Association entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique: une association de méta-analysis

entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique: une méta-analyse
Résumé de l'arrière-plan
Runt liés facteur de transcription 3 (RUNX3) est membre de la famille avorton domaine des facteurs de transcription et a été signalé à être un suppresseur de tumeur candidat dans le cancer gastrique. Cependant, l'association entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique reste incertaine.
Méthodes
Nous avons systématiquement examiné les études de promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique publié en anglais ou en chinois de Janvier 2000 à Janvier 2011, et quantifié l'association entre RUNX3 Résultats de la méthylation du promoteur et le cancer gastrique en utilisant des méthodes méta-analyse.
Un total de 1740 échantillons de 974 participants provenant de dix-sept études ont été inclus dans la méta-analyse. Une association significative a été observée entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique, avec un ratio agrégé de cotes (OR) de 5,63 (IC à 95% 3,15, 10,07). Il y avait une hétérogénéité évidente entre les études. Les analyses des sous-groupes (y compris par origine tissulaire, le pays et l'âge), la méta-régression ont été effectuées pour déterminer la source de l'hétérogénéité. Meta-régression a montré que la tendance en ORs était inversement corrélée avec l'âge. Aucun biais de publication n'a été détectée. Les RUP pour RUNX3 méthylation dans bien différenciés vs
cancers gastriques indifférenciées, et intestinal de type vs
de type diffus carcinomes étaient de 0,59 (IC à 95%: 0,30, 1,16) et 2,62 (IC à 95%: 1,33, 5,14), respectivement. Conclusions de Il y avait pas de différences significatives dans RUNX3 méthylation dans les tissus cancéreux par rapport à l'âge, le sexe, le stade TNM, l'invasion des tumeurs dans des vaisseaux sanguins ou des canaux lymphatiques, ou le stade de la tumeur.
Cette méta-analyse ont identifié une forte association entre la méthylation du promoteur de RUNX3 et le cancer gastrique, ce qui confirme le rôle de RUNX3 comme un gène suppresseur de tumeur.
fond
cancer de l'estomac est la deuxième tumeur gastro-intestinale la plus courante dans le monde entier. Bien que son incidence continue de diminuer d'année en année, il reste la deuxième causes les plus fréquentes de décès liés au cancer [1, 2] Runt liées facteur de transcription 3 (RUNX3)
. Est un membre de la famille de domaine avorton de transcription facteurs, également connus comme polyomavirus enhancer-binding protein 2 (PEBP2) /liaison principaux facteurs (CBF) [3-5]. RUNX3 est un régulateur connu des grandes voies de développement, et a été récemment rapporté comme un gène suppresseur de tumeur candidate [3-5]. RUNX3 est situé sur la région de chromosome humain 1p36 et joue un rôle important dans le facteur de croissance transformant (TGF) -β voie de signalisation. Cela peut se produire en partie grâce à l'interaction avec FOXO3a /FKHRL1, qui sont tous deux indispensables pour l'activation de la protéine pro-apoptose Bim (médiateur de la mort cellulaire Bcl-2 interagissant), ou en coopérant avec les membres de la famille des protéines SMAD pour induire le TGF -β /SMAD voie par d'autres moyens [6, 7]. Le gène RUNX3 est régi par trois mécanismes principaux: perte d'hétérozygotie (LOH), la protéine mauvaise localisation, et la méthylation du promoteur [3, 5, 8, 9]. Silencing des CpG de gènes régulés par hyperméthylation de la région de promoteur est reconnu comme l'un des mécanismes responsables de la perte de gènes fonction dans deux a frappé la progression tumorale hypothèse de Knudson [10]. De nombreuses études utilisant des lignées cellulaires knock-out, les animaux et les échantillons de cancer primaires humains ont démontré un rôle crucial pour RUNX3 non seulement dans le développement normal, mais aussi dans les néoplasies, en particulier les cancers estomac [3, 5, 11]. Des études antérieures ont signalé la participation de promoteur de RUNX3 méthylation dans de nombreux cancers, notamment colorectal [12, 13], gastrique [14], de la vessie [15], du sein [16], du poumon [17], par voie orale [18], et les cancers du nasopharynx [19]. Toutefois, le rôle de RUNX3 dans la régulation de la croissance des cellules épithéliales gastriques et son activité de suppresseur de tumeur dans le cancer gastrique restent à clarifier. Levanon et ses collègues ont remis en question la relation de causalité entre la perte d'expression de RUNX3 et le cancer gastrique, et ont rapporté que des souris déficientes en RUNX3 n'a pas développé une hyperplasie gastrique ou tumeurs gastriques [20, 21]. Carvalho et al. réfutée un rôle de suppresseur de tumeur du gène RUNX3 dans les carcinomes gastriques début précoce, sur la base de l'absence d'expression dans l'épithélium gastrique non néoplasique histologique, mais au moins deux copies du gène sont présentes dans la grande majorité des cellules analysées [ ,,,0],22]. Toutefois, les associations entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique ont surtout été étudiées dans les études avec échantillons de petite taille, une faible puissance statistique, origines ethniques spécifiques, ou d'autres limitations dans la conception de l'étude, ce qui conduit à des résultats contradictoires.
Méta-analyse est un puits méthode -established pour quantifier les associations gène-maladie plus précisément, en utilisant toutes les données publiées disponibles pour augmenter la puissance statistique [23]. Nous avons donc mené une méta-analyse en utilisant toutes les études connexes disponibles afin de mieux définir l'association entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique
. Rechercher la stratégie Méthodes
Cette étude mise en commun impliqué de la recherche d'une gamme de bases de données informatisées, y compris Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of science, et Ovide, pour des articles publiés en anglais ou en chinois de Janvier 2000 à Janvier 2011. L'étude a utilisé une stratégie de sujet et mot de texte avec (RUNX3 oU AML2 oU CBFA3 oU PEBP) eT ((gastrique OU estomac) ET (cancer OU néoplasme)) que les termes de recherche primaires. La stratégie de recherche a été adaptée à chaque base de données pour faire en sorte que la recherche était complète et non limitée à des essais contrôlés randomisés.
Sélection des études et trois examinateurs indépendants de données d'extraction (Fan, Hu et Pan) projeté les titres et les résumés identifié par la recherche électronique pour identifier les études pertinentes. Les articles pertinents ont été examinés plus pour voir si elles répondent aux critères d'inclusion. Les sections de référence de tous les articles récupérés ont été fouillés pour identifier les articles plus pertinents. Une recherche de citation a été effectuée sur tous les articles inclus en utilisant le Science Citation Index. Potentiellement documents pertinents ont été obtenus et les articles en texte intégral ont été sélectionnés pour l'inclusion par deux examinateurs indépendants (Fan, Hu). Les désaccords ont été résolus par la discussion. Les études incluses ont été résumées dans les formes d'extraction de données. Les auteurs ont été contactés lorsque les données pertinentes ont été portées disparues.
Le nom du premier auteur, année de publication, l'origine des patients de l'étude, la taille de l'échantillon, et le statut de méthylation du promoteur RUNX3 dans le cancer gastrique et des tissus humains normaux ou de contrôle ont été extraits . Les critères d'inclusion étaient les suivants: les patients devaient être diagnostiqués avec le cancer gastrique et des études devaient avoir gène RUNX3 données promoteur de méthylation à partir d'échantillons de tissus. Les types d'études suivants ont été exclus: les expérimentations animales, les rapports de cas, des articles ou des méta-analyses et des études avec des données insuffisantes
L'analyse des données et la synthèse
données ont été analysées en utilisant principalement STATA Software (Stata /SE 11.0 pour. windows, StataCorp LP). La force de l'association a été exprimée en commun odds ratio (OR) avec des intervalles de confiance à 95% correspondant (CI). Les données ont été extraites des études originales et recalculées si nécessaire. Les données ont été rassemblées à l'aide du modèle aléatoire DerSimonian et Laird effets [24], qui tient compte à la fois au sein de l'étude de et entre-étude variations. Un P
recto-verso ≤ 0,05 a été considérée comme significative. Hétérogénéité a été testée en utilisant le I 2 statistique avec des valeurs > 50% et χ 2 test avec P ≤ 0,05
indiquant forte hétérogénéité entre les études. τ 2 a été utilisé pour déterminer combien l'hétérogénéité a été expliquée par les sous-groupes des différences [25]. Si l'hétérogénéité était significatif, les analyses de l'intrigue et de la méta-régression Galbraith ont été utilisées pour analyser les sources de l'hétérogénéité. analyse du sous-groupe des RUP de promoteur de RUNX3 méthylation dans les tissus du cancer par rapport à un tissu normal ont été effectuées en fonction des types de contrôle (autogènes et hétérogènes), les origines des patients (Europe-Amérique, la Chine, le Japon et la Corée) et les catégories d'âge (< 60, entre 60 et 65, et ≥65). Des analyses de sensibilité ont été réalisées pour évaluer les contributions des études individuelles aux résultats finaux. biais possible a été analysé par graphique en entonnoir. Si la partialité a été suspectée, la méthode de méta-trim a été utilisé pour ré-estimer la taille de l'effet. Les différences dans l'état de méthylation des tissus cancéreux ont également été analysés en fonction de l'âge (≤60, > 60)., Le sexe Résultats de (hommes, femmes), les métastases, et histopathologique type cancer
étudier les caractéristiques
Le stratégie de recherche électronique a identifié 132 articles potentiellement pertinents, qui ont encore été projetés pour l'inclusion sur la base de leurs titres, résumés, textes intégraux, ou une combinaison de ceux-ci. La recherche électronique a été complétée à partir des listes d'articles pertinents, y compris les avis, de référence et d'une discussion avec des experts.
Un total de 55 articles en texte intégral ont été récupérés, dont 38 ont été exclus. Les 17 études restantes comprenaient des données sur la relation entre le gène de RUNX3 méthylation du promoteur et le cancer gastrique, et ces études ont été rassemblées pour l'analyse (tableau 1) [14, 26-41]. Seize des articles inclus ont été écrites en anglais, et un a été rédigé en chinois. Les principales caractéristiques de chaque étude sont présentés dans les données supplémentaires (tableau 1) .Table 1 Caractéristiques de base des études incluses
étude /Pays
/âge médian (plage) (années)
de Sexe (M /F)
patients (M + /de M -) moyenne
contrôle (M + /M-)
Méthodes
Objectif primaire
site méthylation

RUNX3 expression
Waki et al (2003) [26] /Japon
64,3 (0,7 à 89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Clarifier la conséquence physiologique de DAP-kinase et RUNX3 méthylation liée à l'âge dans les épithéliums gastriques
îlots CpG
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japon
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, qRT-PCR
perte d'expression de RUNX3 par le promoteur hyperméthylation dans Carcinome gastrique
îlots CpG
+
Nakase et al (2005) [27] /Japon
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, qRT-PCR
Déterminer si l'altération de RUNX3 l'expression du gène peut être détectée dans la muqueuse gastrique reste estomac normal prospectifs après gastrectomie distale pour l'ulcère gastro-duodénal ou d'un cancer gastrique de promoteur de hypermethylation
+
Homma et al (2006) [28] /Etats-Unis
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
Clarifier comment la méthylation se propage au sein de l'îlot CpG
région NO.1 à îlots CpG
- So et al (2006) [29] /Japon
64 (30-82)
17/9
11/5
6 /20A
MSP, microarray
Utiliser test de méthylation à base de microréseaux pour évaluer la méthylation du gène
CpG îles
- MITSUNO et al (2007) [30] /Japon
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Non rapporté
MSP
Déterminer si méthylation de l'ADN dans six gènes liés au cancer affecte la récurrence du cancer gastrique chez les patients qui ont reçu chimiothérapie adjuvante à base de 5-fluorouracile-
îlots CpG
-
Gargano et al (2007) [31] /Italie
Non rapporté
65/35
22/18
2 /38A
MSP
enquêter sur une éventuelle relation entre la méthylation du promoteur RUNX3, instabilité microsatellite nucléaire et mitochondrial instabilité des microsatellites
CpG îles
- Fujii et al (2008) [32] /Japon
62,8 (52-77)
8 /9
11/6
Non rapporté
MSP, ChIP, RT-PCR
Enhancer de Zeste Homologue 2 (EZH2) vers le bas régule RUNX3 en augmentant histone H3 méthylation
îlots CpG
+
Kitajima et al (2008) [33] /65.71
34/23
30/27
10 /47A de MSP, PCR
Déterminer le Helicobacter
Japon infection pylori comme facteur de risque indépendant de RUNX3 méthylation dans le cancer gastrique
îlots CpG
+
Li et al (2008) [34] /Chine
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A de MSP
Analyser les relations entre la méthylation aberrante du promoteur du gène RUNX3, l'expression de la protéine RUNX3 et les caractéristiques clinico dans le cancer gastrique
îlots CpG
+
Song et al (2008) [35] /Corée
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Déterminer la méthylation du promoteur de RUNX3 et l'association entre RUNX3 méthylation et les caractéristiques clinico des patients atteints de carcinome gastrique
CpG îles
- KIM et al (2009) [36] /République de Corée
57,7
53/21
18/56
2 /MSP
Comparaison de 61A de méthylation de l'ADN entre primaire et métastatique gastrique carcinome
promoteur
- Zou et al (2009) [37] /Chine
65.15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Déterminer la fréquence de méthylation de 5 gènes, y compris p16, RUNX3, MGMT, DAPK et RASSF1A
îlots CpG
+
Chen et al (2010) [38] /53 (20-78)
20/50
28/42
2 /68A
Chine
MSP, RT-PCR
hyperméthylation régule négativement l'expression du gène RUNX3 et sa restauration supprime la croissance gastrique des cellules épithéliales en induisant p27 et caspase3 dans le cancer gastrique humain
îlots CpG
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japon
68,6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35A
q-MS, qRT-PCR
Déterminer si la méthylation du gène est un marqueur de diagnostic roman pour micrométastases dans les ganglions lymphatiques (LNS) dans le cancer gastrique de promoteur de hypermethylation
+
Hu et al (2010) [40] /Chine
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, implications pathobiologiques de RT-PCR de la méthylation et de l'expression des gènes statut RUNX3 et CHFr dans le cancer gastrique
îlots CpG
+
Mikata et al (2010) [41] /Japon
70 (56-85)
14/7
10/11
4 MS /s 17A, qRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hyperméthylation dans le cancer gastrique et sa corrélation avec RUNX3
CpG îles
- A: le contrôle autologue, les tissus de contrôle des patients eux-mêmes; H: contrôle Heterogeneous, les tissus témoins provenant d'autres individus. M +: Le nombre de tissus avec la méthylation; M-. Le nombre de tissus avec méthylation
Parmi les 17 articles récupérés, 16 observations dans les 15 études ont utilisé la réaction en chaîne par polymérase spécifique de la méthylation pour explorer promoteur RUNX3 méthylation dans les tissus de cancer gastrique (n = 928) et les tissus normaux (n = 812), avec une taille de l'échantillon total de 1740 cas. Le nombre total de participants est de 974 de 17 articles, y compris 890 patients de 17 articles et 84 contrôles à partir de 3 articles qui ont fourni des groupes de contrôle hétérogènes. La mise en commun OU pour RUNX3 méthylation dans les tissus cancéreux par rapport aux tissus normaux était de 5,63 (IC à 95% 03/15 à 10/06, z = 5,82, P
< 0,0001), ce qui indique une probabilité accrue de la méthylation dans les tissus du cancer de l'estomac, par rapport à la normale tissu (figure 1). Figure parcelle 1 Forêt de promoteur de RUNX3 méthylation dans les tissus cancéreux vs tissu normal et sous-groupe analyse
analyse de sous-groupe et la méta-régression
OR dans le sous-groupe de tissus autologues était de 6,42 (IC à 95%:. 4.07, 10.11; P
< 0,0001) et que, dans le sous-groupe de tissu hétérogène était de 4,44 (IC à 95%: 0,35, 56,70; P = 0,251
) (tableau 2). Analyse du sous-groupe de tissus a montré que l'incidence de la méthylation dans les tissus cancéreux autologue est plus élevée que dans les tissus normaux, mais il n'y avait pas de différence évidente entre les tissus autologues et hétérogènes. La différence n'a pas été jugée significative par la méthode des effets aléatoires, en raison de l'hétérogénéité existante (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
< 0,0001) (tableau 2). L'OR pour le sous-groupe japonais était 3,20 (IC à 95%: 1,60, 6,39; P = 0,001
), pour le sous-groupe américano-européenne était de 5,15 (IC à 95%: 0,23, 113,17; P = 0,251
), pour le sous-groupe chinois était 26.19 (IC à 95%: 8,04, 85,33; P
< 0,0001), et pour le sous-groupe coréen était de 4,96 (IC à 95%: 2,14, 11,47; P
< 0,0001) (tableau 2, figure 1). Hétérogénéité existait également dans les patients de chaque origine, en particulier dans le sous-groupe américano-européen (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P = 0,015
), qui a changé le OU de significatif (fixé ) à la non-significative (au hasard) (tableau 2, figure 1). L'OR pour l'âge < 60 groupe était de 15,00 (IC à 95%: 5,21, 43,15; P
< 0,0001), que, pour le sous-groupe de 60-65 était 6,31 (IC à 95%: 3,19, 12,46; P
< 0,0001), et que pour le sous-groupe était ≥65 3,75 (IC à 95%: 1,29, 10,89; P = 0,015
) (tableau 2, figure 1) .Table 2 sous-groupe d'analyse
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H mis en commun OU
D + L réunies OU
Hétérogénéité
τ2

M +
N

M +
N

OR (IC à 95%)
z
p
OU (IC à 95%)
z
P
χ2
I2 (%)
P

total
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10)
13,3
< 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5,82
< 0,0001
57.91
74,1
< 0,0001
0,94
tissus sous-groupe
tissu autologue
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13,4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11) 8
< 0,0001
24.12
50.02
0,02
0,32
tissus Heterogeneous
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2.22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18,69
89,3
< 0,0001
4.21
origine sous-groupe
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6,86
Japon < 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23,88)
3.8
< 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9.8
< 0,0001
26.19 (8.04,85.33)
5,42
< 0,0001
5,82
48,4
0,121
0,66
Corée
44
153
11
142
295
5.10 (2.48, 10.47)
4,42
< 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
< 0,0001
1,18
15.5
0,277
0,07
Age sous-groupe
âge < 60
46
114 4
133
247
15.25 (5.33, 43.61)
5,08
< 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5.02
< 0,0001
0,6
< 0,001
0,437
< 0,001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62)
10.9
< 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5.3
< 0,0001
18,88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5,39
< 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2,43
0,015
25.18
80,1
< 0,0001
1,31
M +: Le nombre de tissus avec la méthylation; . N: Nombre des observations totales
Hétérogénéité existait dans toutes les études (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57.91, P
< 0,0001) (tableau 2). Nous avons donc procédé à des analyses plus en utilisant la méthode de méta-régression avec la modification Knapp-Hartung. La méthode du maximum de vraisemblance restreint a été utilisé pour estimer entre l'étude de la variance.
Les résultats de la méta-régression a indiqué que la tendance en ORs était inversement corrélée à l'âge, qui représente une partie de l'hétérogénéité (coefficient = -0,16, P
= 0,042, ajusté R 2 = 44,47%, tableau 3). Cependant, d'autres facteurs tels que la taille de l'échantillon, l'année de publication, proportion d'hommes, et l'origine des patients ne pouvait pas expliquer l'hétérogénéité (tableau 3) .Table 3 méta-régression

Coefficient de sources (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
R2 ajusté (%)
taille de l'échantillon
-0.01 (-0.03, 0,01)
-1.04
0,314
1,07
75.33
-7.96
Année de publication
0,19 (-0,07, 0,46)
1,54
0,145
0.90
71,95
9.9
Proportion de Type -2,91 (-9,67, 3,84)
-0.93
0,370
1,03
75,5
-3.89
contrôle de mâles
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1.25
0,233
0,70
65,97
29,99
Age
-0.16 (-0.31, -0.01)
-2.22
0,042
0,52
63,91
44.47
origine de -0.57 (-1.16, 0.03)
-2.05
0,060
0,66
66,74
33.92 de
des patients analyse de Bias et estimation robuste de mise en commun OU
Un graphique en entonnoir de l'état de méthylation du tissu du cancer gastrique par rapport à un tissu normal a montré que quatre études ont dépassé les limites de confiance à 95% (figure 2). Nous avons également effectué des analyses de sensibilité afin de déterminer les effets de l'omission d'une seule étude sur l'effet global; omission d'une seule étude a changé l'ensemble OR de 5,15 (2,85, 9,29) à 6,09 (3,37, 11,0) selon la méthode aléatoire, ce qui suggère qu'il n'y avait aucune étude sensible unique (tableau 4). Coupez et remplissez l'analyse a été réalisée en utilisant le modèle à effets aléatoires. La mise en commun OU était 4,67 (IC à 95%: 2,57, 8,49; P
< 0,0001) indiquant une association positive entre RUNX3 méthylation et le cancer gastrique. Figure 2 parcelle Funnel. Les résultats du graphique en entonnoir ont montré que les erreurs standard dans quatre des études ont dépassé la limite de confiance de 95%, et la ligne de régression de l'Egger ont montré que les petites études tendent à signaler une association plus positive du promoteur de RUNX3 méthylation avec le cancer gastrique, mais n'a pas été significative (P = 0,593).
Tableau 4 analyse de sensibilité
étude omise
Estimation OU
95% CI



Lower
Upper
Waki ​​(a) (2003)
5,40
2,90
10.06
Waki ​​(b) (2003)
5,92
3.19
10,98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10,43
Nakase (2005)
5,74
3,09
10,66
Homma (2006)
6,09
3,37
11,00 So (2006)
6,00
3,25
11.08
Gargano (2007)
5.16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3,03
10,86
Li (2008)
5.15
2,90
9.14
Song (2008)
5,89
3.12
11.13
Kim (2009)
5,46
2,97
10.04
Zou (2009)
5,08
2,89
8,93
Hu (2010)
5,30
2,86
9,83
Chen (2010)
5.15
2,85
9,29
Hiraki (2010)
5,95
3.16
11.20
Mikata (2010)
5,80
3.14
10,73
combiné
5,63
3.15
10.06
comparateurs dans les tissus du cancer
Il n'y avait pas de différences significatives dans le statut RUNX3 de méthylation dans les tissus du cancer par rapport à l'âge, le sexe, le stade TNM, l'invasion des tumeurs dans les vaisseaux sanguins ou des conduits lymphatiques, ou stade de la tumeur, ou une tumeur . métastases (données non présentées)
Les résultats globaux ont démontré que la méthylation RUNX3 était plus fréquente dans le type intestinal, par rapport aux carcinomes gastriques de type diffus (OR = 2,62, IC à 95%: 1,33, 5,14). cancer gastrique indifférenciée a également eu une méthylation plus OU que le tissu bien différencié le cancer (OR = 0,59, IC à 95%: 0,30, 1,16). (données non présentées) Rapport de
Le rôle du gène RUNX3 dans le cancer gastrique est controversée [3, 20, 22, 42, 43]. L'inactivation du gène RUNX3 peut être provoquée par une LOH, hyperméthylation de promoteur, ou une protéine mauvaise localisation. La méthylation du promoteur RUNX3 est l'un des événements les plus communs de méthylation aberrants dans le cancer [44]. Nous avons donc réalisé une méta-analyse pour quantifier l'association entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique.
L'ensemble OU pour le statut de méthylation dans le cancer gastrique par rapport à un tissu gastrique normale était de 5,63 (3,15, 10,07), en utilisant un modèle à effets aléatoires sur les mises en commun les données provenant de 16 observations dans 15 études. l'analyse du sous-groupe a montré un OU dans le tissu hétérogène d'origine sous-groupe de 4,44 (0,35, 56,70), ce qui était important dans le fixe, mais pas dans le modèle à effets aléatoires. Cet écart peut être le résultat du plus petit nombre d'études analysées. Les RUP diffèrent aussi dans les sous-groupes d'origines ethniques différentes: l'OR dans le sous-groupe chinois était 26.19 (IC à 95%: 8.04, 85.33), suivie par le sous-groupe américano-européen (OR = 5,15, IC à 95%: 0,23, 113.17), le sous-groupe coréen (OR = 4,96, IC à 95%: 2.14, 11.47), et le sous-groupe japonais (OR = 3,20, IC à 95%: 1,60, 6,39). Les RUP pour les différents sous-groupes d'âge étaient 15.00 (IC à 95%: 5.21, 43.15) pour l'âge < 60, 6,31 (IC à 95%: 3,19, 12,46) pour 60-65 ans, et de 3,75 (IC à 95%: 1,29, 10,89 ) pour l'âge ≥ 65. hétérogénéité dans les études a été démontrée par χ 2et I 2 tests et méta-régression a donc été utilisée pour déterminer les sources de l'hétérogénéité. Cela montre que la tendance en ORs était inversement corrélée à l'âge, qui représente au moins une partie de l'hétérogénéité (coefficient = -0,16, P = 0,042, ajusté R 2 = 44,47%). Ces résultats étaient cohérents avec les résultats de l'analyse du sous-groupe en fonction de l'âge. L'incidence de méthylation liées à l'âge dans la plupart des organes était en conformité avec les cas signalés de la méthylation dans leurs homologues malignes [45]. RUNX3 méthylation a été rapporté à se produire préférentiellement dans la troisième partie inférieure de l'estomac chez les personnes âgées de 70 ans [45]. Nous avons constaté que les RUP pour RUNX3 méthylation diminué, passant de 15,00 dans le groupe d'âge plus jeune, par 6,31, à 3,75 dans le groupe d'âge le plus ancien. Le coefficient pour l'âge a été calculée à -0.16 par une analyse de méta-régression, ce qui indique que la tendance à la RUNX3 méthylation diminue avec l'âge. Au meilleur de notre connaissance, l'étude en cours est le premier à signaler cette constatation. Cependant, il n'y avait pas de différence significative promoteur RUNX3 état de méthylation des tissus cancéreux entre les plus âgés (de plus de 60) ou moins (moins de 60) particuliers. Ceci suggère que la méthylation RUNX3 n'a pas été corrélée avec l'âge dans les tissus du cancer gastrique. Toutefois, conformément à l'étude précédente, RUNX3 méthylation a fait diminuer avec l'âge dans la muqueuse gastrique normale [45]. La corrélation négative entre RUNX3 méthylation et l'âge suggère que l'influence de RUNX3 méthylation sur le cancer de l'estomac est réduit chez les personnes âgées.
D'autres facteurs, notamment la taille de l'échantillon, l'année de publication, la proportion des hommes, et les origines des patients ne sont pas identifiés en tant que sources d'hétérogénéité par analyse de méta-régression méta-analyse. de petites études peut donner lieu à des résultats biaisés. Le graphique en entonnoir a montré que les erreurs standard dans quatre des études ont dépassé les limites de confiance à 95%; En outre, le test d'asymétrie du graphique en entonnoir par la méthode de régression de Egger a montré que les plus petites études ont rapporté des résultats plus positifs, soulevant le soupçon de partialité parmi les études. Pour produire une estimation plus robuste, nous avons effectué une analyse de sensibilité à l'aide du modèle à effets aléatoires et nous avons été incapables d'identifier toute étude sensible individuelle avec une forte influence sur les résultats mis en commun. TRIM et remplir tests ont été effectués en utilisant le modèle à effets aléatoires, et deux études virtuelles ont été remplies. La méthode globale OU de la garniture et remplir était de 4,67, ce qui est légèrement inférieur à celui de la méta-analyse brute, mais il était encore significatif, ce qui indique une forte association entre le promoteur de RUNX3 méthylation et le cancer gastrique.
Il n'y avait pas significative les différences de RUNX3 méthylation dans les tissus cancéreux par rapport au sexe, le stade TNM, l'invasion des tumeurs dans les vaisseaux ou canaux lymphatiques, ou stade de la tumeur. Bien que certaines études ont rapporté des différences significatives dans l'état de méthylation et l'expression des protéines de RUNX3 par rapport à la profondeur de l'invasion tumorale [46], les résultats globaux de l'étude actuelle a échoué à soutenir l'existence d'une telle relation. Des études antérieures ont également signalé une augmentation de la méthylation des RUNX3 au stade I et II cancers gastriques, ce qui suggère que le gène RUNX3 contribue au développement du cancer gastrique [38]. Cependant, les résultats de la méta-analyse ne prend pas en charge cette hypothèse. D'autres facteurs, tels que l'invasion tumorale des vaisseaux sanguins, des ganglions lymphatiques ou canaux lymphatiques et les métastases tumorales, ont également démontré aucune relation avec RUNX3 méthylation.
Les résultats agrégés ont constaté que RUNX3 méthylation était plus fréquente dans le type intestinal par rapport à diffuse- de type carcinomes gastriques, ce qui suggère que l'inactivation de RUNX3 pourrait jouer un rôle plus important dans le développement des carcinomes gastriques de type intestinal. d'analyse des données mises en commun ont également montré que les cancers gastriques non différenciées ont une méthylation plus élevée ou que les tissus de cancer bien différencié . Ceci suggère que la méthylation du promoteur RUNX3 ou la régulation du gène RUNX3 peuvent être liés à un mauvais pronostic, comme il est suggéré dans les études précédentes [47, 48] de. Conclusions
En conclusion, cette méta-analyse des données regroupées fournit des preuves supplémentaires pour soutenir une forte association entre la méthylation du promoteur RUNX3 et le cancer gastrique. Cette association dépendait de l'origine du patient et les contrôles utilisés, et d'autres études sont nécessaires pour explorer ces aspects. Les personnes plus jeunes avaient des taux plus élevés de méthylation RUNX3 que les personnes plus âgées. RUNX3 méthylation a également été associée avec le type histologique et de l'état de différenciation du cancer gastrique. Cependant, le sexe, le stade TNM, l'invasion des tumeurs dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques conduits, et le stade de la tumeur a montré aucune association significative avec RUNX3 méthylation dans les tissus de cancer gastrique
. Xin-lei Hu Notes a contribué également à ce travail.
Les abréviations
RUNX3:
facteur de transcription Runt liés 3
PEBP2: protéine de liaison
polyomavirus enhancer 2

CBF: facteurs de liaison
de base
TGF-β:
transformant le facteur β croissance
LOH:
perte d'hétérozygotie
OU:
odds ratio
CI:
intervalle de confiance

TNM:
tumeur: noeud:. métastase
Déclarations de les Remerciements
Notre étude présente a été soutenue par le Fonds national de la santé clé spéciale (200,802,112), Fonds pour la santé Département (2007A093), le Fonds Bureau médecine traditionnelle chinoise (2007ZA018), le Fonds des sciences naturelles de la province du Zhejiang (Y2080001, Z2080514), et le projet clé de la province du Zhejiang (2009C03012-5).
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