Forholdet af vaskulær endotelvækstfaktor gen polymorfier og klinisk resultat i avancerede mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX: VEGF polymorfi i gastrisk cancer

Forholdet mellem karendothelvækstfaktor gen polymorfier og klinisk resultat i avancerede mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX: VEGF polymorfi i mavekræft
Abstract
Baggrund
Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sammenhængen mellem vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) Single-polymorfier (SNP'er) og klinisk resultat i avancerede mavecancerpatienter behandlet med oxaliplatin, 5-fluoruracil og leucovorin (FOLFOX). Salg Fremgangsmåder
Genomisk DNA blev isoleret fra helblod, og seks VEGF (-2578C /A, -2489C /T, -1498 T /C, -634 G /C, + 936C /T, og 1612 G /A) gen polymorfier blev analyseret ved PCR. Niveauer af serum VEGF blev målt ved hjælp af enzym-linked immunoassays.
Resultater
Patienter med G /G genotype for VEGF -634 G /C genpolymorfisme viste en lavere responsrate (22,2%) end dem med G /C eller C /C genotype (32,3%, 51,1%; P
= 0,034). Patienter med VEGF -634 G /C polymorfi G /C + C /C genotype havde en længere progressionsfri overlevelse (PFS) på 4,9 måneder sammenlignet med den PFS på 3,5 måneder for dem med G /G (P
= 0,043, log-rank test). Ved multivariat analyse blev denne G /G genotype af VEGF -634 G /C polymorfi identificeret som en selvstændig prognostisk faktor (hazard ratio 1,497, P
= 0,017).
Konklusion
Vores data tyder på, at G /G genotype af VEGF -634 G /C polymorfi er relateret til de højere serumniveauer af VEGF og dårlig klinisk resultat i avancerede mavecancerpatienter.
Nøgleord
VEGF polymorfi mavekræft Baggrund
mavekræft er fortsat en betydelig sundhedsproblem trods af faldende forekomst i Vesten. Det er den 4. mest almindelige kræftform i verden, der tegner sig for 8,6% af alle nye kræftdiagnoser i 2002 [1]. Selvom forekomsten af ​​mavekræft blandt koreansk er faldet over de seneste to årtier, mavekræft er den mest almindelige karcinom hos mænd, og den tredje mest almindelige form for kræft hos kvinder som en førende årsag til kræft død i Korea [2].
i tilfælde af de patienter, der blev mest nydiagnosticerede med gastrisk cancer eller mavekræft med fjernmetastaser, er middelværdien 5-års overlevelsesraten anerkendt for at være dårlig på under 10% [3]. Indtil dato er der ikke randomiseret undersøgelse om kombinationskemoterapi rapporterede en median overlevelsestid end 12 måneder [4]. 5-fluorouracil (5-FU) har været anvendt som en primær kemoterapeutisk middel til behandling af gastrisk cancer og kombinationskemoterapi med 5-FU har vist forbedrede kliniske resultater. Selv om 5-FU med cisplatin er et effektivt middel, er det blevet anset for at have et højt niveau af toksicitet [4]. Oxaliplatin, anden platinbaseret agent, har en mere gunstig bivirkningsprofil end cisplatin. Den Folinsyre /5-FU /Oxaliplatin kombination (FOLFOX) har vist sig at være en effektiv første eller anden linie behandling agent for avanceret gastrisk kræft [5, 6]. Men nogle patienter disponeret for ildfaste sygdomme, mens andre udvikler resistens efter den første reaktion. Patienterne kan også have en anden sværhedsgrad af lægemiddelrelaterede bivirkninger. Stigende efterspørgsel efter forbedrede teknikker til forudsigelse af behandlingsrespons og overlevelse kan lette tilpassede kemoterapi og risiko-relaterede terapi, hvilket resulterer i væsentligt højere overlevelsesrater.
Vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) er en velkendt pro-angiogene vækstfaktor, og dens stimulering under hypoxiske betingelser spiller en kritisk rolle i at fremme overlevelsen af ​​maligne celler i lokal tumorvækst og invasion, og i udviklingen af ​​metastaser [7]. Flere vigtige roller VEGF i progressionen af ​​human gastrisk cancer er blevet rapporteret. Ekspressionen af ​​VEGF-A er korreleret med tumorvaskularitet [8], og hyppigheden af ​​levermetastaser steg betydeligt blandt patienter med VEGF-positive tumorer [9]. Ekspressionen af ​​VEGF-A er også korreleret med en dårligt resultat, og er en uafhængig prognostisk faktor i mavecancerpatienter [8, 9].
VEGF-gen er placeret på kromosom 6p21.3, og indeholder otte exoner er adskilt med syv introner. Adskillige single nucleotide (SNP'er) er blevet beskrevet i VEGF-genet hvoraf nogle er blevet vist at påvirke ekspressionen af ​​genet [10]. Blandt disse SNP'er er der fem SNPs (-2578 C /A, -1154 G /A, -460 T /C i VEGF-promotor-regionen, 405 G /C i 5'-utranslaterede område og + 936C /T i 3'-utranslateret område), som er fælles og er relateret til VEGF-proteinsyntese [11]. Meget begrænset mængde offentliggjorte data om VEGF polymorfier i association med gastrisk cancer prognose er tilgængelig, og resultaterne er divergerende [12, 13]. Disse undersøgelser viser en øget grad af sammenslutning af mavekræft og /eller dårlige kliniske resultater i undergruppen med genotyper, der ville forudsige et højere niveau af VEGF-ekspression.
VEGF ikke kun fremmer neovaskularisering og migration, men øger også vaskulær permeabilitet og lækage [14]. Dette resulterer i en forhøjet interstitielt fluidtryk der forhindrer effektiv transport af terapeutiske medikamenter til tumorer og derved reducerer effekten af ​​anti-cancerbehandling. SNPs i VEGF kan ændre VEGF proteinkoncentrationer, og kan vedrøre inter-individuel variation i risikoen og progression af udvalgte tumorer, og deres modstandsdygtighed over for behandlinger. Der var få rapporter, der viste den prædiktive værdi af VEGF polymorfi til FOLFOX eller capecitabin og oxalipatin (XELOX) kemoterapi i kolorektal cancer [15, 16]. Dog ingen undersøgelse, som har undersøgt SNP'eme af VEGF-genet og deres forhold til de kliniske resultater af mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX er endnu ikke offentliggjort.
Formålet med den foreliggende undersøgelse er at undersøge om VEGF SNP'er er forbundet med kliniske resultater hos patienter med fremskreden mavekræft behandlet med første-line FOLFOX palliativ kemoterapi eller ej.
Metoder
Study befolkning
Alle patienter i dette studie havde histologisk bekræftet adenocarcinom i maven. Disse patienter blev behandlet ved FOLFOX kemoterapi. Alle patienter, der var i deres alder af 18 gennem 79 havde en performance status med en score mindre end eller lig med to i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group skala, og tilstrækkelig knoglemarv samt nyrefunktionen Forrige adjuverende kemoterapi skal være afsluttet mindst 6 måneder før inklusion. Eksklusionskriterier omfattede tilstedeværelsen af ​​centralnervesystemet metastaser, alvorlig eller ukontrolleret sideløbende medicinsk sygdom, og en historie af andre maligniteter. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient før studiets start. Brugen af ​​alle patient materialer blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelsen for Dong-A Universitetshospital.
Patient karakteristika
Fra marts 2007 til August 2010, i alt 190 patienter indgik i denne undersøgelse. Demografiske oplysninger om de patienter, der indgår i undersøgelsen er vist i tabel 1. Patienterne bestod af 125 mænd og 65 kvinder, og deres median alder var 55 (lige 24-79). Ninty-syv patienter gennemgik helbredende operation (trin I, 8; trin II, 28, stadium III, 41; trin IV (M0), 20), og en palliativ resektion blev udført i 30-trin IV patienter. Nioghalvfjerds patienter (41,6%) fik 5-FU adjuverende kemoterapi. Næsten alle patienter havde en god performance status. Ikke signifikant sammenhæng blev påvist mellem genotyperne af SNP'er og patientkarakteristika (data ikke vist). Genotypebestemmelse for de seks VEGF polymorfier blev opnået fra alle 143 patienter. Frekvenserne af hver genotype er vist i tabel 2.Table 1 Patienters egenskaber
Variabel
undergruppe
No. af patienterne
%
Sex
Mand
125
65,8
Female
65
34.2
Age
Median
55 år
Range
(24-79 år)
ECOG performance status
0,1
186
97,9
2
4
2.1
Lauren
Intestinal
26
13,7
Diffus
41
21,6
Blandet
18
9,5
Unknown
105
55,3
Indledende fase
1
8
4,2
2
28
14,7
3
41
21,6
4
113
59,5
Drift
+
127
66,8 -
63
33,2
Adjuverende behandling
+
79
41,6
-
111
58,4
No. af metastaser
1
106
55,8
2
54
28,4
> 3
30
15.8
CEA
< 5 ng /ml
119
62,6
≥ 5 ng /ml
54
28,4
Ukontrolleret
17
8,9
ECOG: østlige kooperativ onkologi gruppe, CEA:. carcinoembryonisk antigen
tabel 2 Fordeling af genotyper og serumniveauer af vaskulær endotel vækstfaktor
Genotype
Polymorfi
No. af patienterne
%
gennemsnit ± SD (pg /ml)
P *
-2578C /A
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,606
Californien
63
33,2
520,0 ± 392,3
AA
11
5,8
523,9 ± 391,7
-2489C /T
CC
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,117
CT
60
31,6
478,4 ± 350,0
TT
14
7,4
724,0 ± 517,7
-1498 T /C
TT
116
61,1
453,2 ± 278,8
0,563
TC
61
32,1
512,2 ± 400,7
CC
13
6,8
568,2 ± 324,9
-634 G /C
GG
54
28,4
889,7 ± 453,7
0,004
GC
93
48,9
471,4 ± 222,6
CC
43
22,6
410,7 ± 222,6
+ 936C /T
CC
135
71,1
440,0 ± 292,0
0,722
CT
45
23,7
495,5 ± 329,3
TT
10
5,3
502,6 ± 371,1
1612 G /A
GG
139
73,2
472,4 ± 339,2
0,371
GA
47
24,7
538,3 ± 295,9
AA
4
2.1
267,0 ± 159,3
* af Mann-Whitney
SD:.. standardafvigelse
behandlingsprotokoller og dosisjustering
på dag 1, oxaliplatin (85 mg /m 2) blev administreret ved intravenøs (iv) infusion i 500 ml normalt saltvand eller dextrose løbet af 2 timer. På dag 1 og 2, leucovorin (20 mg /m 2) blev administreret som en i.v. bolus, umiddelbart efterfulgt af 5-FU (400 mg /m 2) givet som en 10-min intravenøs bolus, efterfulgt af 5-FU (600 mg /m 2) som en kontinuerlig 22-h infusion med en lysafskærmning. Dosis modifikationer af oxaliplatin eller 5-FU blev foretaget for hæmatologisk, gastrointestinal eller neurologiske toksiske virkninger på grundlag af den mest alvorlige grad af toksicitet, der var sket i den foregående cyklus. Behandlingen kan blive forsinket i op til 2 uger, hvis symptomatisk toksicitet varet, eller hvis det absolutte antal neutrofiler var < 1500 /ul eller blodplader Greven var < 100.000 /pl. Den 5-FU-dosis blev reduceret med 25% ved efterfølgende behandlinger efter National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) grad 3 diarré, stomatitis, eller dermatitis havde fundet sted. Dosis af oxaliplatin blev reduceret med 25% i de efterfølgende cyklusser, hvis der var vedholdende paræstesi mellem cykler eller paræstesi med funktionsnedsættelse varig > 7 dage. Behandlingen fortsættes, indtil der var tegn på sygdomsprogression, uacceptable toksiske virkninger udviklet, eller patienten nægtede yderligere behandling.
Opfølgning evaluering og vurdering af respons
Før hver behandling naturligvis en fysisk undersøgelse, rutinemæssig hæmatologi, biokemi , og røntgen af ​​brystkassen blev udført. Computertomografi scanninger til at definere omfanget af sygdommen, og svarene blev udført efter fire cyklusser af kemoterapi, eller tidligere, hvis der var tegn på klinisk forværring. Patienterne blev vurderet før du starter hver 2-ugers cyklus ved hjælp af NCI-CTC, undtagen i tilfælde af neurotoksicitet. For neurotoksicitet, blev en oxaliplatin-specifik skala anvendes: grad 1, paræstesier eller dysæstesi af kort varighed, men løse inden næste dosering; klasse 2, paræstesi vedvarende mellem doser (2 uger); og grad 3, paræstesi forstyrrer funktion.
Svarene blev vurderet ved hjælp af RECIST-kriterierne. Komplet respons (CR) blev defineret som forsvinden af ​​alle beviser på sygdom og normalisering af tumormarkører i mindst 2 uger. Partielt respons (PR) blev defineret som ≥ 30% reduktion i uni-dimensional tumormålinger, uden forekomst af nye læsioner eller progression af eksisterende læsion. Progressiv sygdom (PD) blev defineret som en af ​​følgende: stigning i summen af ​​produkter af alle målbare læsioner 20%, udseende af en ny læsion eller tilbagevenden af ​​enhver læsion, der tidligere var forsvundet. Stabil sygdom (SD) blev defineret som en tumor respons ikke opfylder kriterierne for CR, PR eller PD.
Målinger af serumniveauer af VEGF
Blodprøve blev trukket fra hver deltager gennem venepunktur før kemoterapi og efter tre cykler behandling. Blodprøverne blev centrifugeret i 10 minutter ved 3.000 o /min ved -4 ° C. Serummet blev efterfølgende fjernet og opbevaret ved -80 ° C indtil biokemisk analyse. Serum VEGF enzymmaerket (ELISA) blev afsluttet i henhold til producentens protokoller (R &D Systems, Minneapolis MN). Kort fortalt blev serumprøver optøet på våd is tre timer før assay. Serumprøver blev forbehandlet med en sur opløsning for at fremme dissociation af VEGF fra rigelige VEGF-bindende proteiner og stabiliseres i buffer og konserveringsmidler. Prøver blev udpladet i 96 brønds format i to eksemplarer efter hver af konjugeret VEGF-1 /HRP polyklonalt sekundært antistof blev tilsat. Substratopløsning (H 20 2 /tetramethylbenzidin) blev derefter indgivet i tredive minutter efter at reaktionen blev standset med svovlsyre. Pladerne blev aflæst ved en absorbans på 450 nm på en Victor 3 pladeaflæser (Perkin Elmer, Boston MA). Ekstrapoleret absorbans blev analyseret ved hjælp Masterplex Readerfit ELISA-software (Hitachi, Waltham MA) og koncentrationen blev bestemt efter en 4 Parameter Logistic kurve passer som pr fabrikantens anbefalinger. Målingerne blev foretaget af den enkelte investigator blindet for patienternes klinisk-patologiske data.
DNA-ekstraktion og prøveforberedelse
DNA blev ekstraheret fra 75 ul buffy coat hjælp af MagAttract DNA Blood Midi M48 Kit (Qiagen, Inc.), ved hjælp af en Qiagen BioRobot M48 arbejdsstation, i henhold til producentens protokoller automatisk. Renheden og koncentrationen af ​​isoleret DNA blev bestemt ved Nanodrop® ND-1000 spektrofotometer (NanoDrop teknologier, DE, USA). Da vi havde brug for mere detaljeret mængde af hver prøve for genotype reaktion, vi målte mængden af ​​DNA ved hjælp af Quant-iT ™ PicoGreen® dsDNA Assay Kit (Molecular Probes, Inc., USA). Vi gjorde tørre plader til genotype reaktion med 10 ng i hver brønd af 384 plader.
Kandidat polymorfier og primer design
SNPs blev udvalgt fra den tidligere undersøgelse (11). De seks SNPs analyserede var VEGF -2578 C /A SNP (rs699947), VEGF -1498 C /A SNP (rs833061), VEGF -634 G /C SNP (rs2010963), VEGF 936 C /T SNP (rs3025039), og VEGF 1612 G /A SNP (rs10434). Den multiplex assay gruppe blev designet til at teste op til 18 SNPs i den samme reaktion gruppe ved hjælp MassARRAY Assay Designer v3.0 (Sequenom, CA).
Genotypning
Genotypebestemmelse blev udført ved hjælp af IPLEX Gold ™ assay på MassARRAY ® Platform (Sequenom, CA). PCR reaktioner blev udført i et totalt volumen på 5 ul med 10 ng af genomisk DNA, 1,625 mM MgCl 2, 0,1 enhed af HotStarTaq polymerase (Qiagen, Valencia, CA), 0,5 mM dNTP (Invitrogen, Inc.), og 100 nm primere. PCR reaktionerne startede ved 94 ° C i 15 minutter, efterfulgt af 45 cykler ved 94 ° C i 20 s, 50 ° C i 30 s og 72 ° C i 1 min, med den endelige forlængelse ved 72 ° C i 3 minutter . Amplified PCR-produkter blev behandlet af SAP blandingen i en samlet 7ul med Shirimp alkalisk phosphatase-enzym & buffer. SAP reaktionen startede ved 37 ° C i 40 min og 85 ° C i 5 minutter. De områder, der indeholder target SNP blev amplificeret ved PCR og behandles af SAP efterfulgt af enkelt base forlængelsesreaktion, hvilket resulterer i en allel-specifik forskellen i masse mellem forlængelsesprodukter. Forlængelsesdelene reaktioner blev udført i et samlet volumen på 9 ul med 50 uM dNTP /dideoxynukleotid phosphat (ddNTP) hver, 0,063 enhed /ul Thermo Sequenase (både fra SEQUENOM, Inc.) og 625 nM til 1.25uM forlængelse primere. Under de cykliseringsbetingelser, to cykling loops, en af ​​fem cykler, der sidder inde i en løkke af 40 cykler blev anvendt. Prøven blev denatureret ved 94 ° C. Strenge anneales ved 52 ° C i 5 s og forlænget ved 80 ° C i 5 s. Annealing og forlængelse cyklus blev gentaget fire gange for i alt fem gange og derefter loop tilbage til 94 ° C denatureringstrin i 5 sek. Efter da blev den 5-cyklus annealing og udvidelse loop udført igen. De fem annealing og forlængelse trin med enkelt denatureringstrin blev gentaget yderligere 39 gange for i alt 40. De 40 cykler af de 5-cyklus annealing og ekstension trin svare til i alt 200 cykler (5 × 40). En endelig ekstension blev udført ved 72 ° C i tre minutter og derefter, prøven wascooled ned op til 4 ° C. Efter rengøring op udvidelse reaktionsprodukter med SpectroCLEAN blev produkterne overført til SpectroCHIP bruge SpectroPOINT og derefter scannet gennem SpectroREADER (MALDI-TOF). Resulterende genotype data blev indsamlet af Typer v4.0 (Sequenom, CA).
Statistisk analyse
Serum niveauer af VEGF blev udtrykt som middel ± standardafvigelse. Foreninger mellem VEGF SNP'er og niveauer af serum VEGF blev vurderet af Mann-Whitney test. Sammenhængen mellem VEGF SNPs og respons på kemoterapi blev vurderet ved χ
2 statistik.
Primære endepunkt med undersøgelsen var at undersøge sammenhængen mellem genotyper og progressionsfri overlevelse (PFS). Den PFS og samlet overlevelse (OS) blev beregnet ud fra den dato, terapi startede fra datoen for sygdomsprogression og død, hhv. Patienter, der var i live på sidste opfølgning blev screenet på det tidspunkt. Patienter, der blev udelukket fra denne undersøgelse, eller som døde før progression blev screenet på det tidspunkt, de blev udelukket fra denne undersøgelse. Associeringen af ​​hver markør med overlevelse blev analyseret under anvendelse Kaplan-Meier-kurver, log-rank test, med tilhørende 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet. Hazard ratio (timer) for overlevelse sammen med deres 95% CI, blev beregnet ved hjælp af Cox proportionel risiko regressions for alder, køn, histologisk undergruppe, performance status, sygdom fase, og polymorfi undertype.
Alle tests var to-sidet, og P
< 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Analyserne blev udført ved hjælp SPSS-version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultater
VEGF genotype og kemoterapi respons
Vi analyserede sammenslutningen af ​​forbehandling serumniveauer af VEGF med VEGF SNPs. Fordeling af VEGF genotyper og dets serumniveauer af VEGF er vist i tabel 2. Serumniveauer af VEGF var signifikant højere i bærere af -634 G /G genotype sammenlignet med G /C eller C /C (889,7 ± 453,7 vs. 471,4 ± 328,1 vs. 410,7 ± 222,6 pg /ml, P
= 0,004). Ingen af ​​de andre testede SNPs var forbundet med serum VEGF niveau
samlede kemoterapi responsrate til behandling blev 34,2% (95% CI: 20,0-40,5%).. Seks patienter opnåede komplet respons (3,2%), 59 patienter opnåede partielle responser (34,2%), 76 patienter viste en stabil tilstand (40,0%) og 49 viste en progressiv status (25,8%). Laurens klassifikation (P
= 0,029) og antallet af metastaser var relateret til respons på kemoterapi (P
= 0,034). Andre parametre som køn, alder, tidligere operation, indledende fase, adjuverende kemoterapi, og carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau blev ikke signifikant korreleret med klinisk respons på FOLFOX kemoterapi. VEGF SNP'er og dens tilknytning til svarene er sammenfattet i tabel 3. VEGF-A -634 G /G genotyper var relateret til ringere responsrater sammenlignet med G /C eller C /C genotyper (22,2%, 32,3%, 51,1%, henholdsvis , P
= 0,034). Ingen af ​​de andre analyserede SNPs forudsagde et svar rate.Table 3 Reaktion efter genotype af vaskulær endotel vækstfaktor
Genotype
Polymorfi
ORR
%

P *
-2578C /A
CC
41/116
35,3
0,798
CA
20/63
31.7
AA
3/11
27,3
-2489C /T
CC
41/116
35,3
0,812
CT
19/160
31,7
TT
4/14
28,6
-1498 T /C
TT
41/116
30,8
0,832
TC
19/61
31,1
CC
4/13
35,3
-634 G /C
GG
12/54
22,2
0,034
GC
30/93
32,3
CC
22/43
51,1
+ 936C /T
CC
46/135
34,1
0,852
CT
14/45
31,1
TT
4/10
40,0
1612 G /A
GG
50/139
36,0
0,333 Georgien
12/47
25,5
AA
2/4
50,0
* af Fishers eksakte og chi-square test
ORR.: samlede svarprocent.
Foreningen af ​​VEGF genotype og overlevelse
median opfølgning var 14,6 måneder (spænder 1.0-48.3 måneder). Den PFS var 4,5 måneder (95% CI 3.8-5.1 måneder), og den mediane OS var 12,9 måneder (95% CI 10.6-15.2 måneder). Blandt kliniske parametre evalueret, køn, tidligere operation, Laurens klassificering, adjuverende kemoterapi, blev CEA ikke korreleret med enten PFS eller OS. Patientens alder var relateret til både PFS (P
= 0,035) og OS (P
= 0,011). Yngre patienter (under 60 år) havde bedre kliniske resultater. Tabel 4 viser foreningen af ​​VEGF SNP'er med PFS og OS i de 190 patienter analyseret. Patienter med VEGF -634 G /C polymorfi G /C + C /C genotype havde en længere PFS på 4,9 måneder sammenlignet med den PFS på 3,5 måneder for dem med G /G (P
= 0,043, figur 1 ). Ingen væsentlig indflydelse på OS blev observeret af VEGF -634 G /C. Imidlertid blev andre VEGF SNPs ikke er relateret til PFS, eller OS.Table 4 univariat analyse i henhold til genotype af vaskulær endotel vækstfaktor
Genotype
Polymorfi
No. af patienterne
PFS (Mo)
P *
OS (Mo)
P *
-2578C /A
CC
116
4,9
0,676
12,8
0,423
Californien
63
3,9
14,4
AA
11
3,0
11,5
-2489C /T
CC
116
4,9
0,249
12,8
0,462
CT
60
4.0
14,4
TT
14
2,9
11,5
-1498 T /C
TT
116
4,9
0,647
12,8
0.440
TC
61
3,9
13,7
CC
13
3,0
11,8
-634 G /C
GG
54
3.5
0,043
13,1
0,407
GC
93
4,8
14,4
CC
43
4,9
11.5
+ 936C /T
CC
135
4.5
0,925
13,1
0,711
CT
45
4.7
11.9
TT
10
3,9
11,9
1612 G /A
GG
139
4.4
0,448
12,8
0,644
GA
47
5,0
14,4
AA
4
2.1
10,6
* af log-rank test
PFS:. progressionsfri overlevelse, Mo: måneder , OS:. samlet overlevelse
Figur 1 Kaplan-Meier progressionsfri overlevelse kurven i henhold til vaskulær endotel vækstfaktor -634 G /C polymorfier (P = 0,043). Salg Faktorer, der havde statistisk signifikans i de univariate modeller blev inkluderet i multivariat model. I multivariat analyse, alder (hazard ratio (HR): 1,521, 95% CI: 1,105-2,093, P = 0,010), og antallet af metastaser (HR: 1,375, 95% CI: 1,129-1,674, P = 0,002) forblev som uafhængige prognostiske faktorer for PFS. G /G genotype -634 G /C-polymorfi blev også identificeret som en uafhængig prognostisk faktor for PFS (HR: 1,497, 95% CI: 1,074-2,088, P = 0,017) (tabel 5). Ingen andre VEGF SNPs var væsentlige uafhængige prognostiske faktorer indvirkede på PFS.Table fem Multivariat analyse
Tid til progression
Variabel
HR
95% CI

p
value*

Age
1.521
1.105–2.093
0.010
Gender
1.313
0.939–1.837
0.111
Performance
2.079
0.743–5.816
0.163
Operation
1.143
0.763–1.713
0.516
Stage
0.941
0.763–1.161
0.571
Lauren skriv
1,035
0,857-1,250
0.720
Antal metastase
1,375
1,129-1,674
0,002
-634 G /C polymorfi
1,497
1,074-2,088
0,017
* af cox regression test
VEGF:. vaskulær endotel vækstfaktor
diskussion
Identifikation af patienter med potentielt dårlig prognose efter FOLFOX kemoterapi vil hjælpe os med at optimere en anden behandling protokol for patienter med fremskreden mavekræft. Vi rapporteret at immunhistokemisk farvning for Excision Reparation komplementering 1 (ERCC1) kan være nyttig i forudsigelse af det kliniske resultat i avancerede mavecancerpatienter behandlet med modificeret FOLFOX4 [17]. Vi har også vist, at Glutathion S-transferase M1 (GSTM1) positiv genotype dokumenteret en markant bedre tid til progression i tilfælde af fremskreden mavekræft behandles med FOLFOX [18].
Sammenslutning af VEGF gen polymorfier med risiko eller prognose af gastrisk cancer er allerede blevet vist [12, 13]. I en græsk undersøgelse blev 634C /C genotype signifikant associeret med øget risiko for gastrisk udvikling kræft, og bærer -634C /C genotype blev forbundet med nedsat samlet overlevelse [12]. I en koreansk undersøgelse, 936 T /T-genotype havde en dårligere samlet overlevelse sammenlignet med C /C genotype, og -460 T /C eller C /C genotype var en dårlig prognostisk faktor hos patienter med stadie 0 eller jeg mavekræft [ ,,,0],13].
Tidligere undersøgelser har vist, at VEGF-ekspression er relateret til omfanget af tumorvaskularisering og prognose i faste tumorer, og er prædiktive for resistens over for kemoterapi [19]. SNP'er i VEGF-genet kunne påvirke leveringen af ​​kemoterapi til kræftceller og kan dermed holde prædiktiv oplysninger i forbindelse med svar [7]. Der var flere rapporter om prædiktiv værdi af VEGF SNPs for bevacizumab behandlede patienter [20-22]. Schultheis et al.
[20] rapporterede, at tilbagevendende kræft i æggestokkene patienter med VEGF 937 T polymorfi C /T-genotype havde en længere PFS, når de behandles med cyclophosphamid og bevacizumab. Schneider et al
. [21] viste, at VEGF -2578AA genotype var forbundet med en overlegen median OS og VEGF -1154A allel viste også en overlegen median OS hos patienter med fremskreden brystkræft med paclitaxel plus bevacizumab behandling. Formica et al
. [22] rapporterede, at VEGF -1154 G /A var en uafhængig prognostisk faktor for PFS, og VEGF -634 G /C var signifikant associeret med svarprocenten i patienter med metastatisk patienter kolorektal cancer, der fik første linie behandling, herunder fluorouracil, irinotecan, og bevacizumab.
i denne undersøgelse vurderede vi seks fælles polymorfismer af VEGF generne og deres forbindelse med respons og overlevelse i metastatiske mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at påvise en sammenhæng mellem SNP'er i VEGF-genet og respons på kemoterapi i patienter med metastatisk gastrisk cancer. De genotypefrekvenser af -634 G /C, -2578C /A eller + 936C /T i den foreliggende undersøgelse svarede til dem rapporteret i litteraturen om koreanske kolorektal kræftpatienter [23-25], mens frekvensen af ​​-1498 C /T-genotypen var sammenlignelig med de japanske prostatacancerpatienter [26]. Enhver mindre variation kunne forklares ved stikprøvestørrelser.
Der var to rapporter, der viste den prædiktive værdi af VEGF SNPs til FOLFOX eller XELOX kemoterapi i kolorektal cancer [15, 16]. De ringere svarprocenter og kortere PFS blev vist hos patienter med VEGF -2578 C /A og 405 G /C genotype, som blev behandlet med XELOX [15]. Andre undersøgelse viste, at VEGF -460 T /C eller C /C genotyper var associeret med lavere responsrate på FOLFOX-4 og kortere overlevelse [16]. Ifølge vores undersøgelse, viste kun VEGF -634 G /G genotype en signifikant sammenhæng med lavere responsrate og det blev oversat til kort PFS. Kortere samlet overlevelse blev også vist i koreanske kolorektale kræftpatienter med VEGF -634 G /G fænotype [27]. VEGF -634 G /C sandsynligt påvirker ekspression på post-transkriptionel niveau ved at ændre aktiviteten af ​​det indre ribosomale indgangssted B, hvilket vil styrke initiering af translation ved AUG-startkodonen og regulering af produktionen af ​​det store VEGF isoform, som translateres på en alternativ CUG codon [28]. Sådanne ændringer kan være en mulig forklaring på de lave svarprocenter, men flere andre mekanismer kan også være involveret. Vi kan imidlertid ikke, hvorvidt det var svaret på 5-FU, oxaliplatin eller kombinationen af ​​begge, der syntes at være relateret til SNP'er i VEGF-genet eller ej i denne undersøgelse. Ingen af ​​de øvrige, af de undersøgte SNP'er tillagt nogen klinisk betydning.
Enkelte studier har rapporteret, at VEGF-634 G /C gen polymorfier er forbundet med VEGF produktion. Ikke desto mindre, at resultaterne er inkonsistente. Awata et al.
[29] rapporterede, at individer med -634 C /C genotype havde en højere fastende serum VEGF niveau end dem med andre genotyper, og at de gennemføres en øget risiko for diabetisk retinopati. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• MIR-146a rs2910164 G /C polymorfi og gastrisk kræft modtagelighed: en meta-analyse
• En roman diffus gastrisk kræft modtagelighed variant i E-cadherin (CDH1) intron 2: En sag kontrol undersøgelse i en italiensk population