Asociación entre el promotor metilación de RUNX3 y cáncer gástrico: un meta-análisis

Asociación entre el promotor RUNX3 metilación y cáncer gástrico: a meta-análisis
Abstract
Antecedentes
relacionados con Runt factor de transcripción 3 (RUNX3) es un miembro de la familia runt-dominio de factores de transcripción y se ha informado de ser un supresor de tumores candidato en el cáncer gástrico. Sin embargo, la asociación entre el promotor de la metilación de RUNX3 y cáncer gástrico sigue siendo poco clara.
Métodos
sistemáticas en repasado estudios de metilación del promotor RUNX3 y cáncer gástrico publicado en Inglés o chino de enero 2000 a enero de 2011, y se cuantificó la asociación entre RUNX3 promotor de metilación y cáncer gástrico utilizando métodos de metanálisis.
: resultados de la Un total de 1740 muestras de 974 participantes de diecisiete estudios fueron incluidos en el meta-análisis. Se observó una asociación significativa entre el promotor metilación de RUNX3 y cáncer gástrico, con una odds ratio agregada (OR) de 5,63 (IC del 95% 3.15, 10.07). No era evidente heterogeneidad entre los estudios. Los análisis de subgrupos (incluyendo por tejido de origen, el país y la edad), se realizaron meta-regresión para determinar el origen de la heterogeneidad. Meta-regresión mostró que la tendencia en las RUP se correlacionó inversamente con la edad. No se detectó sesgo de publicación. Las RUP para la metilación de RUNX3 en bien diferenciados vs
cánceres gástricos indiferenciadas, y en intestinal de tipo vs
de tipo difuso carcinomas fueron de 0,59 (IC del 95%: 0,30, 1,16) y CI 2,62 (95%: 1,33; 5,14), respectivamente. No hubo diferencias significativas en la metilación de RUNX3 en tejidos de cáncer en relación con la edad, el sexo, el estadio TNM, la invasión de los tumores en los vasos sanguíneos o conductos linfáticos, o el estadio del tumor.
Conclusiones
Este meta-análisis identificaron una fuerte asociación entre la metilación del promotor de RUNX3 y cáncer gástrico, lo que confirma el papel de RUNX3 como un gen supresor de tumores.
Antecedentes
el cáncer gástrico es el segundo tumor gastrointestinal más común en todo el mundo. Aunque su incidencia sigue disminuyendo año tras año, sigue siendo la segunda causa más común de muertes relacionadas con el cáncer [1, 2].
Relacionados con Runt factor de transcripción 3 (RUNX3) es un miembro de la familia de dominio runt de la transcripción factores, también conocida como proteína de unión a potenciador de poliomavirus-2 (PEBP2) /de unión central factores (CBF) [3-5]. RUNX3 es un conocido regulador de las principales vías de desarrollo, y recientemente ha sido reportado como un supresor tumoral candidato [3-5]. RUNX3 está situado en el cromosoma humano 1p36 región y juega un papel importante en el factor de crecimiento transformante (TGF) -β vía de señalización. Esto puede ocurrir en parte mediante la interacción con FoxO3a /FKHRL1, ambos de los cuales son indispensables para la activación de la proteína pro-apoptosis Bim (mediador de la muerte celular Bcl-2-que interactúan), o mediante la cooperación con miembros de la familia de proteínas Smad para inducir el TGF vía -β /Smad en otras formas [6, 7]. El gen RUNX3 está regulada por tres mecanismos principales: la pérdida de heterozigosidad (LOH), mislocalization proteína, y la metilación del promotor [3, 5, 8, 9]. El silenciamiento de las GPC región promotora de los genes regulados a través de la hipermetilación es reconocido como uno de los mecanismos responsables de la pérdida de la función de genes en dos hits-hipótesis de Knudson progresión tumoral [10]. Numerosos estudios que utilizan líneas celulares, animales knockout, y las muestras de cáncer humanas primarias han demostrado un papel crucial para RUNX3 no sólo en el desarrollo normal, sino también en neoplasias, especialmente cáncer de estómago [3, 5, 11]. Estudios previos han informado de la implicación de promotor RUNX3 metilación en muchos tipos de cáncer, incluyendo colorrectal [12, 13], gástrico [14], de la vejiga [15], de mama [16], de pulmón [17], oral [18], y cánceres nasofaríngeos [19]. Sin embargo, el papel de RUNX3 en la regulación del crecimiento de las células del epitelio gástrico y su actividad supresora de tumores en el cáncer gástrico se tienen que aclarar. Levanon y sus colegas pusieron en duda la relación causal entre la pérdida de expresión de RUNX3 y cáncer gástrico, e informaron que los ratones deficientes en RUNX3 no se desarrolló hiperplasia gástrica o tumores gástricos [20, 21]. Carvalho et al. refutado un papel supresor de tumores para el gen RUNX3 en carcinomas gástricos de aparición temprana, sobre la base de su falta de expresión en el epitelio gástrico no neoplásico histológico, aunque al menos dos copias del gen estaban presentes en la gran mayoría de células analizadas [ ,,,0],22]. Sin embargo, las asociaciones entre el promotor de la metilación de RUNX3 y cáncer gástrico en su mayoría han sido investigados en estudios con muestras pequeñas, de bajo poder estadístico, orígenes étnicos específicos, u otras limitaciones en el diseño del estudio, dando lugar a resultados contradictorios.
Meta-análisis es un pozo método -Establecido para la cuantificación de genes y enfermedades asociaciones más precisamente, mediante el uso de todos los datos publicados disponibles para aumentar el poder estadístico [23]. Por ello, realizó un meta-análisis utilizando todos los estudios disponibles para definir mejor la asociación entre el promotor de la metilación de RUNX3 y cáncer gástrico.
Métodos Estrategia de búsqueda

Este estudio agrupada involucrados en busca de una variedad de bases de datos informatizadas, incluyendo Medline , Blackwell, Cochrane, web of Science, y Ovidio, los artículos publicados en Inglés o chino a partir de enero de 2000 a enero de 2011. El estudio utilizó una estrategia sujeto y palabra de texto con (RUNX3 o AML2 o CBFA3 o PEBP) y ((gástrica O estómago) y (cáncer o neoplasia)) como los principales términos de búsqueda. La estrategia de búsqueda se adapta a cada base de datos para asegurarse de que la búsqueda fue exhaustiva y no se limita a los ensayos controlados aleatorios.
Selección de los estudios y obtención de datos sobre Three revisores independientes (Fan, Hu y la cacerola) proyectará los títulos y resúmenes identificados por la búsqueda electrónica para identificar los estudios pertinentes. Los artículos relevantes fueron examinados para ver si cumplían con los criterios de inclusión. Las secciones de referencias de todos los artículos recuperados se realizaron búsquedas para identificar artículos pertinentes adicionales. Una búsqueda de citas se llevó a cabo en todos los artículos incluidos mediante el Science Citation Index. Potencialmente se obtuvieron los artículos pertinentes y los artículos de texto completo fueron seleccionados para su inclusión por dos revisores independientes (Fan, Hu). Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Los estudios incluidos se resumieron en formularios de extracción de datos. Se estableció contacto con los autores cuando faltaban datos relevantes.
El nombre del primer autor, año de publicación, el origen de los pacientes del estudio, tamaño de la muestra, y el estado de metilación del promotor de RUNX3 en el cáncer gástrico humano y los tejidos normales o de control se extrajeron . Los criterios de inclusión fueron los siguientes: los pacientes tenían que ser diagnosticados con cáncer gástrico y los estudios tenían que tener genes RUNX3 datos de metilación del promotor de muestras de tejidos. Se excluyeron los siguientes tipos de estudios: los experimentos con animales, casos clínicos, artículos de revisión o meta-análisis y estudios con datos insuficientes análisis de los datos y la síntesis

Los datos fueron analizados utilizando principalmente Stata (Stata /SE 11.0 para. ventanas, StataCorp LP). La fuerza de asociación se expresó como odds-ratio (OR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Los datos fueron extraídos de los estudios originales y vuelven a calcular si es necesario. Los datos se agruparon mediante el modelo al azar de DerSimonian y Laird efectos [24], que tiene en cuenta tanto dentro del estudio y entre los estudios variaciones. Una de dos caras P
≤ 0,05 fue considerado significativo. La heterogeneidad se probó mediante el I 2 estadística con los valores > 50% y χ 2 test con P ≤ 0,05
lo que indica una fuerte heterogeneidad entre los estudios. τ 2 se utilizó para determinar la cantidad de heterogeneidad se explica por diferencias en los subgrupos [25]. Si la heterogeneidad fue significativa, se emplearon trama y meta-análisis de regresión Galbraith para analizar las fuentes de la heterogeneidad. Los análisis de subgrupos de las RUP de promotor RUNX3 metilación en el tejido de cáncer en comparación con el tejido normal se realiza de acuerdo con los tipos de control (autógenas y heterogéneos), los orígenes de los pacientes (Europa-América, China, Japón y Corea) y categorías de edad (< 60, entre 60 y 65, y ≥65). Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar las aportaciones de los estudios individuales a los resultados finales. Posible sesgo se analizó mediante el gráfico en embudo. Si se sospechó sesgo, se utilizó el método de meta-trim para volver a estimar el tamaño del efecto. Las diferencias en el estado de metilación de los tejidos de cáncer también se analizaron en relación con la edad (≤60, > 60)., El género (masculino, femenino), metástasis, y el tipo de cáncer histopatológico
Resultados
estudiar las características de México La estrategia de búsqueda electrónica identificó 132 artículos potencialmente relevantes, los cuales fueron seleccionados para su inclusión adicional sobre la base de sus títulos, resúmenes, textos completos, o una combinación de éstos. La búsqueda electrónica se complementó de las listas de referencias de los artículos pertinentes, incluidos los comentarios, y por discusión con expertos.
Un total de 55 artículos de texto completo fueron recuperados, de los cuales 38 fueron excluidos. Los 17 estudios restantes incluyeron los datos sobre la relación entre el gen RUNX3 metilación del promotor y el cáncer gástrico, y se combinaron estos estudios para el análisis (Tabla 1) [14, 26-41]. Dieciséis de los artículos incluidos fueron escritos en Inglés, y uno fue escrita en chino. Las características principales de cada estudio se muestran en los datos suplementarios (Tabla 1) .Tabla 1 Características básicas de los estudios incluidos
Estudio /País
media /mediana de edad (rango) (años) guía empresas Sexo (M /F)
pacientes (M + /M -)
control (M + /M-) guía empresas Métodos
primaria Objetivo
sitio de metilación
Expresión RUNX3
Waki et al (2003) [26] /Japón
64,3 (0,7-89)
68/25 42/51
página 7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Aclarar la consecuencia fisiológica de la DAP-cinasa y RUNX3 metilación relacionada con la edad en el epitelio gástrico
islas CpG
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japón
68,8 (38-87)
56/24 57/23

38 /7H
MSP, QRT-PCR
La pérdida de expresión de RUNX3 por el promotor hipermetilación en carcinoma gástrico
islas CpG
+
Nakase et al (2005) [27] /Japón
65,4
81/32
14/8 página 6 /16A
MSP, QRT-PCR
Determinar si la alteración de RUNX3 la expresión de genes podría ser detectado en el estómago mucosa gástrica remanente de aspecto normal después de la gastrectomía distal de úlcera péptica o cáncer gástrico
la hipermetilación del promotor
+
Homma et al (2006) [28] /63
EE.UU. (30-85)
28/17 43/2

43 /2A
MSP
aclarar cómo la metilación se extiende dentro de la isla CpG
región N º 1 en las islas CpG
-
Así et al (2006) [29] /Japón
64 (30-82)
17/9 11/5
página 6 /20A
MSP, microarrays
Usar metilación de ensayo basado en microarrays para evaluar la metilación del gen
islas CpG -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japón
63,2 (26-86)
29/9
18/20
no se informa
MSP
Determinar si la metilación del ADN en seis genes relacionados con el cáncer afecta a la recurrencia del cáncer gástrico en pacientes que recibieron basado 5-fluorouracilo-quimioterapia adyuvante
islas CpG
-
Gargano et al (2007) [31] /Italia

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