Súvislosť medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakovinou žalúdka: meta-analysis

pridružení medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakovinou žalúdka: metaanalýza
abstraktné
pozadia
zakrslík súvisiace transkripčný faktor 3 (RUNX3) je členom rodina zakrslík domény transkripčných faktorov a bolo hlásené, že kandidát nádorový supresor pri karcinóme žalúdka. Avšak, vzťah medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka zostáva nejasný.
Metódy
sme systematicky skúmané štúdie RUNX3 metylácie promótorom a rakovinou žalúdka uverejnený v angličtine alebo čínštine od januára 2000 do januára 2011, a kvantifikovať vzťah medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakovinou žalúdka za použitia metód meta-analýzu.
Výsledky
celkom 1740 vzoriek, 974 účastníkov zo sedemnástich štúdií boli zahrnuté do meta-analýzy. Významný asociácia bola pozorovaná medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka, s agregovanej pomer pravdepodobnosti (OR) 5,63 (95% CI 3,15, 10,07). Tam bolo zrejmé, heterogenita medzi štúdiami. Analýzy podskupín (vrátane tkanivového pôvodu, krajinu a vek), meta-regresia boli vykonané na určenie zdroja heterogenity. Meta-regresie ukázala, že trend v najvzdialenejších regiónov bol negatívne koreluje s vekom. Žiadne publikácie zaujatosť nebol zistený. Najvzdialenejšie regióny pre RUNX3 metylácie v dobre diferencovaný vs
nediferencovaných karcinómov žalúdka a v črevnom typu vs
difúzna typu karcinómov bolo 0,59 (95% CI: 0,30, 1,16) a 2,62 (95% CI: 1,33, 5.14), v danom poradí. Neboli zistené žiadne významné rozdiely v RUNX3 metylácie v rakovinových tkanív vo vzťahu k veku, pohlavia, TNM štádiu, invázia nádorov do ciev alebo lymfatických ciev, alebo štádiom nádoru.
Závery
meta-analýzy identifikoval silný vzťah medzi metylácie RUNX3 promótor a rakoviny žalúdka, čo potvrdzuje úlohu RUNX3 ako tumor supresorového génu.
pozadí
rakovina žalúdka je druhou najčastejšou gastrointestinálne nádor na celom svete. Hoci jeho výskyt stále klesá z roka na rok, zostáva druhou najčastejšie príčiny úmrtí súvisiacich s rakovinou [1, 2].
Zakrslík súvisiace transkripčný faktor 3 (RUNX3) je členom rodiny skrček domény transkripcie faktory, tiež známy ako polyomavirové enhancer viažuci proteín 2 (PEBP2) /jádrových väzby faktorov (CBF) [3-5]. RUNX3 je známy regulátor hlavné vývojové dráhy, a v poslednej dobe bola označená ako kandidát nádorový supresor [3-5]. RUNX3 sa nachádza na ľudskom chromozóme 1p36 oblasti a zohráva dôležitú úlohu v transformačného rastového faktora (TGF) -P signálne dráhy. K tomu môže dôjsť aj prostredníctvom interakcie s FoxO3a /FKHRL1, z ktorých oba sú nevyhnutné pre aktiváciu pre-apoptózy proteínu Bim (Bcl-2-interagujúce mediátor bunkovej smrti), alebo spolupracujúci s Smäd proteínov rodiny indukovať TGF -β /Smäd dráha inými spôsobmi [6, 7]. Gén RUNX3 je upravené tri hlavné mechanizmy: stratu heterozygotnosti (LOH), proteín mislocalization, a metylácie promótorom [3, 5, 8, 9]. Umlčanie promotorová oblasť CPG regulovaných génov prostredníctvom hypermetylace je uznávaný ako jeden z mechanizmov zodpovedných za stratu-of-génovej funkcie v Knudson je dva-hit progresie nádoru hypotézu [10]. Početné štúdie s použitím bunkových línií, knockout zvieratá, a sú samostatné vzorky ľudskej rakoviny preukázali kľúčovú úlohu pre RUNX3 nielen v normálny vývoj, ale aj v novotvarov, najmä rakoviny žalúdka [3, 5, 11]. Predchádzajúce štúdie preukázali zapojenie RUNX3 metylácie promótorom v mnohých nádorov, vrátane hrubého čreva [12, 13], žalúdočné [14], močového mechúra [15], prsníka [16], pľúc [17], perorálne [18] a nosohltana rakoviny [19]. Avšak role RUNX3 v regulácii bunkového rastu žalúdočného epitelu a jeho nádorového supresor aktivity v karcinómu žalúdka ešte potrebné objasniť. Levanone a jeho kolegovia spochybnil príčinnú súvislosť medzi stratou RUNX3 prejavu a rakoviny žalúdka, a hlásil, že RUNX3-myší s deficitom nevyvíjal žalúdočné hyperplázie alebo nádorov žalúdka [20, 21]. Carvalho et al. vyvrátená je tumor supresorové úlohu pre RUNX3 génu v ranom nástupom žalúdočné karcinómy, a to na základe jeho nedostatku expresie v histologické nenádorových žalúdočného epitelu, keď aspoň dve kópie génu boli prítomné vo väčšine analyzovaných buniek [ ,,,0],22]. Avšak, asociácia medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka väčšinou boli skúmané v štúdiách s malou veľkosťou vzorky, nízku štatistické sily, konkrétne etnického pôvodu alebo iné obmedzenie v dizajne štúdie, čo vedie k protichodným výsledkom.
Meta-analýza je dobre -established metóda pre kvantifikáciu asociácie gén choroby presnejšie povedané, s využitím všetkých dostupných zverejnených údajov na zvýšenie štatistickej silu [23]. Preto sme vykonali meta-analýzu s využitím všetkých dostupných súvisiacich štúdií lepšie definovať vzťah medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka.
Metódy
Hľadanie stratégiu
súhrnnej štúdie bolo zapojených vyhľadávania rad počítačových databáz, vrátane Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, a Ovídius, za článkov publikovaných v angličtine alebo čínštine od januára 2000 do januára 2011. Táto štúdia použila predmet a text slovo stratégiu (RUNX3 alebo AML2 alebo CBFA3 alebo PEBP) a ((žalúdočné alebo žalúdka) AND (rakovina alebo nádor)) ako primárny hľadaných výrazov. Vyhľadávacie stratégia bola prispôsobená každej databázy, aby sa zabezpečilo, že hľadanie bolo komplexné a nie je obmedzený na randomizovaných kontrolovaných štúdií.
Voľba štúdií a extrakciu dát
Tri nezávislé recenzenti (Fan, Hu a pán) premietané tituly a súhrny identifikovaná elektronickým vyhľadávania na identifikáciu príslušnej štúdie. Relevantné články boli ďalej skúmané, aby zistili, či splnilo kritériá zaradenia. Referenčné časti všetkých odobratých výrobkov boli vyhľadávané pre identifikáciu ďalších relevantných článkov. Hľadanie citácie bola vykonaná u všetkých kusov výrobkov využívajúcich Science Citation Index. Potenciálne relevantné dokumenty boli získané a úplný text články boli testované na zahrnutie dvoma nezávislými recenzentmi (ventilátory, HU). Nezhody boli riešené diskusií. Zahrnuté štúdie boli zhrnuté v extrakciu dát formách. Autori boli kontaktovaní, keď príslušné údaje chýbali.
Meno prvého autora, rok vydania, pôvodu pacientov štúdie, veľkosť vzorky a metylačného statusu RUNX3 promótor v ľudskom žalúdku nádorových a normálnych alebo kontrolných tkanív bolo vyťažených , Kritériá pre zaradenie boli nasledovné: pacienti mali byť diagnostikovaná rakovina žalúdka a štúdie mali mať RUNX3 génových dát metylácie promótorom z tkanivových vzoriek. boli vylúčené nasledujúce typy štúdií: pokusy na zvieratách, kazuistiky, prehľadové články či meta-analýz a štúdií s nedostatočným údajom
Analýza dát a syntézu
boli dáta analyzovaná predovšetkým pomôcť stať programové vybavenie (Stata /SE 11.0 pre. windows, StataCorp LP). Sila asociácia bola vyjadrená ako súhrnné pomer šancí (OR) so zodpovedajúcim 95% intervalom spoľahlivosti (CI). Údaje boli nadobudnuté z pôvodnej štúdie a ak je to potrebné prepočítať. Údaje boli spojené s použitím DerSimonian a Laird náhodných vplyvov modelu [24], ktorý berie do úvahy ako v priebehu štúdie a medzi štúdie variácií. Obojstranná P
≤ 0,05 bola považovaná za významnú. Heterogenita bola testovaná s použitím I 2 štatistiku s hodnotami > 50% a χ test 2 s P
≤ 0,05 naznačuje silnú heterogénnosť medzi štúdiami. τ 2 bol použitý na určenie, koľko heterogenita bola vysvetlená podskupín rozdiely [25]. V prípade, že heterogenita bol významný, bol zamestnaný Galbraith sprisahania a meta-regresnej analýzy analyzovať zdroje heterogenity. Analýzy podskupín najvzdialenejších regiónov z RUNX3 promótorom metylácie v rakovine tkanive v porovnaní s normálnou tkanivo boli vykonané podľa typov riadenia (autogénny a heterogénnych), pôvodov pacienta (Európa-Amerika, Čína, Japonsko a Kórea) a vekových kategóriách (menej ako 60, medzi 60 a 65, a ≥65). analýzy citlivosti boli vykonané zhodnotiť prínos jednotlivých štúdií do konečných výsledkov. Možné skreslenie bola analyzovaná lievika pozemku. Ak bol skreslenie podozrenie, meta-trim metóda bola použitá k re-odhadnúť veľkosť efektu. Rozdiely v metylačného statusu rakovinových tkanív boli analyzované vo vzťahu k veku (≤60, > 60)., Pohlavie (muž, žena), metastázy a histopatologických Typ papiera rakovina
Výsledky
Štúdie charakteristiky
elektronickým vyhľadávaním stratégia určila 132 potenciálne relevantné články, ktoré boli ďalej premietané pre zaradenie na základe svojich titulov, súhrny, plných textov, alebo ich kombinácie. Elektronický vyhľadávač bol doplnený z referenčných zoznamov príslušných článkov, vrátane názorov a diskusií s odborníkmi.
Celkom 55 plných textov článkov boli vyvolané, z ktorých 38 boli vylúčení. Zvyšných 17 Štúdia zahrnula údaje o vzťahu medzi RUNX3 génového promótorom metylácie a rakovina žalúdka, a tieto štúdie boli zlúčené pre analýzu (Tabuľka 1) [14, 26 až 41]. Šestnásť zahrnutých články boli písané v angličtine a jeden bol napísaný v čínštine. Hlavné charakteristiky každej štúdie sú uvedené v doplňujúcich údajov (tabuľka 1) .Table 1 Základné charakteristiky zahrnutých štúdií
Štúdium /Country
Priemerný /medián veku (rozsah) (roky)
Pohlavie (M /F)
Pacienti (M + /M -)
Control (M + /M-)
metódy
Primárnym cieľom
metylácie miesto
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japonsko
64,3 (0,7-89)
68/25
štyridsať dva päťdesiat jedenina
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Objasnenie fyziologický dôsledok DAP-kinázy a RUNX3 metylácie súvisiace s vekom v žalúdku epitelu
CPG ostrovy
+
Oshima et al (2004) [14] /Japonsko
68,8 (38-87)
56/24 57/23
38 /7H
MSP, QRT-PCR
Strata RUNX3 expresie promotorového hypermetylace v karcinómu žalúdka
CPG ostrovy
+
Nakase et al (2005) [27] /Japonsko
65,4
osemdesiat jedna tridsať dvětin
14/8
6 /16A
MSP, QRT-PCR
Určiť, či zmenu RUNX3 génová expresia by mohla byť detekovaná v normálnej vyzerajúce žalúdočnej sliznice žalúdka zvyškov po distálnu gastrektómii po vredovej chorobe alebo rakovina žalúdka
promótor hypermetylace
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
objasniť, ako metylácie sa šíria v rámci CPG ostrova
región NO.1 na CPG ostrovov
-
So et al (2006) [29] /Japonsko
64 (30-82)
17/9 11/5
6 /20A
MSP, microarray
Použiť metylácie teste microarray-založené posúdiť génu metylácie
CPG ostrovy -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japonsko
63,2 (26-86)
29/9
18/20
nie je hlásený
MSP
Určiť, či metylácie DNA v šiestich génov súvisiacich s rakovinou ovplyvňuje recidívy rakoviny žalúdka u pacientov, ktorí dostávali 5-fluóruracil adjuvantnej chemoterapii
CPG ostrovy
-
Gargano et al (2007) [31] /Taliansko
nie je hlásený
65/35 22/18
2 /38A
MSP
vyšetrovať možný vzťah medzi RUNX3 metylácie promótorom, mikrosatelitních nestabilita jadrové a mitochondriálnej mikrosatelitních nestability
CPG ostrovy -
Fujii et al (2008) [32] /Japonsko
62,8 (52 - 77)
8 /9
11/6
nie je hlásený
MSP, čip, RT-PCR
Enhancer z Zeste homolog 2 (EZH2) down-reguluje RUNX3 zvýšením histónov H3 metylácie CPG ostrovov

+
Kitajima et al (2008) [33] /Japonsko
65,71
34/23 30/27
10 /47A
MSP, PCR
Určiť Helicobacter infekcie pylori ako nezávislý rizikový faktor pre Runx3 metylácie v karcinómu žalúdka
CPG ostrovov
+
Li et al (2008) [34] /Čína
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
analyzovať vzťahy medzi aberantne metylácie RUNX3 promótorom génu, expresie v RUNX3 proteínu a klinicko-funkcií v karcinómu žalúdka
CPG ostrovy
+
Song et al (2008) [35] /Kórea
64
50/29 26/53
9 /70A
MSP
Určte metylácii RUNX3 promótor a súvislosť medzi RUNX3 metylácie a klinicko-charakteristikami pacientov s karcinómom žalúdka
CPG ostrovy -
KIM et al (2009) [36] /Kórea
57,7
53/21
18/56
2 /61A
územné plánovanie námorného
Porovnanie metylácie DNA medzi primárnym a metastatický karcinóm žalúdka
promotér -
Zou et al (2009) [37] /Čína
65,15
40/17
14/2
0 /20h
MSP
určiť frekvenciu metylácie 5 génov, vrátane p16, Runx3, MGMT, DAPK a RASSF1A
CPG ostrovy
+
Chen et al (2010) [38] /Čína
53 (20-78)
20/50
dvadsať osem štyridsať dvaina
2 /68A
MSP, RT-PCR
hypermetylace downreguluje Runx3 génovej expresie a jej obnova potláča žalúdočnú epiteliálne rast buniek indukciou p27 a caspase3 v ľudskej rakoviny žalúdka
CPG ostrovov
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japonsko
68,6 (45-88)
30/19
dvadsať osem dvadsať jednotin
14 /35A
q-MS, QRT-PCR
Určiť, či gén metylácie je nový diagnostický marker pre micrometastasis do lymfatických uzlín (LNS) v karcinómu žalúdka
Promoter hypermetylace
+
Hu et al (2010) [40] /Čína
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic dôsledky metylácie a expresie stavu Runx3 a CHFR génov v rakovine žalúdka
CPG ostrovy
+
Mikata et al (2010) [41] /Japonsko
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17A
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermetylace u karcinómu žalúdka a jeho korelácia s RUNX3
CPG ostrovy - stroje a: autológne kontrole, kontrolné tkanivá od samotných pacientov; H: Heterogénne riadenia, kontrolné tkaniva z iných osôb. M +: Počet tkanív metylácie; M :. Počet tkanív unmethylation
Medzi 17 získaných výrobkov, 16 pozorovanie v 15 štúdiách použitej metylačnej špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie oblasť RUNX3 metylácie promótorom v žalúdočnej rakovinové tkanive (n = 928) a normálneho tkaniva (n = 812), o celkovej veľkosti vzorky 1740 prípadov. Celkový počet účastníkov je 974 od 17 výrobky vrátane 890 pacientov zo 17 článkov a 84 kontrol zo 3 článkov, ktoré poskytovali heterogénne kontrolnej skupiny. Spojená OR pre RUNX3 metylácie v nádorových tkanivách v porovnaní s normálnymi tkanivami bola 5,63 (95% CI 15.03.-6.10., Z = 5,82, P Hotel &0,0001), čo ukazuje na zvýšenú pravdepodobnosť metylácie v žalúdočnej rakoviny tkanive v porovnaní s normálnou tkaniva (obrázok 1). Obrázok 1 lesný pozemok RUNX3 promótorom metylácie v rakovine tkanivo versus normálne tkaniva a analýz podskupín
analýza podskupín a meta-regresné
alebo v autológnej tkaniva podskupine bol 6,42 (95% CI :. 4,07, 10,11; P
< 0,0001), a že v heterogénnom tkaniva podskupine bol 4,44 (95% CI: 0,35, 56,70; P
= 0,251) (tabuľka 2). Analýza tkanivo podskupín ukázala, že výskyt metylácie v autológnych rakovinových tkanivách bola vyššia ako v normálnych tkanivách, ale žiadny zrejmý rozdiel medzi autológna a heterogénnymi tkanív. Rozdiel nebol považovaný za významný metódou náhodných účinky, pretože existujúce heterogenity (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P Hotel &0,0001) (tabuľka 2). OR pre japonský podskupiny bol 3,20 (95% CI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), pre európsky-americká podskupine bol 5,15 (95% CI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), pre čínsky podskupiny bol 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33; P Hotel &0,0001), a pre kórejský podskupina bol 4,96 (95% CI: 2,14, 11,47; P Hotel &0,0001) (pozri tabuľku 2, obrázok 1). Heterogenita tiež existoval v rámci pacientov každý pôvod, a to najmä v euroamerickej podskupiny (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), ktorý zmenil alebo od význačných (fixné ) na nevýznamné (random) (tabuľka 2, obrázok 1). OR pre vek < 60 skupina bola 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15; P Hotel &0,0001), že pre 60-65 podskupiny bol 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46; P
< 0,0001), a to za ≥65 podskupiny bol 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89; P
= 0,015) (tabuľka 2, obrázok 1) .Table dve podskupiny analýza
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H zlúči OR
D + L zlúči OR
Rôznorodosť
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z China p
OR (95% CI)
z China P
χ2
I2 (%)
P

Celkom
475
928
159
812
1740
5.52 (4.30, 7.10)
13,3 Hotel < 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5,82 Hotel < 0,0001
57,91
74,1 Hotel < 0,0001
0,94
Tissue podskupina
Autológne tkanivo
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13.4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11)
8 Hotel < 0,0001
24,12
50,02
0,02
0,32
Heterogénne tkanivo
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2.22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18,69
89,3 Hotel < 0,0001
4,21
Pôvod podskupina
Japonska
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6.86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23,88)
3,8 Hotel < 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9,8 Hotel < 0,0001
26,19 (8.04,85.33)
5,42 Hotel < 0,0001
5,82
48,4
0,121
0,66
Kórea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4,42 Hotel < 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3.74 Hotel < 0,0001
1,18
15,5
0,277
0,07
Vek podskupina
veku < 60
46
114
4
133
247
15,25 (5,33, 43,61)
5,08 Hotel < 0,0001
15,00 (5.21,43.15)
5.02 Hotel < 0,0001
0,6 Hotel < 0,001 0,437
Hotel < 0,001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62)
10,9 Hotel < 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5.3 Hotel < 0,0001
18,88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5,39 Hotel < 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2,43
0,015
25,18
80,1 Hotel < 0,0001
1,31
M +: Počet tkanív metylácie; . N: Počet celkových pozorovanie
Heterogenita existoval vo všetkých štúdiách (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P Hotel &0,0001) (tabuľka 2). Preto sme vykonali ďalšie analýzy pomocou meta-regresnú metódu s modifikáciou Knapp-Hartung. Obmedzená metóda maximálnej vierohodnosti bola použitá na odhad medzi priebehu štúdie rozptylu.
Výsledky meta-regresie ukázala, že trend v najvzdialenejších regiónov bol negatívne koreluje s vekom, čo predstavovalo pre niektorých z heterogenity (koeficient = -0.16, p
= 0,042, upravená R 2 = 44,47%, tabuľka 3). Avšak, iné faktory, ako je veľkosť vzorky, rok vydania, podiel mužov a pôvod pacientov nedokázal vysvetliť rôznorodosť (tabuľka 3) .Table 3 Meta-regresia
Zdroje
Koeficient (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Upravený R2 (%)
veľkosť vzorky
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Rok vydania
0,19 (-0.07, 0.46)
1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Podiel samce
typ -2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0,370
1,03
75,5
-3,89
Control
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29,99
Age
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0,52
63,91
44,47
Pôvod pacientov
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2.05
0,060
0,66
66,74
33.92
analýza Bias a robustný odhad zlúči OR
lievik dej metylačného statusu žalúdočné rakoviny tkaniva v porovnaní s normálnou tkanivo ukázala, že štyri štúdie prekročil 95% medze dôveru (obrázok 2). Tiež vykonáva analýzy citlivosti na stanovenie účinkov vynechanie jedinej štúdii na celkový efekt; Vynechanie jedinej štúdie zmenený celkový OR od 5,15 (2,85, 9,29), aby sa 6,09 (3,37, 11,0) s použitím náhodného metódy, čo naznačuje, že neexistuje žiadna citlivá štúdia (tabuľka 4). Čalúnenie a výplne analýza bola vykonaná s použitím náhodných vplyvov model. Spojená OR bol 4,67 (95% CI: 2,57, 8,49; P Hotel < 0,0001), čo ukazuje pozitívny vzťah medzi RUNX3 metylácie a rakovinou žalúdka. Obrázok 2 Lievik plot. Výsledky lievika sprisahania ukázala, že štandardné chyby v štyroch z týchto štúdií prekročila 95% limit spoľahlivosti a Egger regresné krivka ukázala, že menšie štúdie majú tendenciu vykazovať priaznivejšie združenia RUNX3 metylácie promótorom s rakovinou žalúdka, ale nebol významný (P = 0,593).
Tabuľka 4 analýza citlivosti
Štúdium vynechať
odhad alebo
95% CI



Dolné
Horný
Waki ​​(a) (2003)
5,40
2,90
10,06
Waki ​​(b) (2003)
5,92
3,19
10,98
Oshima (2004)
6,55
4,12
10,43
Nakase (2005)
5,74
3,09
10,66
Homma (2006)
6,09
3,37
11.00
So (2006)
6,00
3,25
11.08
Gargano (2007)
5,16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3.03
10,86
Li (2008)
5.15
2,90
9,14
Song (2008)
5,89
3,12
11.13
Kim (2009)
5,46
2,97
10,04
Zou (2009)
5,08 2,89
8,93
Hu (2010)
5.30
2,86
9,83
Chen (2010)
5.15
2,85
9,29
Hiraki (2010)
5,95
3,16
11,20
Mikata (2010)
5,80
3,14
10,73
Kombinovaná
5,63
3,15
10,06
Comparators v rakovinových tkanív
neboli zistené žiadne významné rozdiely v postavení RUNX3 metylácie v rakovine tkanív vo vzťahu k veku, pohlavia, TNM štádiu, invázia nádorov do ciev alebo lymfatických ciev, alebo štádiom nádoru alebo nádoru metastázy. (dáta nie sú uvedené)
celkové výsledky preukázali, že RUNX3 metylácie bola častejšia v črevnom typu, v porovnaní s žalúdočné karcinómy difúznou typu (OR = 2,62, 95% CI: 1,33, 5,14). Nediferencovaný karcinóm žalúdka tiež mali vyšší ako metylácie alebo dobre diferencovaných tkanív rakoviny (OR = 0,59, 95% CI: 0,30, 1,16). (Údaje nie sú uvedené)
Diskusia
Úloha génu RUNX3 v karcinómu žalúdka je kontroverzný [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivácia génu RUNX3 môže byť spôsobené tým, LOH, promótorom hypermetylace alebo proteínu mislocalization. Metylácia promotora RUNX3 je jedným z najčastejších aberantnými metylácie udalostí v rakoviny [44]. Preto sme vykonali meta-analýzu kvantifikovať vzťah medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka.
Celková alebo statusu metylácie v rakovine žalúdka v porovnaní s normálnou žalúdočnej tkanive bola 5,63 (3,15, 10,07), za použitia modelu náhodných vplyvov na zlúčia údaje od 16 pozorovaní v 15 štúdiách. Analýza podskupín ukázala, alebo v heterogénnej tkanivového pôvodu podskupiny 4,44 (0,35, 56,70), ktorý bol významný v pevnej, ale nie v modeli náhodné efekty. Tento rozpor môže byť dôsledkom menšieho počtu štúdií analyzované. Najvzdialenejšie regióny tiež líšili u podskupín s rôznym etnickým pôvodom: OR na čínskom podskupine bolo 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33), nasleduje európsky-americká podskupiny (OR = 5,15, 95% CI: 0,23, 113,17), kórejský podskupina (OR = 4,96, 95% CI: 2,14, 11,47), a japonská podskupina (OR = 3,20, 95% CI: 1,60, 6,39). Najvzdialenejšie regióny v rôznych vekových podskupín bol 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15) vzhľadom na vek < 60, 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46) vzhľadom na vek 60-65 a 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89 ) vzhľadom na vek ≥ 65. rôznorodosť v rámci štúdie bola preukázaná χ 2and Aj 2 testy a meta-regresné bola preto použitá pre určenie zdroja heterogenity. To ukázalo, že trend v najvzdialenejších bola nepriamo koreluje s vekom, čo predstavovalo aspoň niektoré z heterogenity (koeficient = -0,16, p = 0,042, upravená R 2 = 44,47%). Tieto výsledky boli v súlade s výsledkami analýzy podskupín podľa veku. Výskyt metylácie súvisiace s vekom vo väčšine orgánov bola v súlade s vykazovaných výskytu metylácie v ich náprotivky malígnych [45]. RUNX3 metylácie bol hlásený prednostne v dolnej tretine časti žalúdka u osôb starších ako 70 rokov [45]. Zistili sme, že najvzdialenejšie regióny pre RUNX3 metylácie sa znížil od 15.00 v mladšej vekovej skupine cez 6,31 na 3,75 v najstaršej vekovej skupine. Koeficient k veku bola vypočítaná na -0.16 od meta-regresnej analýzy, čo znamená, že tendencia k RUNX3 metylácie sa znižuje s pribúdajúcim vekom. Podľa našich najlepších vedomostí neboli Súčasná štúdia je prvou, ktorá hlási toto zistenie. Avšak, neexistuje žiadny významný rozdiel v RUNX3 promótorom metylačného statusu rakovinových tkanív medzi staršie (viac ako 60) a mladší (menej ako 60) jedincov. To naznačuje, že RUNX3 metylácie nie je v korelácii s vekom v žalúdočnej tkanive rakoviny. Avšak v súlade s predchádzajúce štúdie, RUNX3 metylácie robil pokles s pokročilým vekom v normálnej žalúdočnej sliznici [45]. Negatívna korelácia medzi RUNX3 metylácie a veku naznačuje, že vplyv RUNX3 metylácie na rakovinu žalúdka je znížená u starších jedincov. Neboli identifikované
Ďalšími faktormi, vrátane veľkosti vzorky, rok vydania, podiel mužov a pôvody pacientov ako zdroja heterogenity podľa meta-regresnej analýzy.
Metaanalýza malých štúdií môže mať za následok skreslené výsledky. Lievik pozemok ukázala, že štandardné chyby v štyroch z týchto štúdií prekročení 95% hranice dôveru; Okrem toho, test asymetria lievika pozemku regresná metódou Egger ukázalo, že menšie štúdie uvádzali viac pozitívnych výsledkov, čo vyvoláva podozrenie zo zaujatosti medzi štúdiami. Ak chcete vytvoriť robustnejšie odhad sme vykonali analýzu citlivosti s použitím náhodných vplyvov model a neboli schopní identifikovať každú jednotlivú citlivé štúdii so silným vplyvom na súhrnných výsledkov. Čalúnenie a výplne testy boli vykonané za použitia náhodné vplyvy model a dva virtuálne štúdie boli vyplnené. Celková OR sklonu a vyplniť metóda bola 4,67, čo je o niečo menší, než surového meta-analýzy, ale to bolo ešte významná, čo ukazuje na silnú asociáciu medzi RUNX3 metylácie promótorom a rakoviny žalúdka.
Neboli zistené žiadne významné rozdiely v RUNX3 metylácie v rakovinových tkanív vo vzťahu k pohlavia, TNM štádiu, invázia nádorov do ciev alebo lymfatických ciev, alebo štádiom nádoru. Hoci niektoré štúdie preukázali značné rozdiely v stave metylácie a proteínové expresie RUNX3 vo vzťahu k hĺbke invázie tumoru [46], celkové výsledky tejto štúdie sa nepodarilo podporovať existenciu takéhoto vzťahu. Predchádzajúce štúdie tiež hlásené zvýšené metylácie RUNX3 vo fáze I a II karcinómov žalúdka, čo naznačuje, že gén RUNX3 prispieva k rozvoju rakoviny žalúdka [38]. Avšak, výsledky súčasného metaanalýzy nepodporilo tento predpoklad. Iné faktory, ako je nádorové invázie do krvných ciev, lymfatických uzlín alebo lymfatických ciev a nádorových metastáz, tiež ukázala žiadny vzťah s RUNX3 metylácie.
Agregované výsledky zistili, že RUNX3 metylácie bola častejšia v črevnom typu v porovnaní s Difúzne typ žalúdočné karcinómy, čo naznačuje, že inaktivácia RUNX3 môže zohrávať významnú úlohu vo vývoji žalúdočných karcinómov črevnej typu.
Analýza zhromaždených dát, tiež ukázala, že nediferencovanej karcinómov žalúdka mali vyššie než metylácie OR dobre diferencovaných rakovinové tkanive , To naznačuje, že RUNX3 metylácie promótorom alebo down-regulácia génu RUNX3 môže súvisieť so zlou prognózou, ako je navrhnuté v predchádzajúcich štúdiách [47, 48].
Závery
Na záver, tento meta-analýza zozbieraných dát poskytuje ďalšie dôkazy, ktoré podporujú silný vzťah medzi metylácie RUNX3 promótor a rakoviny žalúdka. Toto združenie závisel od pôvodu pacienta a ovládacích prvkov, ktoré, a je potrebné vykonať ďalšie štúdie, aby preskúmala tieto aspekty. Mladší jedinci mali vyššie ceny RUNX3 metylácie než starších jedincov. RUNX3 metylácie bola tiež spojená s histologickým typom a diferenciačným stavu rakoviny žalúdka. Avšak, pohlavie, TNM štádium, invázia nádorov do ciev alebo lymfatických ciev a nádorové fáze nepreukázali žiadne významné vzťahy s RUNX3 metylácie v žalúdočných rakovinových tkanív.
Notes
Xin-lei Hu prispeli rovnakou mierou k tejto práci.
Skratky
RUNX3:
zakrslík súvisiace transkripčný faktor 3
PEBP2:
polyomavirus enhancer proteín viažuci dva

CBF:
jadrové väzbové faktory
TGF-β:
transformujúci rastový faktor-β
LOH:
strata heterozygotnosti
OR:
pomer šancí
CI:
interval spoľahlivosti

TNM:
tumor: uzol :. metastáza
deklarácia
Poďakovanie
Naša súčasná štúdia bola podporená Štátnym zdravotným Key špeciálny fond (200802112) fond ministerstvo zdravotníctva (2007A093) je tradičná medicíny Bureau fond Chinese (2007ZA018), prírodné vedy fond provincia Zhejiang (Y2080001, Z2080514) a Key Projekt provincia Zhejiang (2009C03012-5).
pôvodné autorov predložené súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na pôvodných predložených súborov autorov pre obrazy.

• Možné zapojenie Nrf2-sprostredkovanej hemové oxygenázy-1, up-regulácia v ochrannom účinku inhibítora protónovej pumpy pantoprazolu proti indometacínom vyvolanej gastrickej poškodenie u potk…
• Výskyt vírusovej infekcie Helicobacter pyloriand Epstein-Barrovej v endoskopických a žalúdočných pacientov s rakovinou zo severnej Brazílie