16]. As taxas de resposta mais curtos inferiores e PFS foram mostradas nos pacientes com VEGF -2578 C /A e 405 L /C genótipo, que foram tratados com XELOX [15]. Outro estudo mostrou que os genótipos VEGF -460 T /C ou C /C foram associados a uma menor taxa de resposta ao FOLFOX-4 e menor sobrevida [16]. De acordo com o nosso estudo, apenas VEGF -634 G /G genótipo mostraram uma associação significativa com a menor taxa de resposta e foi traduzido para o curto PFS. sobrevida global mais curta também foi demonstrada em pacientes com câncer colorretal coreano com VEGF -634 G /G fenótipo [27]. O VEGF -634 G /C provável afecta a expressão ao nível pós-transcricional, alterando a actividade do ribossomal interna local de entrada B, aumentando assim a iniciação da tradução no codão de iniciação AUG e regular a produção da isoforma grande de VEGF, o que se traduz a um codão CUG alternativa [28]. Tais mudanças podem ser uma possível explicação para as baixas taxas de resposta, mas vários outros mecanismos também podem estar envolvidos. No entanto, não se pode especificar se era a resposta ao 5-FU, oxaliplatina ou a combinação de ambos que pareciam ser relacionadas com SNPs no gene de VEGF ou não neste estudo. Nenhum dos outros, dos SNPs analisados ​​conferidos qualquer significado clínico.
Alguns estudos têm relatado que VEGF-634 polimorfismos de genes G /C estão associados com a produção de VEGF. No entanto, os resultados são inconsistentes. Awata et ai.
[29] relataram que os indivíduos com a relação C /C genótipo -634 teve um nível sérico de VEGF em jejum mais elevada do que aqueles com outros genótipos, e que eles levaram um risco aumentado de retinopatia diabética. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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