Sammenheng mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft: en meta-analyse

Sammenheng mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft: en meta-analyse
Abstract
Bakgrunn
Runt relaterte transkripsjonsfaktor 3 (RUNX3) er et medlem av runt domene familie av transkripsjonsfaktorer og har blitt rapportert til være en kandidat tumor suppressor i magekreft. Men sammenhengen mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft er fortsatt uklart.
Metoder
Vi systematisk gjennomgått studier av RUNX3 promoter metylering og magekreft publisert på engelsk eller kinesisk fra januar 2000 til januar 2011, og kvantifisert sammenhengen mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft ved hjelp av meta-analyse metoder.
resultater, En totalt 1740 prøver i 974 deltakere fra sytten studier ble inkludert i meta-analysen. En signifikant sammenheng ble observert mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft, med en samlet odds ratio (OR) på 5,63 (95% KI 3,15, 10,07). Det var tydelig heterogenitet blant studier. Subgruppeanalyser (inkludert av vev opprinnelse, land og alder), ble meta-regresjon utført for å finne kilden til den heterogeniteten. Meta-regresjon viste at utviklingen i ORS ble omvendt korrelert med alderen. Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget. ORS for RUNX3 metylering i godt differensiert vs
udifferensierte mage kreft, og i intestinal-type vs
diffus-type karsinom var 0,59 (95% KI: 0,30, 1,16) og 2,62 (95% KI: 1,33, 5.14), respektivt. Det var ingen signifikante forskjeller i RUNX3 metylering i kreftvev i forhold til alder, kjønn, TNM stadium, invasjon av svulster i blodkar eller lymfatiske kanaler, eller svulst scenen.
Konklusjoner
Denne meta-analysen identifisert en sterk sammenheng mellom metylering av RUNX3 arrangøren og magekreft, bekrefter rollen RUNX3 som en tumor suppressor genet.
Bakgrunn
mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den nest vanligste gastrointestinal svulst på verdensbasis. Selv om forekomsten fortsetter å synke i år etter år, er det fortsatt den nest vanligste årsakene til kreftrelaterte dødsfall [1, 2].
Runt relaterte transkripsjonsfaktor 3 (RUNX3) er et medlem av runt domene familie av transkripsjon faktorer, også kjent som polyomavirus enhancer-bindende protein 2 (PEBP2) /kjerne bindende faktorer (CBF) [3-5]. RUNX3 er en kjent regulator av store utviklingsveier, og har nylig blitt rapportert som en kandidat tumor suppressor [3-5]. RUNX3 ligger på humant kromosom 1p36 region og spiller en viktig rolle i den transformerende vekstfaktor (TGF) -β signalveien. Dette kan skje blant annet gjennom interaksjon med FoxO3a /FKHRL1, som begge er uunnværlig for aktivering av pro-apoptose protein Bim (BCL-2-samspill formidler av celledød), eller ved å samarbeide med Smad protein familiemedlemmer til å indusere TGF -β /SMAD sti på andre måter [6, 7]. Den RUNX3 genet er regulert av tre hovedmekanismer: tap av heterozygositet (LOH), protein mislocalization, og promoter metylering [3, 5, 8, 9]. Stanse av promotorområdet CPGs av regulerte gener via hypermethylation er anerkjent som en av de mekanismene som er ansvarlig for tap-av-gen-funksjon i Knudson to-hit tumorprogresjon hypotesen [10]. Tallrike studier ved bruk av cellelinjer, knockout dyr, og primære humane cancerprøver har vist en avgjørende rolle for RUNX3 ikke bare i normal utvikling, men også i neoplasier, spesielt mage-kreft [3, 5, 11]. Tidligere studier har rapportert involvering av RUNX3 promoter metylering i mange kreftformer, inkludert tykktarms [12, 13], mage [14], blære [15], bryst [16], lunge [17], oral [18], og nasopharyngeal kreft [19]. Men rollen RUNX3 i reguleringen av mage epiteliale cellevekst og dens tumor suppressor aktivitet i magekreft gjenstår å avklare. Levanon og kolleger spurte årsakssammenheng mellom tapet av RUNX3 uttrykk og magekreft, og rapporterte at RUNX3-mangelfull mus ikke utvikler mage hyperplasi eller mage svulster [20, 21]. Carvalho et al. imøtegått en tumor suppressor rolle for RUNX3 genet i tidlig debut av gastriske karsinomer, på grunnlag av dens mangel på ekspresjon i histologiske ikke-neoplastiske gastriske epitel, selv om minst to kopier av genet var tilstede i de aller fleste celler analysert [ ,,,0],22]. Men assosiasjoner mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft har stort sett blitt undersøkt i studier med små utvalg, lav statistisk styrke, bestemte etnisk bakgrunn, eller andre begrensninger i studiedesign, som fører til motstridende resultater.
Meta-analyse er et godt vitskape metode for å kvantifisere gen-sykdom foreninger mer presist, ved å bruke alle tilgjengelige publiserte data for å øke den statistiske kraften [23]. Vi gjennomførte derfor en meta-analyse ved hjelp av alle tilgjengelige relaterte studier for å bedre definere sammenhengen mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft
. Metoder
Søkestrategi
Denne samlestudie involvert søker et utvalg av datastyrte databaser, herunder Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, og Ovid, for artikler som er publisert på engelsk eller kinesisk fra januar 2000 til januar 2011. studien brukte et emne og tekst ord strategi med (RUNX3 OR AML2 eLLER CBFA3 eLLER PEBP) oG ((gastric OR magen) OG (kreft eller svulst)) som den primære søkeord. Søket strategi var skreddersydd for hver database for å sikre at søket var omfattende og ikke begrenset til randomiserte kontrollerte studier.
Valg av studier og data utvinning
Tre uavhengige lesere (Fan, Hu og Pan) skjermet titler og sammendrag identifisert av den elektroniske søk for å identifisere relevante studier. Relevante artikler ble videre undersøkt for å se om de oppfylte inklusjonskriteriene. Referanse deler av alle hentet artiklene ble gjennomsøkt for å identifisere ytterligere relevante artikler. Et sitat søk ble utført på alle inkluderte artikler som bruker Science Citation Index. Potensielt relevante papirer ble innhentet og fulltekstartikler ble screenet for inkludering av to uavhengige lesere (Fan, Hu). Uenighet ble løst ved diskusjon. Inkluderte studiene ble oppsummert i data utvinning former. Forfattere ble kontaktet når relevante data manglet.
Navnet på den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelse av pasienter, utvalgsstørrelse, og metylering status for RUNX3 promoter i human magekreft og normale eller kontroll vev ble hentet . Inklusjonskriteriene var som følger: pasientene måtte bli diagnostisert med magekreft og studiene måtte ha RUNX3 genet promoter metylering data fra vevsprøver. Følgende typer studier ble ekskludert: dyreforsøk, case rapporter, oversiktsartikler eller metaanalyser, og studier med utilstrekkelige data
data analyse og syntese
Data ble analysert i hovedsak ved hjelp av Stata programvare (Stata /SE 11.0 for. Windows, StataCorp LP). Styrken i foreningen ble uttrykt som samlet odds ratio (OR) med tilhørende 95% konfidensintervall (CI). Data ble ekstrahert fra den opprinnelige studiene og beregnet på nytt hvis det er nødvendig. Dataene ble samlet ved hjelp av DerSimonian og Laird tilfeldig effekt-modell [24], som tar hensyn til både innen-studie og mellom-studie variasjoner. En tosidig P
≤ 0,05 ble betraktet som signifikant. Heterogenitet ble testet ved hjelp av I 2 statistikken med verdier > 50% og χ 2 test med P
≤ 0,05 indikerer sterk heterogenitet mellom studiene. τ 2 ble benyttet for å bestemme hvor mye heterogenitet ble forklart av undergruppe forskjeller [25]. Dersom heterogenitet var betydelig, ble Galbraith tomt og meta-regresjon benyttes for å analysere kildene til heterogenitet. Subgruppeanalyser av ORS av RUNX3 promoter metylering i kreftvev versus normalt vev ble utført i henhold til reguleringstyper (autogene og heterogene), pasient opprinnelse (Europa-Amerika, Kina, Japan og Korea) og alderskategorier (< 60, mellom 60 og 65, og ≥65). Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere bidragene fra enkeltstudier til de endelige resultatene. Mulig skjevhet ble analysert ved trakt plot. Hvis skjevhet ble mistenkt, ble meta-trim metode som brukes til å re-estimere effektstørrelse. Forskjeller i metylering status for kreft vev ble også analysert i forhold til alder (≤60, > 60)., Kjønn (mann, kvinne), metastaser, og histopatologiske kreft typen
Resultater
studere egenskapene
elektronisk søkestrategi identifisert 132 potensielt relevante artikler, som ble ytterligere screenet for inkludering på grunnlag av deres titler, sammendrag hele teksten, eller en kombinasjon av disse. Den elektroniske søk ble supplert fra referanselistene til relevante artikler, inkludert vurderinger, og etter diskusjon med eksperter., En totalt 55 fulltekstartikler ble hentet frem, hvorav 38 ble ekskludert. De resterende 17 studiene inkluderte data om forholdet mellom RUNX3 genet promoter metylering og magekreft, og disse studiene ble samlet for analyse (tabell 1) [14, 26-41]. Seksten av de inkluderte artiklene ble skrevet på engelsk, og en ble skrevet på kinesisk. De viktigste egenskapene til hver studie er vist i de utfyllende data (tabell 1) .table 1 Grunnleggende egenskaper ved de inkluderte studiene
Studier /Land
Mean /median alder (range) (år)
Kjønn (M /F)
Pasienter (M + /M -) <.no> Control (M + /M-)
Metoder
primære mål
Metylering nettstedet
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japan
64,3 (0,7 til 89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Avklare fysiologisk konsekvens av DAP-kinase og RUNX3 aldersrelatert metylering i mage epithelia
CpG øyer
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japan
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, QRT-PCR
Tap av RUNX3 uttrykk ved promoter hypermethylation i magekarsinom
CpG øyer
+
Nakase et al (2005) [27] /Japan
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, etter QRT-PCR Avgjør om endring av RUNX3 genekspresjon kunne påvises i vanlig utseende mage rest slimhinnen mage etter distal gastrektomi for magesår eller magekreft
arrangøren hypermethylation
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
Avklare hvordan metylering sprer innenfor CpG island
region NO.1 på CpG øyer
-
Så et al (2006) [29] /Japan
64 (30-82)
17/9
11/5
6 /20A
MSP, microarray
Bruk microarray-baserte metylering analyse for å vurdere gen metylering
CpG øyer -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japan
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Ikke rapportert
MSP
ut om DNA metylering i seks kreftrelaterte gener påvirker tilbakefall av magekreft hos pasienter som fikk 5-fluorouracil-basert adjuvant kjemoterapi
CpG øyer
-
Gargano et al (2007) [31] /Italy
Ikke rapportert
65/35
22/18
2 /38A
MSP
undersøke en mulig forholdet mellom RUNX3 arrangøren metylering, kjernekraft mikro ustabilitet og mitokondrie mikro ustabilitet
CpG øyer -
Fujii et al (2008) [32] /Japan
62,8 (52-77)
8 /9
11/6
Ikke rapportert
MSP, chip, RT-PCR
Enhancer av Zeste homolog 2 (EZH2) nedregulerer RUNX3 ved å øke histon H3 metylering
CpG øyer
+
Kitajima et al (2008) [33] /Japan
65.71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Bestem Helicobacter pylori infeksjon som en selvstendig risikofaktor for Runx3 metylering i magekreft
CpG øyer
+
Li et al (2008) [34] /Kina
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analyser forholdet mellom den avvik metylering av RUNX3 genet promoter, den RUNX3 protein uttrykk og clinicopathological funksjoner i magekreft
CpG øyer
+
Song et al (2008) [35] /Korea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Bestem metylering av RUNX3 promoter og sammenhengen mellom RUNX3 metylering og clinicopathological karakteristikk av pasienter med magekreft
CpG øyer -
KIM et al (2009) [36] /Republic of Korea
57,7
53/21
18/56
2 /61A
MSP Host Sammenligning av DNA metylering mellom primære og metastatisk magekarsinom
arrangøren -
Zou et al (2009) [37] /Kina
65.15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Bestem metylering hyppigheten av 5 gener, inkludert p16, Runx3, MGMT, DAPK, og RASSF1A
CpG øyer
+
Chen et al (2010) [38] /Kina
53 (20-78)
20/50
28/42
2 /68A
MSP, RT-PCR
Hypermethylation nedregulerer Runx3 genekspresjon og restaurering undertrykker gastrisk epitelial cellevekst ved å indusere p27 og caspase3 i human magekreft
CpG øyer
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japan
68,6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35A
q-MS, QRT-PCR
ut om genet metylering er en roman diagnostisk markør for micrometastasis til lymfeknuter (LNS) i magekreft
Arrangøren hypermethylation
+
Hu et al (2010) [40] /Kina
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic implikasjonene av metylering og uttrykk status for Runx3 og CHFR gener i magekreft
CpG øyer
+
Mikata et al (2010) [41] /Japan
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17A
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermethylation i magekreft og dens korrelasjon med RUNX3
CpG øyer -
A: Autolog kontroll, kontroll vev fra pasientene selv; H: Heterogen kontroll, kontroll vev fra andre individer. M +: Antallet vev med metylering; M-. Antallet vev med unmethylation
Blant de 17 som hentes artikler, 16 observasjoner i 15 studier brukes metylering spesifikke polymerase chain reaction å utforske RUNX3 arrangøren metylering i mage kreft vev (n = 928) og normalt vev (n = 812), med en total utvalgsstørrelse på 1740 tilfeller. Det totale antall deltakere er 974 fra 17 artikler inkludert 890 pasienter fra 17 artikler og 84 kontroller fra 3 artikler som ga heterogene kontrollgrupper. Det sammenslåtte OR for RUNX3 metylering i kreftvevet sammenlignet med normalt vev var 5,63 (95% CI 03/15 til 10/06, z = 5,82, P
< 0,0001), som indikerer en økt sannsynlighet for metylering i magekreft vev, sammenlignet med normal vev (figur 1). Figur 1 Forest tomt på RUNX3 promoter metylering i kreftvev vs normalt vev og subgruppeanalyser
Subgruppeanalyser og meta-regresjon
OR i autolog vev gruppen var 6,42 (95% CI:. 4,07, 10,11; P
< 0,0001) og at det i den heterogene vev gruppen var 4,44 (95% KI: 0,35, 56,70; P
= 0,251) (tabell 2). Tissue undergruppeanalyse viste at forekomsten av metylering i autologe cancervev var høyere enn i normalt vev, men det var ingen åpenbar forskjell mellom autologe og heterogene vev. Den forskjell ble ikke ansett som signifikant ved tilfeldige effekter metode, på grunn av den eksisterende heterogenitet (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
< 0,0001) (tabell 2). OR for den japanske undergruppen var 3,20 (95% KI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), for det europeiske-amerikanske gruppen var 5,15 (95% KI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), for den kinesiske gruppen var 26,19 (95% KI: 8,04, 85,33; P
< 0,0001), og for den koreanske gruppen var 4,96 (95% KI: 2,14, 11,47; P
< 0,0001) (tabell 2, figur 1). Heterogenitet også eksistert innenfor pasienter i hver opprinnelse, særlig i europeisk-amerikanske undergruppe (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), som endret eller fra signifikant (fast ) til ikke-signifikant (tilfeldig) (tabell 2, figur 1). OR for alders < 60 gruppen var 15,00 (95% KI: 5,21, 43,15; P
< 0,0001), som for 60-65 gruppen var 6,31 (95% KI: 3,19, 12,46; P
< 0,0001), og at for ≥65 gruppen var 3,75 (95% KI: 1,29, 10,89; P
= 0,015) (tabell 2, figur 1) .table 2 Subgruppeanalyser
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H sammenslåtte OR
D + L samlet OR
Heterogenitet
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z
p
OR (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P

Total
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10)
13,3
< 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5.82
< 0,0001
57.91
74,1
< 0,0001
0,94
Tissue undergruppe
Autolog vev
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13.4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11)
8
< 0,0001
24.12
50.02
0,02
0,32
Heterogene vev
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2.22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18.69
89,3
< 0,0001
4.21
Origin undergruppe
Japan
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23.88)
3,8
< 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9,8
< 0,0001
26.19 (8.04,85.33)
5,42
< 0,0001
5.82
48,4
0,121
0,66
Korea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4,42
< 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
< 0,0001
1.18
15,5
0,277
0,07
Age undergruppe
alder < 60
46
114
4
133
247
15.25 (5.33, 43.61)
5,08
< 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5,02
< 0,0001
0,6
< 0.001
0,437
< 0.001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62)
10,9
< 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5,3
< 0,0001
18.88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4,32)
5,39
< 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2.43
0,015
25.18
80,1
< 0,0001
1.31
M +: Antallet vev med metylering; . N: Antall samlede observasjoner
Heterogenitet eksistert i alle studier (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P
< 0,0001) (tabell 2). Vi utførte derfor ytterligere analyser med meta-regresjon metode med Knapp-Hartung modifisering. Det begrensede maximum likelihood metoden ble brukt til å beregne mellom-studie varians.
Resultatene av meta-regresjon viste at utviklingen i ORS ble omvendt korrelert med alderen, som sto for noen av heterogenitet (koeffisient = -0,16, p
= 0,042, justert R 2 = 44,47%, Tabell 3). Men andre faktorer som utvalgsstørrelse, utgivelsesår, andel av menn, og opprinnelsen av pasientene kunne ikke forklare heterogenitet (tabell 3) .table tre Meta-regresjon
Kilder
Coefficient (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Justert R2 (%)
Prøvestørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
utgivelsesår
0,19 (-0,07, 0,46)
1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Andel hanner
-2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0,370
1,03
75,5
-3,89
Betjening
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29.99
Age
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0,52
63.91
44.47
Origin av pasientene
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2,05
0,060
0,66
66.74
33.92
Bias analyse og robust estimering av samlet OR, En trakt tomt på metylering status for magekreft vev versus normalt vev viste at fire studier oversteg sannsynlighetsgrensene 95% (figur 2). Vi utførte også følsomhetsanalyser for å bestemme virkningene av å utelate en enkelt studie på den samlede effekt; utelatelse av en enkelt undersøkelse forandret den generelle OR fra 5,15 (2,85, 9,29) til 6,09 (3.37, 11.0) ved anvendelse av tilfeldig-metoden, noe som tyder på at det var ingen enkelt følsom studien (tabell 4). Trim og fylle analyse ble utført ved hjelp av tilfeldig effekt-modell. Den sammenslåtte OR var 4,67 (95% KI: 2,57, 8,49; P
< 0.0001) som indikerer en positiv sammenheng mellom RUNX3 metylering og magekreft. Figur 2 trakt plot. Resultatene av trakten plottet viste at standard-feil i fire av studiene oversteg 95% tillitsgrense, og den Egger er regresjonslinjen viste at de mindre studier har en tendens til å rapportere mer positiv assosiasjon av RUNX3 promotor metylering med magekreft, men var ikke signifikant (P = 0,593).
Tabell 4 Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP
Study utelatt
Estimate OR
95% KI



Nedre
Øvre
Waki ​​(a) (2003)
5,40
2,90
10.06
Waki ​​(b) (2003)
5.92
3.19
10.98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10,43
Nakase (2005)
5,74
3.09
10.66
Homma (2006)
6.09
3,37
11,00
So (2006)
6,00
3,25
11.08
Gargano (2007)
5.16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3,03
10.86
Li (2008)
5,15
2,90
9,14
Song (2008)
5,89
3.12
11.13
Kim (2009)
5,46
2.97
10.04
Zou (2009)
5,08
2.89
8,93
Hu (2010)
5,30
2,86
9,83
Chen (2010)
5,15
2,85
9,29
Hiraki (2010)
5,95
3.16
11.20
Mikata (2010)
5.80
3.14
10.73
Kombinert
5,63
3,15
10.06
Komparatorer i kreftvev
Det var ingen signifikante forskjeller i RUNX3 metylering status i kreftvevet i forhold til alder, kjønn, TNM stadium, invasjon av svulster i blodkar eller lymfatiske kanaler, eller tumor stadium, eller svulst . metastaser (data ikke vist)
De samlede resultatene viste at RUNX3 metylering var hyppigere i intestinal-type, sammenlignet med diffus-type mage karsinom (OR = 2,62, 95% KI: 1,33, 5,14). Udifferensiert magekreft hadde også en høyere metylering ELLER enn godt differensiert kreft vev (OR = 0,59, 95% KI: 0,30, 1,16). (Data ikke vist)
Diskusjon
rolle RUNX3 genet i magekreft er kontroversielt [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivering av RUNX3 genet kan være forårsaket av LOH, promoter hypermethylation, eller protein mislocalization. Metylering av den RUNX3 promotor er en av de mest vanlige avvikende metylering hendelser i kreft [44]. Vi utførte derfor en meta-analyse for å kvantifisere sammenhengen mellom RUNX3 promoter metylering og magekreft.
Generelle OR for metylering status i magekreft versus normal mage vev var 5,63 (3,15, 10,07), ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell på sammenslått data fra 16 observasjoner i 15 studier. Undergruppeanalyse viste en OR i den heterogene vev-opprinnelse undergruppe av 4,44 (0,35, 56,70), som var signifikant i den faste, men ikke i den tilfeldige effekter modell. Dette avviket kan være et resultat av det mindre antall studier analysert. ORS også avvek i undergrupper med ulik etnisk opprinnelse: den OR i det kinesiske gruppen var 26,19 (95% KI: 8,04, 85,33), etterfulgt av EU-amerikanske undergruppe (OR = 5,15, 95% KI: 0,23, 113,17), Koreagruppen (OR = 4,96, 95% KI: 2,14, 11,47), og den japanske undergruppen (OR = 3,20, 95% KI: 1,60, 6,39). ORS for de ulike alders undergruppene var 15,00 (95% KI: 5,21, 43,15) for alder < 60, 6,31 (95% KI: 3,19, 12,46) for alder 60-65, og 3,75 (95% KI: 1,29, 10,89 ) for alder ≥ 65. heterogenitet innenfor studiene ble demonstrert ved χ 2and i 2 tester og meta-regresjon ble derfor anvendt for å bestemme kildene til heterogenitet. Dette viste at utviklingen i ORS ble omvendt korrelert med alderen, noe som utgjorde minst noen av heterogenitet (koeffisient = -0,16, p = 0,042, justert R 2 = 44,47%). Disse resultatene var i samsvar med resultatene av undergruppeanalyse i henhold til alder. Forekomsten av aldersrelatert metylering i de fleste organer var i samsvar med de rapportert forekomst av metylering i deres ondartede motstykker [45]. RUNX3 metylering ble rapportert å forekomme fortrinnsvis i den nedre tredje del av magesekken hos personer som er eldre enn 70 år [45]. Vi fant at ORS for RUNX3 metylering redusert fra 15,00 i den yngre aldersgruppen, gjennom 6,31, til 3,75 i den eldste aldersgruppen. Koeffisienten for alder ble beregnet til å være -0,16 med meta-regresjonsanalyse, noe som indikerer at tendensen for RUNX3 metylering avtok med stigende alder. Så langt vi kjenner til, er denne studien den første til å rapportere dette funnet. Det var imidlertid ingen signifikant forskjell i RUNX3 promoter metylering status av kreftvev mellom eldre (over 60) og yngre (mindre enn 60) individer. Dette tyder på at RUNX3 metylering ikke var korrelert med alder i magekreft vev. Imidlertid, i samsvar med den tidligere undersøkelsen, RUNX3 metylering gjorde reduseres med alderen i normal gastrisk mucosa [45]. Den negative korrelasjonen mellom RUNX3 metylering og alder tyder på at påvirkning av RUNX3 metylering på magekreft er redusert hos eldre individer.
Andre faktorer, inkludert prøvestørrelse, utgivelsesår, andel av menn, og opprinnelsen til pasientene ble ikke identifisert som kilder til heterogenitet av meta-regresjonsanalyse kan føre til.
Meta-analyse av små studier i partisk resultater. Trakten plottet viste at standard-feil i fire av studiene oversteg konfidensgrensene 95%; Videre asymmetri test av trakten tomten ved Egger er regresjon metode viste at de mindre studiene rapporterte flere positive resultater, heve mistanke om partiskhet blant studiene. For å produsere en mer robust estimering, utførte vi sensitivitetsanalyse ved hjelp av tilfeldig effekt-modell og var ikke i stand til å identifisere enkeltpersoner sensitive studie med en sterk innflytelse på de samlede resultatene. Trim og fylle tester ble utført ved hjelp av tilfeldig effekt-modell, og to virtuelle studier ble fylt. Den generelle OR av trim og fyll-metoden var 4,67, som var litt mindre enn den til det rå meta-analyse, men det var fremdeles signifikant, noe som indikerer en sterk sammenheng mellom RUNX3 promotoren metylering og magekreft.
Det var ingen signifikant forskjeller i RUNX3 metylering i kreftvev i forhold til kjønn, TNM stadium, invasjon av svulster i kar eller lymfesystemet kanaler, eller svulst scenen. Selv om noen studier har rapportert signifikante forskjeller i metylering status og protein uttrykk for RUNX3 i forhold til tumorinvasjon dybde [46], det samlede resultatet av denne studien ikke klarte å støtte eksistensen av et slikt forhold. Tidligere studier har også rapportert økt metylering av RUNX3 i fase I og II mage kreft, noe som tyder på at RUNX3 genet bidrar til magekreft utvikling [38]. Imidlertid ikke resultatet av den aktuelle meta-analyse ikke støtter denne antagelse. Andre faktorer, som for eksempel svulst invasjon av blodårer, lymfeknuter eller lymfatisk kanaler, og kreftmetastaser, også viste ingen sammenheng med RUNX3 metylering.
Den aggregerte resultater som RUNX3 metylering var hyppigere i intestinal-type sammenlignet med diffuse- skriver gastriske karsinomer, noe som tyder på at inaktivering av RUNX3 kan spille en mer betydelig rolle i utviklingen av intestinal-type gastriske karsinomer.
Analyse av de samlede data viser også at udifferensierte gastrisk kreft hadde en høyere metylering OR enn godt differensierte cancervev . Dette tyder på at RUNX3 promoter metylering eller nedregulering av den RUNX3 genet kan være relatert til dårlig prognose, som foreslått i tidligere studier [47, 48].
Konklusjoner
Avslutningsvis tilveie meta-analyse av sammenslåtte data ytterligere bevis for å støtte en sterk sammenheng mellom metylering av RUNX3 arrangøren og magekreft. Denne foreningen var avhengig av pasientens opprinnelse og kontrollene brukes, og videre studier er nødvendig for å utforske disse aspektene. Yngre individer hadde høyere RUNX3 metylering priser enn eldre individer. RUNX3 metylering var også assosiert med histologisk type og differensiering tilstand av magekreft. Men kjønn, TNM stadium, invasjon av svulster i blodkar eller lymfekar kanaler, og tumorstadium viste ingen signifikante assosiasjoner RUNX3 metylering i mage kreft vev
. Merknader fra Xin-lei Hu bidratt likt til dette arbeidet.
Forkortelser
RUNX3:
Runt relaterte transkripsjonsfaktor 3
PEBP2:
polyomavirus enhancer bindende protein 2

CBF:
kjerne bindende faktorer
TGF-β:
transformerende vekstfaktor-β
LOH:
tap av heterozygositet
OR:
odds ratio
CI:
konfidensintervall

TNM:
svulst: node:. metastaser
Erklæringer
Takk
Vår studien ble støttet av National Health Key Special Fund (200802112), helse Institutt Fund (2007A093), tradisjonell kinesisk medisin Bureau Fund (2007ZA018), Natural Science Fund i Zhejiang-provinsen (Y2080001, Z2080514), og nøkkelen prosjektet i Zhejiang-provinsen (2009C03012-5).
Forfatter original innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder.

• En mulig involvering av Nrf2-mediert heme oksygenase-1 oppregulering i beskyttende effekt av protonpumpeinhibitoren pantoprazol mot indometacin-indusert gastrisk skade i rats
• Forekomst av Helicobacter pyloriand Epstein-Barr virus infeksjon i endoskopisk og mage kreftpasienter fra Nord Brazil