Ассоциация между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка: мета-анализ

Ассоциация между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка: мета-анализ
Аннотация
Справочная информация
Рунт связанного фактора транскрипции 3 (RUNX3) является членом коротышка-домена семейства факторов транскрипции и было сообщено быть супрессоров опухолей кандидат при раке желудка. Тем не менее, связь между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка остается неясным.
Методы
Мы систематически просматриваться исследования RUNX3 метилирования промотора и рака желудка, опубликованную на английском или китайском с января 2000 года по январь 2011 года, и количественно ассоциацию между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка с использованием методов мета-анализа.
Результаты
в общей сложности 1740 образцов в 974 участников из семнадцати исследований были включены в мета-анализ. Статистически значимая связь наблюдалась между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка, с агрегированной отношение шансов (OR) 5,63 (95% ДИ 3,15, 10,07). Был очевиден гетерогенности среди исследований. Анализ подгрупп (в том числе ткани происхождения, страны и возраст), мета-регрессии были выполнены, чтобы определить источник разнородности. Мета-регрессия показала, что тенденция в ОШ обратно коррелирует с возрастом. обнаружено не было систематической ошибки. ОШ для RUNX3 метилирования в хорошо дифференцированных против
недифференцированных рака желудка, и в кишечном типа против
карцином диффузного типа были 0,59 (95% ДИ: 0,30, 1,16) и 2,62 (95% ДИ: 1,33, 5,14), соответственно. Там не было никаких существенных различий в RUNX3 метилирования в опухолевых тканях в зависимости от возраста, пола, стадии TNM, инвазии опухоли в кровеносные сосуда или лимфатических протоков, или стадии опухоли.
Выводы
Этот мета-анализ выявил сильную ассоциацию между метилирования промотора RUNX3 и рака желудка, что подтверждает роль RUNX3 как ген-супрессор опухолей.
фон
рака желудка является второй наиболее распространенной опухолью желудочно-кишечного тракта во всем мире. Хотя заболеваемость продолжает снижаться с каждым годом, он остается вторым наиболее распространенных причин смертности от онкологических заболеваний [1, 2].
Рунт связанных с транскрипционный фактор 3 (RUNX3) является членом домена огибающая семейства транскрипции факторы, также известный как полиомавирусов энхансер-связывающий белок 2 (PEBP2) /Колонковые связывания факторов (БФК) [3-5]. RUNX3 является известным регулятором основных путей развития, а недавно было сообщено как подавитель кандидат опухоли [3-5]. RUNX3 расположен на хромосоме человека области 1p36 и играет важную роль в трансформирующего фактора роста (TGF) -р сигнального пути. Это может происходить частично за счет взаимодействия с Foxo3a /FKHRL1, оба из которых являются необходимыми для активации про-апоптоза белка Бим (Bcl-2-взаимодействующей медиатором гибели клеток), или путем сотрудничества с Smad членами семейства белков, чтобы вызвать TGF -β /SMAD путь другими способами [6, 7]. Ген RUNX3 регулируется тремя основными механизмами: потеря гетерозиготности (LOH), белка mislocalization и метилирования промотора [3, 5, 8, 9]. Сайленсинг промоторной области CpGs регулируемых генов через гиперметилированием признается в качестве одного из механизмов, ответственных за пропадание гена-функции в двух пострадавших прогрессии опухоли гипотезы Нудсон [10]. Многочисленные исследования с использованием клеточных линий, нокаутных животных, и первичные образцы раковых заболеваний человека продемонстрировали решающую роль RUNX3 не только в нормальном развитии, но и в неоплазий, особенно рака желудка [3, 5, 11]. Предыдущие исследования сообщили об участии RUNX3 метилирования промотора во многих видов рака, в том числе колоректального рака [12, 13], желудка [14], мочевого пузыря [15], молочной железы [16], легких [17], устные [18], и носоглотки рака [19]. Тем не менее, роль RUNX3 в регуляции желудочной роста эпителиальных клеток и его супрессора активности при раке желудка остается уточнить. Леванон и его коллеги поставили под сомнение причинно-следственной связи между потерей экспрессии RUNX3 и рака желудка, а также сообщил, что RUNX3-дефицитных мышей не развивались гиперплазия желудка или опухоли желудка [20, 21]. Карвалью и др. опроверг подавителя опухоли роль гена RUNX3 в раннее начало желудочных карцином, на основании его отсутствия экспрессии в гистологической неопухолевых желудочного эпителия, хотя по крайней мере две копии гена присутствовали в подавляющем большинстве клеток анализируемого [ ,,,0],22]. Тем не менее, ассоциации между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка в основном были исследованы в исследованиях с небольшим размером выборки, низкой статистической мощности, определенных этнических групп или других ограничений в области дизайна исследования, что приводит к противоречивым результатам.
Мета-анализ является хорошо -established метод количественной оценки ассоциации генов болезни более точно, используя все доступные опубликованные данные для увеличения статистической мощности [23]. Поэтому мы провели мета-анализ с использованием всех имеющихся соответствующие исследования, чтобы лучше определить ассоциацию между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка.
методов
Стратегия поиска
В данном обобщенном исследовании приняли участие поиска целый ряд компьютерных баз данных, в том числе Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web-математических наук, и Овидий, для статей, опубликованных на английском или китайском с января 2000 года по январь 2011 года исследование использовало тему и текст слова стратегию (RUNX3 иЛИ AML2 иЛИ CBFA3 иЛИ PEBP) и ((желудка или желудка) и (рак ИЛИ новообразование)) в качестве основного условия поиска. Стратегия поиска была составлена ​​с учетом каждой базы данных, чтобы гарантировать, что поиск был всеобъемлющим и не ограничивается рандомизированных контролируемых испытаний.
Отбор исследований и извлечение данных
Три независимых эксперта (Вентилятор, Ху и панорамирование) скринингу заголовки и тезисы идентифицированы с помощью электронного поиска для выявления соответствующих исследований. Соответствующие статьи были дополнительно исследованы, чтобы увидеть, если они соответствовали критериям включения. Опорные участки всех отобранных статей проведен поиск для выявления дальнейших соответствующих статей. Поиск цитирования проводился на всех включенных статей, используя индекс цитирования Science. Потенциально соответствующие документы были получены и полные тексты статей были экранированы для включения двумя независимыми рецензентами (Fan, Ху). Разногласия были урегулированы путем обсуждения. Включенные исследования были обобщены в форме извлечения данных. Авторы связались, когда соответствующие данные отсутствовали.
Имя первого автора, год издания, происхождения пациентов исследования, размер выборки и статус метилирования промотора RUNX3 в развитии рака желудка человека и нормальных или контрольных тканей были извлечены , Критерии включения были следующими: пациенты должны были быть диагностирована с раком желудка и исследования должны были иметь ген RUNX3 метилирования промоторов данные из образцов ткани. были исключены следующие виды исследований: эксперименты на животных, доклады, тематические обзорные статьи или мета-анализы и исследования с недостаточным количеством данных
Анализ данных и синтез
Данные анализировали в основном с использованием STATA программного обеспечения (Stata /SE 11.0 для. Окна, StataCorp LP). Была выражена сила ассоциации, как суммарное отношение шансов (OR) с соответствующими 95% доверительный интервал (ДИ). Данные были извлечены из оригинальных исследований и пересчитывается в случае необходимости. Данные были собраны с использованием модели случайных DerSimonian и Laird эффектов [24], которая учитывает как внутри исследования и между исследованиями вариаций. Двусторонний P
≤ 0,05 считается значительным. Неоднородность был протестирован с использованием I 2 статистики со значениями > 50% и χ 2 тест с P
≤ 0,05 указывает на сильную гетерогенность между исследованиями. τ 2 была использована для определения, сколько гетерогенность объясняется различиями подгруппы [25]. Если разнородность было значительным, Гэлбрейт сюжет и мета-регрессионного анализа были использованы для анализа источников гетерогенности. Подгруппа анализы ORs из RUNX3 промотора метилирования в опухолевой ткани по сравнению с нормальной ткани были выполнены в соответствии с типами управления (автогеном и гетерогенные), происхождение пациента (Европа-Америка, Китай, Япония и Корея) и возрастных категорий (&ЛТ, 60, между 60 и 65, и ≥65). Анализ чувствительности были проведены с целью оценки вклада отдельных исследований в конечных результатах. Возможное смещение анализировали с помощью воронки участка. Если смещение подозревался, мета-дифферента метод был использован для повторной оценки величины эффекта. Различия в статусе метилирования раковых тканей были также проанализированы в зависимости от возраста (≤60, &GТ; 60)., Пол (мужской, женский), метастазах и гистологической формы рака
Результаты
Исследование характеристик
электронная стратегия поиска определили 132 потенциально соответствующие статьи, которые были дополнительно экранированы для включения на основе их названий, рефератов, полные тексты или их комбинации. Электронный поиск был дополнен из списка литературы соответствующих статей, включая обзоры, а также путем обсуждения с экспертами.
В общей сложности 55 полнотекстовых статей были получены, из которых 38 были исключены. Остальные 17 исследований были включены данные о взаимосвязи между геном RUNX3 метилирования промотора и рака желудка, и эти исследования были объединены для анализа (таблица 1) [14, 26-41]. Шестнадцать из статьи были написаны на английском языке, и один был написан на китайском языке. Основные характеристики каждого исследования приведены в дополнительных данных (таблица 1) .table 1 Основные характеристики включенных исследований
Обучение /Страна

Среднее /средний возраст (диапазон) (лет) завод
Пол (M /F)

Пациенты (M + /M -)

Control (M + /M-)

Методы

Первичная цель

метилирования сайтов

RUNX3 Expression

Ваки и др (2003) [26] /Япония
64,3 (0.7-89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR <бр> Разъясните физиологическое последствие DAP-киназы и RUNX3 возрастной метилирования в желудочном эпителии
CpG острова
+
Oshimo и др (2004) [14] /Япония
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7Н
MSP, QRT-PCR
потеря экспрессии RUNX3 промоутер гиперметилированием в желудочном карциноме
CpG острова
+
Nakase и др (2005) [27] /Япония
65,4
81/32
14/8
6 /16А
MSP, QRT-PCR
Определить, является ли изменение RUNX3 экспрессия генов может быть обнаружен в нормальном выглядящий желудка остатка желудка слизистой оболочки после дистальной резекции желудка для язвенной болезни или рака желудка
гиперметилированием промотора
+
Хомма и др (2006) [28] /США
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
Уточнить, как метилирование распространяется в пределах острова CpG
область NO.1 на CpG острова <бр> -
Так и др (2006) [29] /Япония
64 (30-82)
17/9
11/5
6 /20A
MSP, микрочипов
с помощью микрочипов на основе метилирования анализа для оценки метилирования гена
CpG островков
-
Mitsuno и др (2007) [30] /Япония
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Не сообщается
MSP
Определить, влияет ли метилирование ДНК в шести генов, связанных с раком рецидива рака желудка у больных, получавших 5-фторурацил на основе адъювантной химиотерапии
CpG островков
-
Гаргано и др (2007) [31] /Италия
Не сообщается
65/35
22/18
2 /38А
MSP
Изучение возможной отношения между RUNX3 метилирования промотора, микросателлитной нестабильности ядерной и митохондриальной микроспутника нестабильности
CpG острова
-
Фуджи и др (2008) [32] /Япония
62,8 (52-77) 8
/9
11/6
Не сообщается
МПВ, ЧИП, RT-PCR
Enhancer из Zeste гомолога 2 (EZH2) вниз регулирует RUNX3 за счет увеличения гистона H3 метилирование CpG
острова <бр> +
Kitajima и др (2008) [33] /Япония
65,71
34/23
30/27
10 /47А
MSP, ПЦР
Определить хеликобактер инфекция пилори как независимый фактор риска для Runx3 метилирования при раке желудка
CpG островков
+
Li и др (2008) [34] /Китай
62 (35-78) 23
/17
22/18
0 /40А
MSP
Анализ взаимосвязей между аберрантной метилирования гена RUNX3 промотор экспрессии белка RUNX3 и клинико-патологическими особенностями при раке желудка
CpG острова
+
песни и др (2008) [35] /Корея
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
определить метилирование промотора RUNX3 и связь между RUNX3 метилирования и клинико-патологическими характеристиками больных с желудочной карциномой
CpG островов
-
KIM и др (2009) [36] /Республика Корея
57,7
53/21
18/56
2 /61А
MSP
Сравнение метилирования ДНК между первичной и метастатической карциномы желудка
промотор
-
Цзоу и др (2009) [37] /Китай
65.15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
определить частоту метилирования 5 генов, включая р16, Runx3, MGMT, DAPK и RASSF1A
CpG острова
+
Чен и др (2010) [38] /Китай
53 (20-78)
20/50
28/42
2 /68А
MSP, RT-PCR
гиперметилирование подавляет экспрессию генов Runx3 и его восстановление подавляет желудочную рост эпителиальных клеток путем индукции p27 и caspase3 в развитии рака желудка человека
CpG островков
+
Хираки и др (2010) [39] /Япония
68,6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35А
Q-MS, QRT-PCR
Определить, является ли ген метилирование новым диагностическим маркером для микрометастазами к лимфатическим узлам (LNS) в раке желудка
Обр гиперметилированием
+
Ху и др (2010) [40] /Китай
64,1
97/26
68/55
12 /111А
MSP, RT-PCR
Pathobiologic последствия метилирования и экспрессии генов статуса Runx3 и CHFR при раке желудка
CpG острова
+
Mikata и др (2010) [41] /Япония
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17A
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 гиперметилирование при раке желудка и его корреляция с RUNX3
CpG острова
-
A: аутологичных контроля, ткани контроля со стороны самих пациентов; H: Гетерогенные контроль, контрольные ткани от других лиц. М +: Число тканей с метилирования; M-:. Число тканей с unmethylation
Среди 17 отобранных статей, 16 наблюдений в 15 исследованиях использовали метилирования конкретных полимеразной цепной реакции для изучения RUNX3 промотора метилирования в опухолевых тканях желудка (п = 928) и нормальные ткани (п = 812), с общим размером выборки 1740 случаев. Общее количество участников 974 из 17 статей в том числе 890 пациентов из 17 статей и 84 управления от 3-х статей, которые обеспечили гетерогенные группы контроля. Объединенную ИЛИ для RUNX3 метилирования в опухолевых тканях по сравнению с нормальными тканями был 5,63 (95% ДИ 3.15-10.06, г = 5,82, Р &
л; 0,0001), что указывает на повышенную вероятность метилирования в желудочном раковой ткани, по сравнению с нормальным ткани (рисунок 1). Рисунок 1 Лесной участок RUNX3 промотора метилирования в опухолевой ткани против нормальной ткани и анализа подгрупп
Анализ в подгруппах и мета-регрессионный
Оператор OR в подгруппе аутогенной ткани была 6,42 (95% ДИ:. 4,07, 10,11; P
&л; 0,0001) и что в подгруппе гетерогенной ткани была 4,44 (95% ДИ: 0,35, 56,70; P = 0,251
) (Таблица 2). Анализ тканей подгруппах показал, что частота метилирования в аутологичных раковых тканей была выше, чем в нормальных тканях, но не было очевидное различие между аутологичных и гетерогенных тканей. Разница не считается значимым методом случайных эффектов, из-за существующей неоднородности (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
&л; 0,0001) (таблица 2). OR для японской подгруппе составил 3,20 (95% ДИ: 1,60, 6,39; P = 0,001
), для европейско-американской подгруппе составил 5,15 (95% ДИ: 0,23, 113,17; P = 0,251
), для китайской подгруппы был 26,19 (95% ДИ: 8,04, 85,33; P
&л; 0,0001), и корейская подгруппа была 4,96 (95% ДИ: 2,14, 11,47; P
&л; 0,0001) (таблица 2, рисунок 1). Неоднородность также существовали в пациентах каждого происхождения, особенно в европейской-американской подгруппы (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P = 0,015
), который изменил ИЛИ от значительных (фиксированная ) к незначимым (случайным образом) (таблица 2, рисунок 1). OR для возраста и ЛТ, 60 группа 15.00 (95% ДИ: 5,21, 43,15; P
&л; 0,0001), что для 60-65 подгруппе составил 6,31 (95% ДИ: 3,19, 12,46; P <бр> &л; 0,0001), и что для ≥65 подгруппы составляла 3,75 (95% ДИ: 1,29, 10,89; P = 0,015
) (таблица 2, рисунок 1) .table 2 подгруппа анализ
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H объединяли OR

D + L объединяют OR

Неоднородность

τ2

<й>
М +

N

M +

N

<й>
OR (95% ДИ)

г

р

ИЛИ (95% ДИ)

г

P

χ2

I2 (%)

P

<й>
Общее
475 928

159
812
1740
5.52 (4.30, 7.10)
13.3
&лт; 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5.82
&л; 0,0001
57,91
74,1
&л; 0,0001
0,94
Tissue подгруппа
аутологичных ткани
362
739
117
728
1467
Результаты 7,15 (5,36, 9,53)
13.4 <бр> &л; 0,0001
6,42 (4.07,10.11)
8
&л; 0,0001
24,12
50,02
0,02
0,32
Гетерогенный ткань
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2,22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18,69
89,3
&лт; 0,0001
4,21
Происхождение подгруппа
Японии
234
441
89
332
773
3.20 (2.30, 4.47)
6.86
&л; 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23,88)
3,8
&л; 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33,03)
9,8
&л; 0,0001
26.19 (8.04,85.33)
5.42
&л; 0,0001
5,82
48,4
0,121
0,66
Корея
44
153
11
142
295
5.10 (2.48, 10.47)
4,42
&л; 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
&л; 0,0001
1,18
15.5
0,277
0,07
Возраст подгруппы
возраст < 60
46
114 4
133
247
15.25 (5.33, 43.61)
5,08
&л; 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5,02
&л; 0,0001
0,6
&л; 0,001
0,437
&л; 0,001
60≤age &л; 65
276
539
83
465
1004
7.41 (5.16, 10.62)
10,9
&лт; 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5.3
&л; 0,0001
18,88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4,32)
5.39
&л; 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2,43
0,015
25,18
80,1
&л; 0,0001
1,31
М +: Число тканей с метилирования; . N: Количество общего количества наблюдений
Неоднородность существовали во всех исследованиях (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P &
л; 0,0001) (таблица 2). Поэтому мы проводили дальнейший анализ с использованием метода мета-регрессии с модификацией Кнапп-Гартунга. Ограниченный метод максимального правдоподобия был использован для оценки между исследованиями дисперсии.
Результаты мета-регрессии показал, что эта тенденция в ОШ обратно коррелирует с возрастом, на долю которого приходится некоторые неоднородности (коэффициент = -0.16, P
= 0,042, скорректированное R 2 = 44,47%, таблица 3). Тем не менее, другие факторы, такие как размер выборки, год издания, доля мужчин, а также о происхождении пациентов не могли объяснить гетерогенность (таблица 3) .table 3 Мета-регрессионный
Источники

Коэффициент (95% ДИ)

т

P

τ2

I2 Res (%)

скорректированный R2 (%)

размер выборки
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Год издания
0.19 (-0.07, 0.46)
1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Доля Мужчины в возрасте от
тип -2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0,370
1,03
75,5
-3,89
управления
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29,99
Возраст
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0,52
63,91
44,47
Происхождение пациентов
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2.05
0,060
0,66
66,74
33.92
анализ Уклон и надежная оценка объединенных или
воронке участок статуса метилирования желудочной ткани рака по сравнению с нормальной ткани показало, что четыре исследования превысили 95% пределы доверие (рисунок 2). Мы также провели анализ чувствительности, чтобы определить влияние опуская ни одного исследования на общий эффект; пропуск одного исследования изменилось общее или из 5,15 (2,85, 9,29) до 6,09 (3,37, 11,0), используя метод случайной выборки, предполагая, что не было ни одного чувствительно исследование (таблица 4). Обрезка и заполнить анализ проводили с использованием модели случайных эффектов. Объединенную или был 4,67 (95% ДИ: 2,57, 8,49; P
&л; 0,0001) указывает на положительную связь между RUNX3 метилирования и рака желудка. Рисунок 2 Воронка участка. Результаты воронки участка показали, что стандартные ошибки в четырех исследованиях превысила 95% доверительный предел, и линия регрессии ЭГГЕР показала, что небольшие исследования, как правило, сообщают о более положительная ассоциация RUNX3 метилирования промотора с раком желудка, но не было статистически значимым (P = 0,593).
Таблица 4 анализ чувствительности
Исследование опущена

оценочный или

95% ДИ

<й>
<й>
Нижняя

Верхняя

Ваки (а) (2003)
5,40
2,90
10,06 <бр> Ваки (б) (2003)
5,92
3,19
10,98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10,43
Nakase (2005)
5,74
3,09
10,66
Хомма (2006)
6,09
3,37
11.00
So (2006)
6.00
3,25
11.08
Гаргано (2007)
5,16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3.03
10.86
Li (2008)
5,15
2.90
9,14
Song (2008)
5,89
3.12
11.13
Ким (2009)
5,46
2,97
10,04
Цзоу (2009) <бр> 5,08
2,89
8,93
Ху (2010) 5.30

2,86
9.83
Chen (2010)
5,15
2,85
9.29
Хираки (2010)
5,95
3,16
11,20
Mikata (2010)
5,80
3,14
10,73
Комбинированное
5,63
3.15
10.06
Компараторы в ткани рака не
Существовали никаких существенных различий в статусе RUNX3 метилирования в опухолевой ткани в зависимости от возраста, пола, стадии TNM, инвазии опухоли в кровеносные сосуды или лимфатические протоки, или стадии опухоли или опухоли . метастазы (данные не показаны)
общие результаты показали, что RUNX3 метилирование было более частым в кишечном типа, по сравнению с желудочных карцином диффузного типа (OR = 2,62, 95% ДИ: 1,33, 5,14). Недифференцированный рак желудка также имели более высокий, чем метилирование или хорошо дифференцированной ткани рака (OR = 0,59, 95% ДИ: 0,30, 1,16). (Данные не показаны)
Обсуждение
Роль гена RUNX3 при раке желудка спорно [3, 20, 22, 42, 43]. Инактивация гена RUNX3 может быть вызвана LOH, гиперметилированием промотора или белка mislocalization. Метилирование промотора RUNX3 является одним из наиболее распространенных аберрантных метилирования событий в раке [44]. Поэтому мы провели мета-анализ для количественного определения взаимосвязи между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка.
Общее отношение статуса метилирования при раке желудка по сравнению с нормальной желудочной ткани была 5,63 (3.15, 10.07), с использованием модели случайных эффектов на объединенных данные из 16 наблюдений в 15 исследованиях. Анализ в подгруппах показал, или в гетерогенном тканевого происхождения подгруппе 4.44 (0.35, 56.70), которое было значимым в фиксированной, но не в модели случайных эффектов. Это несоответствие может быть следствием меньшего количества проанализированных исследований. ОШ также различались в подгруппах с разным этническим происхождением: при или в китайской подгруппе составил 26,19 (95% ДИ: 8,04, 85,33), а затем европейско-американской подгруппы (OR = 5,15, 95% ДИ: 0,23, 113,17), корейская подгруппа (OR = 4,96, 95% ДИ: 2.14, 11.47), и японская подгруппа (OR = 3,20, 95% ДИ: 1,60, 6,39). ОШ для различных возрастных подгрупп были 15.00 (95% ДИ: 5,21, 43,15) по возрасту и ЛТ; 60, 6,31 (95% ДИ: 3,19, 12,46) для возраста 60-65, и 3,75 (95% ДИ: 1,29, 10,89 ) по возрасту ≥ 65. неоднородность в исследованиях была продемонстрирована χ 2И I 2 тестов и, следовательно, мета-регрессия была использована для определения источников гетерогенности. Это показало, что тенденция в ОШ обратно коррелирует с возрастом, что составляет, по крайней мере, некоторые из гетерогенностью (коэффициент = -0,16, р = 0,042, скорректированное R 2 = 44,47%). Эти результаты согласуются с результатами анализа подгрупп в зависимости от возраста. Заболеваемость возрастной метилирования в большинстве органов было сделано в соответствии с опубликованными числа случаев метилирования в их злокачественными коллегами [45]. RUNX3 метилирование сообщалось, происходит преимущественно в нижней трети части желудка у лиц старше 70 лет [45]. Мы обнаружили, что ОШ для RUNX3 метилирования снизилась с 15.00 в младшей возрастной группе, через 6,31, 3,75 в старшей возрастной группе. Рассчитанное -0.16 по мета-регрессионного анализа, что указывает, что тенденция к RUNX3 метилирования уменьшается с увеличением возраста Коэффициент возраста. Насколько нам известно, данное исследование является первым, чтобы сообщить этот вывод. Тем не менее, не было никаких существенных различий в RUNX3 промоутер статуса метилирования раковых тканей между старше (более 60) и более молодых (менее 60) лиц. Это говорит о том, что метилирование RUNX3 не коррелировала с возрастом в желудочном ткани рака. Тем не менее, в соответствии с предыдущим исследованием, RUNX3 метилирование сделал снижение с возрастом в нормальной слизистой оболочки желудка [45]. Отрицательная корреляция между RUNX3 метилирования и возраста предполагает, что влияние RUNX3 метилирования на рак желудка снижается у пожилых людей.
Другие факторы, включая размер выборки, год издания, доля мужчин, а также о происхождении пациентов не было выявлено в качестве источников гетерогенности мета-регрессионного анализа.
Мета-анализ небольших исследований, может привести к смещению результатов. Воронка участок показал, что стандартные ошибки в четырех исследованиях превысила доверительные пределы 95%; Кроме того, тест асимметрии воронкообразного участка методом регрессионного Egger показали, что небольшие исследования сообщили о более положительных результатов, повышение подозрений в предвзятости среди исследований. Для получения более надежной оценки, мы провели анализ чувствительности с использованием модели случайных эффектов и были не в состоянии идентифицировать любую индивидуальную чувствительное исследование с сильным влиянием на объединенных результатов. Обрезка и заполняющие тесты были выполнены с использованием модели случайных эффектов, и были заполнены два виртуальных исследования. Общий ИЛИ обвязке и заполнить метод был 4,67, который был немного меньше, чем у сырого мета-анализа, но это было еще значительным, что указывает на сильную связь между RUNX3 метилирования промотора и рака желудка.
Не Были никаких существенных различия в RUNX3 метилирования в опухолевых тканях в зависимости от пола, TNM стадии, инвазии опухоли в сосуды или лимфатические протоки, или стадии опухоли. Хотя некоторые исследования сообщали существенные различия в статусе метилирования и экспрессии белка RUNX3 по отношению к глубине инвазии опухоли [46], в целом результаты данного исследования не подтвердили существование таких отношений. Предыдущие исследования также сообщили об увеличении метилирование RUNX3 в стадии I и II видов рака желудка, предполагая, что ген RUNX3 способствует развитию рака желудка [38]. Тем не менее, результаты текущего мета-анализа не подтверждают это предположение. Другие факторы, такие как опухолевой инвазии кровеносных сосудов, лимфатических узлов или лимфатических протоков и метастазов опухоли, также не было выявлено никакого отношения с RUNX3 метилирования.
Найдены Совокупные результаты, которые RUNX3 метилирование было более частым в кишечном типа по сравнению с диффузного типа желудочных карцином, предполагая, что инактивация RUNX3 может играть более существенную роль в развитии кишечного типа желудочных карцином.
Анализ объединенных данных также показал, что недифференцированные раки желудка имели более высокий, чем метилирование ИЛИ хорошо дифференцированных тканей рака , Это говорит о том, что RUNX3 промотор метилирование или понижающей регуляции гена RUNX3 может быть связано с плохим прогнозом, как это было предложено в предыдущих исследованиях [47, 48].
Выводы
В заключение, это мета-анализ объединенных данных обеспечивает дополнительные доказательства, чтобы поддержать сильную связь между метилирования промотора RUNX3 и рака желудка. Эта ассоциация зависела от происхождения пациента и контроля, используемых, и необходимы дальнейшие исследования для изучения этих аспектов. Более молодые особи имели более высокие показатели, чем RUNX3 метилирования людей старшего возраста. RUNX3 метилирование также был связан с гистологическим типом и состоянием дифференцировки рака желудка. Тем не менее, пол, TNM стадия, инвазия опухоли в кровеносные сосуды или лимфатические протоки, и стадии опухоли не показали каких-либо значительных ассоциации с RUNX3 метилирования в желудочном раковых тканей.
Notes
Xin-лей Ху также внесли вклад в эту работу.
Сокращения
RUNX3:
Рунт связанного фактора транскрипции 3


PEBP2:
полиомавирусов энхансер-связывающий белок 2

<бр> CBF:
основные факторы
связывания

TGF-β:
трансформирующий фактор роста-β


LOH:
потеря гетерозиготности


OR:
отношение шансов


CI: доверительный интервал



TNM:
опухоли: узел:. метастаз


декларациях
Благодарности
Наша настоящее исследование было поддержано Национальным Специальным фондом здравоохранения Key (200802112), Фонд здравоохранения Департамент (2007A093), традиционного китайского бюро фонда медицины (2007ZA018), Научный фонд Природные провинции Чжэцзян (Y2080001, Z2080514), и Ключевой проект провинции Чжэцзян (2009C03012-5).
первоначальных авторов представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы представленных авторов для изображений.

• Возможное участие Nrf2-опосредованной гемоксигеназы-1 повышающей регуляции в защитном эффекте протонного насо…
• Появление Helicobacter pyloriand Эпштейна-Барр вирусной инфекции в эндоскопических и больных раком желудка из Северной…