Association mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer: a meta-analysis

associering mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer: en metaanalys Bild Sammanfattning
Bakgrund
Runt relaterade transkriptionsfaktor 3 (RUNX3) är en medlem av det runt-domänen familj av transkriptionsfaktorer och har rapporterats vara en kandidat tumörsuppressorgen i magcancer. Dock kvarstår sambandet mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer oklart.
Metoder
Vi granskade systematiskt studier av RUNX3 promotor metylering och magcancer publiceras på engelska eller kinesiska från januari 2000 till januari 2011 och kvantifieras sambandet mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer med användning av meta-analysmetoder.
Resultat Review, en totalt 1740 prover 974 deltagare från sjutton studier ingick i metaanalysen. Ett signifikant samband observerades mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer, med en sammanlagd oddskvot (OR) av 5,63 (95% CI 3,15, 10,07). Det var uppenbart heterogenitet bland studier. Subgruppsanalyser (inbegripet vävnadsursprung, land och ålder), har meta-regression för att bestämma källan till heterogenitet. Meta-regression visade att trenden i de yttersta randområdena var omvänt korrelerad med åldern. Ingen publikation partiskhet upptäcktes. De yttersta randområdena för RUNX3 metylering i väl differentierade vs
odifferentierade gastric cancer, och i intestinal-typ vs
diffus typ carcinom var 0,59 (95% CI: 0,30, 1,16) och 2,62 (95% CI: 1,33, 5,14), respektive. Det fanns inga signifikanta skillnader i RUNX3 metylering i cancervävnader i förhållande till ålder, kön, TNM stadium invasion av tumörer i blodkärlet eller lymfvägarna eller tumörstadium.
Slutsatser
Denna metaanalys identifierade ett starkt samband mellan metylering av RUNX3 promotorn och magcancer, som bekräftar betydelsen av RUNX3 som en tumörsuppressorgen.
bakgrund
gastric cancer är den näst vanligaste gastrointestinala tumör i världen. Även om dess förekomst fortsätter att minska från år till år, är det fortfarande den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall [1, 2].
Runt Relaterade transkriptionsfaktor 3 (RUNX3) är en medlem av runt domän familj av transkription faktorer, även känd som polyomavirus förstärkare-bindande protein 2 (PEBP2) /kärn bindande faktorer (CBF) [3-5]. RUNX3 är en känd regulator av stora utvecklingsvägar, och har nyligen rapporterats som en kandidat tumörsuppressor [3-5]. RUNX3 är belägen på den humana kromosomen regionen 1p36 och spelar en viktig roll i den transformerande tillväxtfaktor (TGF) -β-signaleringsvägen. Detta kan ske dels genom samverkan med FoxO3a /FKHRL1, vilka båda är nödvändiga för aktivering av pro-apoptos protein Bim (Bcl-2-interagerande förmedlare av celldöd), eller genom att samarbeta med SMAD protein familjemedlemmar att inducera TGF -β /SMAD vägen på andra sätt [6, 7]. Den RUNX3-genen regleras av tre huvudmekanismer: förlust av heterozygositet (LOH), protein mislocalization, och promotor metylering [3, 5, 8, 9]. Tysta promotorregionen CpG av reglerade gener via hypermethylation är erkänd som en av de mekanismer som ansvarar för förlust av-gen-funktion i Knudson två-hit tumörprogression hypotes [10]. Ett stort antal studier med cellinjer, knockout djur, och primära humana cancerprov har visat en avgörande roll för RUNX3 inte bara i normal utveckling, men även i neoplasier, särskilt magen cancer [3, 5, 11]. Tidigare studier har rapporterat att involvera RUNX3 promotor metylering i många cancerformer, inklusive kolorektal [12, 13], gastric [14], urinblåsa [15], bröst [16], lunga [17], oral [18], och nasofaryngeala cancer [19]. Men roll RUNX3 i regleringen av gastrisk epitelial celltillväxt och dess tumörsuppressoraktivitet i magcancer återstår att klargöras. Levanon och kollegor ifrågasatte orsakssambandet mellan förlust av RUNX3 uttryck och magcancer, och rapporterade att RUNX3 fattiga möss inte utveckla gastric hyperplasi eller gastriska tumörer [20, 21]. Carvalho et al. motbevisade en tumörsuppressor roll för RUNX3 genen i tidiga debut gastriska karcinom, på grundval av sin bristande uttryck i histologiska icke-neoplastisk gastric epitel, även om åtminstone två kopior av genen var närvarande i de allra flesta celler analyseras [ ,,,0],22]. Emellertid har samband mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer mestadels undersökts i studier med små provvolymer, låg statistisk styrka, specifika etniska bakgrunder, eller andra begränsningar i studiedesign, vilket leder till motstridiga resultat.
Metaanalys är en väl -established metod för kvantifiering av föreningar gen-sjukdoms mer exakt, genom att använda alla tillgängliga publicerade data för att öka den statistiska effekt [23]. Vi genomförde därför en metaanalys med hjälp av alla tillgängliga relaterade studier för att bättre definiera sambandet mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer.
Metoder
Sök strategi Review, är detta poolade studie inblandade söker en rad databaser, inklusive Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, och Ovidius, för artiklar som publicerats på engelska eller kinesiska från januari 2000 till januari 2011. i studien användes ett ämne och text ordet strategi med (RUNX3 eLLER AML2 eLLER CBFA3 eLLER PEBP) och ((gastric eller magsäcken) och (cancer eller tumör)) som den primära sökord. Sökstrategi var anpassade till varje databas för att säkerställa att sökningen var omfattande och inte begränsad till randomiserade kontrollerade studier.
Val av studier och datautvinning
Tre oberoende granskare (Fan, Hu och Pan) screening rubriker och sammanfattningar identifieras av elektroniska sökning för att identifiera relevanta studier. Relevanta artiklar vidare undersökas för att se om de uppfyllde inklusionskriterierna. Referens delarna av alla hämtade artiklar söktes för att identifiera ytterligare relevanta artiklar. Ett citat sökning genomfördes på alla ingående artiklar med Science Citation Index. Potentiellt relevanta papper erhölls och fulltextartiklar screenades för införande av två oberoende granskare (Fan, HU). Meningsskiljaktigheter löstes genom diskussion. Inkluderade studierna sammanfattades i datautvinning former. Författare kontaktades när relevanta uppgifter saknades.
Namnet på den första författare, utgivningsår, ursprung studiepatienter, provstorleken, och metylering status RUNX3 promotorn i human magcancer och normala eller kontrollvävnader extraherades . Inklusionskriterierna var följande: patienterna måste diagnosen magcancer och studierna måste ha RUNX3 genpromotor metylering data från vävnadsprover.
Dataanalys och syntes
Data analyserades främst med hjälp STATA Software (Stata /SE 11,0 för djurförsök, fallrapporter, översiktsartiklar och metaanalyser och undersökningar med otillräckliga data: var följande typer av undersökningar uteslutas. fönster, StataCorp LP). Styrkan förenings uttrycktes som poolade oddskvot (OR) med motsvarande 95% konfidensintervall (CI). Data extraherades från de ursprungliga studierna och räknats om så behövs. Data samlades med hjälp av DerSimonian och Laird slumpeffekter modell [24], som tar hänsyn till både inom studier och mellan-studie variationer. En dubbelsidig P
≤ 0,05 ansågs signifikant. Heterogenitet testades med användning av I 2 statistik med värden > 50% och χ 2 prov med P
≤ 0,05 indikerar en stark heterogenitet mellan studierna. τ 2 användes för att bestämma hur mycket heterogenitet förklarades av subgrupp skillnader [25]. Om heterogeniteten var betydande, var Galbraith tomt och meta-regressionsanalyser som används för att analysera källorna till heterogenitet. Subgruppsanalyser av de yttersta randområdena av RUNX3 promotor metylering i cancervävnad jämfört med normal vävnad utfördes enligt kontrolltyper (autogena och heterogena), patient ursprung (Europa-Amerika, Kina, Japan och Korea) och ålderskategorier (< 60, mellan 60 och 65, och ≥65). Känslighetsanalyser utfördes för att bedöma bidragen från enskilda studier till de slutliga resultaten. Möjlig partiskhet analyserades med tratt tomt. Om fördomar misstänktes, var meta trim metod som används för att återskatta effekten storlek. Skillnader i metylering status av cancervävnader analyserades också med avseende på ålder (≤60 > 60)., Kön (man, kvinna), metastaser, och histopatologisk cancer typ
Resultat
Studie egenskaper
elektronisk sökstrategi identifierat 132 potentiellt relevanta artiklar, vilket ytterligare screenades för att tas på grundval av deras titlar, referat, fulltext, eller en kombination av dessa. Den elektroniska sökningen kompletterades från referenslistor i relevanta artiklar inklusive recensioner, och genom diskussioner med experter. Review, en totalt 55 fulltextartiklar hämtades, varav 38 exkluderades. De återstående 17 studier innehöll uppgifter om sambandet mellan RUNX3 genpromotor metylering och magcancer, och dessa studier slogs samman för analys (tabell 1) [14, 26-41]. Sexton av de ingående artiklarna är skrivna på engelska, och en skrevs på kinesiska. De viktigaste egenskaperna för varje studie visas i tilläggsdata (tabell 1) .table 1 Grundläggande egenskaperna hos de inkluderade studierna
Studie /Land
Medel /medianålder (intervall) (år)
Kön (M /F)
Patienter (M + /M -)
vid kontroll (M + /M-)
Metoder
primära syftet
metylering webbplats
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japan
64,3 (0,7-89) katalog 68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Klargör fysiologiska följden av DAP-kinas och RUNX3 åldersrelaterade metylering i gastric epitel
CpG-öar
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japan
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, QRT-PCR
Förlust av RUNX3 uttryck av promotor hypermethylation i magcancer
CpG-öar
+
Nakase et al (2005) [27] /Japan
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, QRT-PCR
reda på om förändring av RUNX3 genexpression kunde detekteras i det normala utseende gastric kvarleva slemhinna magen efter distal gastrektomi för magsår eller magcancer
promotor hypermetylering
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85) Review 28/17
43/2
43 /2A
MSP
klargöra hur metylering sprids inom CpG-ö
region No.1 på CpG-öar
-
Så et al (2006) [29] /Japan
64 (30-82) katalog 17/9
11/5
6 /20A
MSP, microarray
Använd microarray-baserad metylering analys för att bedöma gen metylering
CpG öar -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japan
63,2 (26-86) Review 29/9
18/20
redovisas ej
MSP
reda på om DNA-metylering i sex cancerrelaterade gener påverkar återfall av magcancer hos patienter som fick 5-fluorouracil-adjuvant kemoterapi
CpG-öar
-
Gargano et al (2007) [31] /Italien
redovisas ej
65/35
22/18
2 /38A
MSP
Undersök en möjlig förhållandet mellan RUNX3 promotorn metylering, kärnkraft mikro instabilitet och mitokondriell mikro instabilitet
CpG öar -
Fujii et al (2008) [32] /Japan
62,8 (52-77) Review 8 /9
11/6
redovisas ej
MSP, chip, RT-PCR
Enhancer av Zeste HOMO 2 (EZH2) nedreglerar RUNX3 genom att öka histon H3 metylering
CpG-öar
+
Kitajima et al (2008) [33] /Japan
65,71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Bestäm Helicobacter pylori-infektion som en oberoende riskfaktor för Runx3 metylering i magcancer
CpG-öar
+
Li et al (2008) [34] /Kina
62 (35-78) Review 23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analysera sambanden mellan den avvikande metylering av RUNX3 genpromotorn, den RUNX3 proteinuttryck och kliniskt patologiska funktioner i magcancer
CpG-öar
+
Song et al (2008) [35] /Korea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Bestäm metylering av RUNX3-promotor och sambandet mellan RUNX3 metylering och kliniskt patologiska egenskaper hos patienter med magsäckscancer
CpG-öar -
KIM et al (2009) [36] /Sydkorea
57,7
53/21
18/56
2 /61A
MSP
Jämförelse av DNA-metylering mellan primär och magsäckscancer
promotor -
Zou et al (2009) [37] /Kina
65,15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Bestäm metylering frekvensen av 5 gener, inklusive p16, Runx3, MGMT, DAPK och RASSF1A
CpG-öar
+
Chen et al (2010) [38] /Kina
53 (20-78) katalog 20/50
28/42
2 /68A
MSP, RT-PCR
Hypermetylering nedreglerar Runx3 genuttryck och dess restaurering trycker gastric epithelial celltillväxt genom att inducera p27 och caspase3 i human magcancer
CpG-öar
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japan
68,6 (45-88) katalog 30/19
28/21
14 /35A
q-MS, QRT-PCR
reda på om genen metylering är en roman diagnostisk markör för mikrometastas till lymfkörtlarna (LNS) i magcancer
Promoter hypermetylering
+
Hu et al (2010) [40] /Kina
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic konsekvenserna av metylering och uttryck status Runx3 och CHFR gener i magcancer
CpG-öar
+
Mikata et al (2010) [41] /Japan
70 (56-85) katalog 14/7
10/11 iPhonen 4 /17A
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermethylation i magcancer och dess korrelation med RUNX3
CpG-öar -
A: Autolog kontroll, kontroll vävnader från patienterna själva; H: Heterogena kontroll, kontroll vävnader från andra individer. M +: Antalet vävnader med metylering; M-. Antalet vävnader med unmethylation
Bland de 17 hämtade artiklar, 16 observationer i 15 studier använde metylering specifika polymerase chain reaction att utforska RUNX3 promotor metylering i magcancer vävnader (n = 928) och normala vävnader (n = 812), med en total provstorlek av 1740 fall. Det totala antalet deltagare är 974 från 17 artiklar inklusive 890 patienter från 17 artiklar och 84 kontroller från 3 artiklar som gav heterogena kontrollgrupper. Den sammanslagna eller för RUNX3 metylering i cancervävnader jämfört med normala vävnader var 5,63 (95% CI 3,15-10,06, z = 5,82, P Hotel < 0,0001), vilket indikerar en ökad sannolikhet för metylering i magcancer vävnad, jämfört med normala vävnad (Figur 1). Figur 1 Forest tomt på RUNX3 promotor metylering i cancervävnad vs normal vävnad och subgruppsanalyser
Subgruppsanalys och meta-regression
ELLER i autolog vävnad gruppen var 6,42 (95% CI:. 4.07, 10.11; P
< 0,0001) och att den heterogena vävnadsgruppen var 4,44 (95% CI: 0,35, 56,70, P
= 0,251) (tabell 2). Vävnads subgruppsanalys visade att förekomsten av metylering i autologa cancervävnader var högre än i normala vävnader, men det fanns ingen uppenbar skillnad mellan autologa och heterogena vävnader. Skillnaden var inte anses signifikant av slumpeffekter metoden, på grund av de stora skillnader (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P Hotel < 0,0001) (tabell 2). OR för den japanska gruppen var 3,20 (95% CI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), för den europeiska amerikanska undergruppen var 5,15 (95% CI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), för den kinesiska gruppen var 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33; P Hotel < 0,0001), och för den koreanska gruppen var 4,96 (95% CI: 2,14, 11,47; P Hotel < 0,0001) (tabell 2, Figur 1). Heterogenitet fanns också inom patienter av varje ursprung, särskilt i europeisk-amerikanska grupp (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), som ändrade eller från signifikant (fast ) till icke-signifikanta (slumpvis) (tabell 2, figur 1). OR för ålders < 60 grupp var 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15, P Hotel < 0,0001), som för 60-65 gruppen var 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46, P
< 0,0001), och att för ≥65 gruppen var 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89, P
= 0,015) (tabell 2, figur 1) .table 2 Subgruppsanalys
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H poolade ELLER
D + L poolade ELLER
Heterogenitet
τ2
vid M +
N

M +
N
vid OR (95% CI)
z
p
ELLER (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P
vid Totalt
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10) katalog 13,3 Hotel < 0,0001
5,63 (3.15,10.07) katalog 5,82 Hotel < 0,0001
57,91
74,1 Hotel <
0,0001 0,94
Tissue grupp
Autolog vävnad
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53) katalog 13,4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11) katalog 8 Hotel < 0,0001
24,12
50,02
0,02
0,32
Heterogena vävnad
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 ) katalog 2,22
0,026
4,44 (0.35,56.70) Review 1,15
0,251
18,69
89,3 Hotel <
0,0001 4,21
Ursprung grupp
Japan
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47) katalog 6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23,88) katalog 3,8 Hotel < 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33,03) katalog 9,8 Hotel < 0,0001
26,19 (8.04,85.33) katalog 5,42 Hotel < 0,0001
5,82
48,4
0,121
0,66
Korea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4,42 Hotel < 0,0001
4,96 (2.14,11.47) katalog 3,74 Hotel < 0,0001
1,18
15,5
0,277
0,07
Ålder subgrupp
ålder < 60
46
114 4
133
247
15,25 (5,33, 43,61) katalog 5,08 Hotel < 0,0001
15,00 (5.21,43.15) katalog 5,02 Hotel < 0,0001
0,6 Hotel < 0,001
0,437 Hotel < 0,001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62) katalog 10,9 Hotel < 0,0001
6,31 (3.19,12.46) Review 5,3 Hotel < 0,0001
18,88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4,32) katalog 5,39 Hotel < 0,0001
3,75 (1.29,10.89) Review 2,43
0,015
25,18
80,1 Hotel < 0,0001
1,31
M +: Antalet vävnader med metylering; . N: Antal av de totala observationerna
Heterogenitet fanns i samtliga studier (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P Hotel < 0,0001) (tabell 2). Vi har därför utfört analyser ytterligare med hjälp av metaregressionsmetod med Knapp-Hartung modifiering. Den begränsade maximum likelihood metod användes för att uppskatta mellan studie varians.
Resultaten av meta regression indikerade att trenden i de yttersta randområdena var omvänt korrelerad med åldern, som stod för en del av heterogenitet (koefficient = -0,16, P
= 0,042, justerad R 2 = 44,47%, tabell 3). Men andra faktorer såsom provstorleken, utgivningsår, andelen män och ursprunget av patienterna kunde inte förklara heterogenitet (tabell 3) .table 3 Meta-regression
Källor
koefficient (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Justerat R2 (%)
Provstorlek storlek~~POS=HEADCOMP
-0,01 (-0,03, 0,01) katalog -1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Utgivningsår
0,19 (-0,07, 0,46) katalog 1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Andel manlig
-2,91 (-9,67, 3,84) katalog -0,93
0.370
1,03
75,5
-3,89
Kontroll typ
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29,99
Age
-0,16 (-0,31, -0,01) katalog -2,22
0,042
0,52
63,91
44,47
ursprung patienterna
-0,57 (-1,16, 0,03) katalog -2,05
0,060
0,66
66,74
33,92
Bias analys och robust uppskattning av poolade ELLER Review, en tratt tomt på metylering status för magcancer vävnad kontra normal vävnad visade att fyra studier överskred 95% konfidensintervall (Figur 2). Vi gjorde också känslighetsanalyser för att bestämma effekterna av att utelämna en enda studie om den totala effekten; utelämnande av en enda studie ändrade övergripande eller från 5,15 (2,85, 9,29) till 6,09 (3,37, 11,0) med slumpmässigt, vilket tyder på att det inte fanns någon enda känslig studie (tabell 4). Trim och fylla analys utfördes med användning av slumpmässiga effekter modell. Den sammanslagna ELLER var 4,67 (95% CI: 2,57, 8,49; P Hotel < 0,0001) vilket indikerar ett positivt samband mellan RUNX3 metylering och magcancer. Figur 2 tratt tomt. Resultaten av tratten tomten visade att standardavvikelser i fyra av studierna översteg konfidensintervall 95%, och Egger regressionslinjen visade att mindre studier tenderar att rapportera mer positiv association av RUNX3 promotor metylering med magcancer men var inte signifikant (P = 0,593).
Tabell 4 Känslighetsanalys analys~~POS=HEADCOMP
Studie utelämnas
uppskatta eller
95% CI

vid vid Nedre
Övre
Waki ​​(a) (2003) Review 5,40
2,90
10,06
Waki ​​(b) (2003) Review 5,92
3,19
10,98
Oshimo (2004) Review 6,55
4,12
10,43
Nakase (2005) Review 5,74
3,09
10,66
Homma (2006) Review 6,09
3,37
11,00
So (2006) Review 6,00
3,25
11,08
Gargano (2007) Review 5,16
2,85
9,32
Kitajima (2008) Review 5,74
3,03
10,86
Li (2008) Review 5,15
2,90
9,14
Song (2008) Review 5,89
3,12
11,13
Kim (2009) Review 5,46
2,97
10.04
Zou (2009)
5,08
2,89
8,93
Hu (2010) Review 5,30
2,86
9,83
Chen (2010) Review 5,15
2,85
9,29
Hiraki (2010) Review 5,95
3,16
11,20
Mikata (2010) Review 5,80
3,14
10,73
Kombinerat
5,63 3,15
10.06
Komparatorer i cancervävnad
Det fanns inga signifikanta skillnader i RUNX3 metylering status i cancervävnad i förhållande till ålder, kön, TNM stadium invasion av tumörer i blodkärlen eller lymfvägarna, eller tumörstadium, eller tumör . metastaser (data visas ej) katalog De övergripande resultaten visade att RUNX3 metylering var mer frekvent i intestinal-typ, jämfört med diffus typ gastriska karcinom (OR = 2,62, 95% CI: 1,33, 5,14). Odifferentierad magsäckscancer hade också en högre metylering ELLER än väl differentierad cancervävnad (OR = 0,59, 95% CI: 0,30, 1,16). (Data visas inte) katalog Diskussion
roll RUNX3 genen i magcancer är kontroversiell [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivering av RUNX3-genen kan orsakas av LOH, promotor hypermetylering, eller protein mislocalization. Metylering av RUNX3-promotorn är en av de vanligaste avvikande metylering händelser i cancer [44]. Vi genomförde därför en metaanalys för att kvantifiera sambandet mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer.
Övergripande ELLER för metylering status i magcancer kontra normal gastrisk vävnad var 5,63 (3,15, 10,07), med hjälp av en slumpeffekter modell på poolade data från 16 observationer i 15 studier. Subgruppsanalys visade en OR i den heterogena vävnads ursprung undergrupp av 4,44 (0,35, 56,70), som var betydande i den fasta, men inte i den slumpmässiga effekter modell. Denna diskrepans kan vara ett resultat av den mindre antal studier analyserade. De yttersta randområdena också skilde sig i undergrupper med olika etniskt ursprung: de eller i den kinesiska gruppen var 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33), följt av europeisk-amerikanska grupp (OR = 5,15, 95% CI: 0,23, 113,17) den koreanska gruppen (OR = 4,96, 95% CI: 2,14, 11,47), och den japanska gruppen (OR = 3,20, 95% CI: 1,60, 6,39). De yttersta randområdena för de olika åldersgrupperna var 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15) för ålder < 60, 6.31 (95% CI: 3,19, 12,46) för ålder 60-65, och 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89 ) för ålder ≥ 65 Heterogen inom studierna visades genom χ 2och i 2 tester och meta-regression användes därför för att bestämma källorna till heterogenitet. Detta visade att trenden i de yttersta randområdena var omvänt korrelerad med åldern, som stod för åtminstone en del av den heterogenitet (koefficient = -0,16, P = 0,042, justerad R 2 = 44,47%). Dessa resultat överensstämde med resultaten från subgruppsanalys beroende på ålder. Incidensen av åldersrelaterade metylering i de flesta organ var i enlighet med de rapporterade förekomsten av metylering i deras maligna motsvarigheter [45]. RUNX3 metylering rapporterades förekomma företrädesvis i den nedre tredjedelen av magsäcken hos individer som är äldre än 70 år [45]. Vi fann att de yttersta randområdena för RUNX3 metylering minskade från 15,00 i den yngre åldersgruppen, genom 6,31 till 3,75 i den äldsta åldersgruppen. Koefficienten för ålder beräknades vara -0,16 genom meta-regressionsanalys, vilket indikerar att den tendens till RUNX3 metylering minskade med stigande ålder. Så vitt vi vet är den aktuella studien den första att rapportera detta konstaterande. Det fanns dock ingen signifikant skillnad i RUNX3 promotor metylering status av cancervävnader mellan äldre (mer än 60) och yngre (mindre än 60) personer. Detta tyder på att RUNX3 metylering inte korrelerad med åldern i magsäckscancer vävnad. Men i enlighet med den tidigare studien, RUNX3 metylering gjorde minskning med stigande ålder i normal magslemhinna [45]. Den negativa korrelationen mellan RUNX3 metylering och ålder tyder på att påverkan av RUNX3 metylering på magsäckscancer reduceras hos äldre individer.
Andra faktorer inklusive provstorleken, utgivningsår, andelen män och ursprunget till patienterna identifierades inte som källor till heterogenitet av meta-regressionsanalys.
meta-analys av små studier kan leda till partiska resultat. Tratten tomt visade att standardavvikelser i fyra av studierna överskred 95% konfidensintervall; Dessutom asymmetrin test av tratt tomten av Egger regressionsmetod visade att mindre studier rapporterade mer positiva resultat, höja misstanke om partiskhet bland studierna. För att producera en mer robust uppskattning utförde vi känslighetsanalys med hjälp av slumpmässiga effekter modellen och kunde inte identifiera någon enskild känslig studie med ett starkt inflytande på de poolade resultaten. Trim och fylla tester utfördes med hjälp av slumpmässiga effekter modellen, och två virtuella studier fylldes. Den totala ELLER av trim och fylla metod var 4,67, vilket var något mindre än den råa metaanalys, men det var fortfarande betydande, vilket tyder på ett starkt samband mellan RUNX3 promotor metylering och magcancer.
Det fanns ingen signifikant skillnader i RUNX3 metylering i cancervävnader i förhållande till kön, TNM stadium, invasion av tumörer i fartyg eller lymfvägarna eller tumörstadium. Även om vissa studier har rapporterat signifikanta skillnader i metylering status och proteinuttryck av RUNX3 i förhållande till tumörinvasion djup [46], de övergripande resultaten av den aktuella studien misslyckades med att stödja det föreligger ett sådant förhållande. Tidigare studier har också rapporterat ökad metylering av RUNX3 i steg I och II gastric cancer, vilket tyder på att den RUNX3 genen bidrar till magcancer utveckling [38]. Emellertid, har resultaten i den aktuella metaanalys stöder inte detta antagande. Andra faktorer, såsom tumörinvasion av blodkärl, lymfkörtlar eller lymfvägarna, och tumörmetastaser, visade också något samband med RUNX3 metylering.
De sammanställda resultaten fann att RUNX3 metylering var mer frekvent i intestinal-typ jämfört med diffuse- typ gastriska karcinom, vilket tyder på att inaktivering av RUNX3 kan spela en mer betydande roll i utvecklingen av intestinal typ gastriska karcinom.
Analys av data sammanslagna visade också att odifferentierade gastric cancer hade en högre metylering ELLER än väl differentierade cancervävnader . Detta tyder på att RUNX3 promotor metylering eller nedreglering av RUNX3 genen kan ha samband med dålig prognos, som föreslås i tidigare studier [47, 48] Slutsatser.
Sammanfattningsvis ger denna metaanalys av sammanställda uppgifterna ytterligare bevis för att stödja ett starkt samband mellan metylering av RUNX3 promotorn och magcancer. Denna förening beroende på patientens ursprung och kontroller som används, och ytterligare studier behövs för att undersöka dessa aspekter. Yngre personer hade högre RUNX3 metylering hastigheter än äldre personer. RUNX3 metylering var också förenad med histologisk typ och differentiering tillstånd magcancer. Men kön, TNM stadium, invasion av tumörer i blodkärl eller lymfvägarna och tumörstadium visade inga signifikanta samband med RUNX3 metylering i magcancer vävnader.
Notes
Xin-Lei Hu bidragit lika för detta arbete.
Förkortningar
RUNX3
Runt relaterade~~POS=HEADCOMP transkriptionsfaktorn tre
PEBP2:
polyomavirus förstärkare bindande protein 2

CBF:
kärn bindande faktorer
TGF-β:
transformerande tillväxtfaktor β
LOH:
förlust av heterozygositet
OR:
odds ratio
CI:
konfidensintervall

TNM:
tumör: nod. metastas
förklaringar
Tack
Vår nuvarande studie stöddes av National Health Key särskild fond (200802112), Health Department fonden (2007A093), den traditionella kinesiska medicinen Bureau Fund (2007ZA018), Natural Science Fund i Zhejiang-provinsen (Y2080001, Z2080514), och nyckelprojekt för Zhejiang-provinsen (2009C03012-5).
författar~~POS=TRUNC original inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder.

• En möjlig inblandning av Nrf2-medierad heme oxygenas-1 uppreglering i skyddande effekten av protonpumpshämmare pantoprazol mot indometacin-inducerad gastrisk skada hos råttor
• Förekomst av Helicobacter pyloriand Epstein-Barr-virus infektion i endoskopiska och gastric patienter från norra Brasilien cancer