Associatie tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker: een meta-analyse

Associatie tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker: een meta-analyse
Abstracte achtergrond
Runt-gerelateerde transcriptiefactor 3 (RUNX3) is een lid van de runt-domain familie van transcriptiefactoren en is gemeld aan zijn een kandidaat tumor suppressor bij maagkanker. Echter, de associatie tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker blijft onduidelijk.
Methods
Wij systematisch beoordeeld studies van RUNX3 promoter methylering en maagkanker gepubliceerd in het Engels of Chinees van januari 2000 tot januari 2011, en gekwantificeerd de associatie tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker met behulp van meta-analyse methoden.
Resultaten
Een totaal van 1740 monsters in 974 deelnemers uit zeventien studies werden opgenomen in de meta-analyse. Een significant verband werd waargenomen tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker, met een geaggregeerd odds ratio (OR) van 5,63 (95% CI 3,15, 10,07). Er was duidelijk heterogeniteit tussen studies. Subgroep analyses (ook door weefsel oorsprong, land en leeftijd), werden meta-regressie uitgevoerd om de bron van de heterogeniteit te bepalen. Meta-regressie toonde aan dat de trend in de ultraperifere regio's omgekeerd gecorreleerd met de leeftijd. Geen publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd. De OR's voor RUNX3 methylatie in goed gedifferentieerde vs
ongedifferentieerde maagkanker, en in de darm-type vs
diffuse-type carcinomen was 0,59 (95% CI: 0,30, 1,16) en 2,62 (95% CI: 1,33, 5,14), respectievelijk. Er waren geen significante verschillen in RUNX3 methylering in kanker weefsels in relatie tot leeftijd, geslacht, TNM stadium, invasie van tumoren in het bloedvat of lymfevaten, of tumor stadium.
Conclusies Inloggen Deze meta-analyse identificeerde een sterke associatie tussen methylering van de RUNX3 promoter en maagkanker, bevestigt de rol van RUNX3 als een tumorsuppressorgen. achtergrond
maagkanker is de tweede meest voorkomende gastro-intestinale tumor wereldwijd. Hoewel de incidentie blijft jaar dalen met jaar, het blijft de tweede meest voorkomende oorzaken van kanker-gerelateerde sterfgevallen [1, 2].
Runt-gerelateerde transcriptiefactor 3 (RUNX3) is een lid van de runt domein familie van transcriptie factoren, ook wel bekend als polyomavirus-enhancer bindend eiwit 2 (PEBP2) /kern bindende factoren (CBF) [3-5]. RUNX3 is een bekende regulator van belangrijkste ontwikkelingstrajecten, en is onlangs gemeld als kandidaat tumor suppressor [3-5]. RUNX3 ligt op menselijk chromosoom 1p36 gebied en speelt een belangrijke rol bij de transformerende groeifactor (TGF) -β signaalweg. Dit komt deels door interactie met FoxO3a /FKHRL1, die beide noodzakelijk voor de activering van het pro-apoptose proteïne Bim (Bcl-2-interactie mediator van celdood), of door samenwerking met SMAD eiwit familieleden de TGF induceren -β /Smad pad anderszins [6, 7]. De RUNX3 gen wordt gereguleerd door drie mechanismen: verlies van heterozygositeit (LOH), eiwit mislocalisatie en promoter methylatie [3, 5, 8, 9]. Silencing van de promotorregio CpGs van gereguleerde genen via hypermethylatie wordt erkend als een van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het verlies-of-gen-functie in Knudson's twee-hit tumorprogressie hypothese [10]. Talrijke studies met cellijnen, knock-out dieren en primaire humane kanker monsters aanzienlijke mate bepaald RUNX3 aangetoond niet alleen normale ontwikkeling, maar ook in neoplasieën, vooral maagkanker [3, 5, 11]. Eerdere studies hebben de betrokkenheid van RUNX3 promoter methylatie in vele vormen van kanker, met inbegrip van colorectale [12, 13], maag [14], blaas [15], borst [16], long [17], orale [18], en nasofaryngeale kanker gerapporteerd [19]. De rol van RUNX3 in de regulatie van gastrische epitheliale celgroei en tumor suppressor activiteit bij maagkanker nog worden opgehelderd. Levanon en collega's vraagtekens bij het oorzakelijk verband tussen het verlies van RUNX3 expressie en maagkanker, en meldde dat RUNX3-deficiënte muizen niet maag hyperplasie of maag-tumoren [20, 21] heeft te ontwikkelen. Carvalho et al. weerlegd een tumor suppressor rol voor de RUNX3 gen in early-onset maagcarcinomen, op basis van het ontbreken van expressie in histologische non-neoplastische gastrische epitheel, maar ten minste twee kopieën van het gen aanwezig is in de meeste geanalyseerde cellen waren [ ,,,0],22]. Echter, associaties tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker zijn meestal onderzocht in studies met kleine steekproeven, lage statistische power, specifieke etnische achtergronden, of andere beperkingen in onderzoeksopzet, wat leidt tot tegenstrijdige resultaten.
Meta-analyse is een goed -established werkwijze voor het kwantificeren van genen en ziekten nauwkeuriger, met alle beschikbare gepubliceerde gegevens voor de statistische power [23] te verhogen. We hebben daarom een ​​meta-analyse uitgevoerd met behulp van alle beschikbare gerelateerde studies naar het verband tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker beter te definiëren.
Methoden
Search strategie Inloggen Deze gepoolde studie bij het zoeken van een reeks van geautomatiseerde databases, waaronder Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, en Ovidius, voor artikelen gepubliceerd in het Engels of Chinees van januari 2000 tot januari 2011. De studie gebruik gemaakt van een onderwerp en de tekst woord strategie (RUNX3 OR AML2 OR CBFA3 OR PEBP) AND ((gastric maag OR) AND (kanker of gezwellen)) als de primaire zoektermen. De zoekstrategie werd aangepast aan elke database om ervoor te zorgen dat de zoektocht was uitgebreid en niet beperkt tot gerandomiseerde gecontroleerde studies.
Selectie van studies en data-extractie
Drie onafhankelijke beoordelaars (Fan, Hu en Pan) gescreend de titels en abstracts geïdentificeerd door het elektronische zoeken naar relevante studies te identificeren. Relevante artikelen werden verder onderzocht om te zien of ze voldeden aan de inclusiecriteria. De referentie-afdelingen van alle opgehaalde voorwerpen werden doorzocht om verdere relevante voorwerpen te identificeren. Een bronvermelding zoektocht werd uitgevoerd op alle opgenomen artikelen met behulp van de Science Citation Index uitgevoerd. Potentieel relevante papieren werden verkregen en de volledige tekst artikelen werden gescreend voor opname door twee onafhankelijke beoordelaars (Fan, Hu). Meningsverschillen werden opgelost door discussie. Inclusief studies zijn samengevat in data-extractie formulieren. Auteurs werden gecontacteerd wanneer relevante gegevens ontbraken. Ondernemingen De naam van de eerste auteur, jaar van uitgave, oorsprong van de studie patiënten, steekproefgrootte en methylatie status van de RUNX3 promotor in menselijke maagkanker en normale of controle weefsels werden geëxtraheerd . De inclusiecriteria waren: de patiënten worden gediagnosticeerd met maagkanker en de studies moest RUNX3-promotormethylatie data van weefsel monsters. De volgende soorten studies werden uitgesloten: dierproeven, case reports, overzichtsartikelen of meta-analyses en studies met onvoldoende gegevens
Data-analyse en synthese
Data voornamelijk werden geanalyseerd met behulp van STATA Software (Stata /SE 11.0 voor. Windows, StataCorp LP). De sterkte van de associatie werd uitgedrukt als gepoolde odds ratio (OR) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI). Gegevens werden uit de oorspronkelijke onderzoeken en indien nodig herberekend. De gegevens werden verzameld met behulp van de DerSimonian en Laird random effects model [24], waarbij rekening wordt gehouden met zowel binnen-studie en tussen-studie variaties neemt. Een tweezijdige P
≤ 0,05 werd als significant beschouwd. Heterogeniteit werd getest met behulp van de I 2 statistiek met waarden > 50% en χ 2 proef met P
≤ 0,05 aangeeft sterke heterogeniteit tussen de studies. τ 2 werd gebruikt om te bepalen hoeveel heterogeniteit verklaard door verschillen subgroep [25]. Als de heterogeniteit was significant werden Galbraith plot en meta-regressieanalyse toegepast om de bron van de heterogeniteit te analyseren. Subgroepanalyses van de UPR van RUNX3 promoter methylering in kankerweefsel versus normaal weefsel werden uitgevoerd volgens types controle (autogeen en heterogene), patiënt oorsprong (Europa-Amerika, China, Japan en Korea) en leeftijdscategorieën (< 60, tussen 60 en 65, en ≥65). Gevoeligheid analyses werden uitgevoerd om de bijdragen van afzonderlijke studies de definitieve onderzoeksresultaten. Mogelijke vertekening werd geanalyseerd door funnel plot. Als vooringenomenheid werd verdacht, werd de meta-bekleding methode die wordt gebruikt om opnieuw te schatten het effect grootte. Verschillen in methylatie status van kanker weefsels werden ook geanalyseerd in relatie tot leeftijd (≤60, > 60)., Geslacht (man, vrouw), metastasen, en histopathologische soort kanker
Resultaten
Studie kenmerken
elektronische zoekstrategie geïdentificeerde potentieel relevante artikelen 132, die verder werden gescreend voor opname op basis van hun titels, abstracts, volledige teksten, of een combinatie hiervan. De elektronische zoektocht werd aangevuld uit referentielijsten van relevante artikelen met inbegrip van beoordelingen, en door discussie met experts.
Een totaal van 55 full-text artikelen werden teruggehaald, waarvan er 38 werden uitgesloten. De overige 17 studies opgenomen gegevens over de relatie tussen RUNX3-promotormethylatie en maagkanker en deze studies werden samengevoegd voor analyse (tabel 1) [14, 26-41]. Zestien van de opgenomen artikelen zijn geschreven in het Engels, en één is in het Chinees geschreven. De belangrijkste kenmerken van elk onderzoek zijn weergegeven in de aanvullende gegevens (tabel 1) .table 1 Basis kenmerken van de opgenomen studies
Study /Land
gemiddelde /mediane leeftijd (bereik) (jaar)
Geslacht (M /V)
Patiënten (M + /M -)

control (M + /M-)
Methods
hoofddoel
Methylering website
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japan
64,3 (0,7-89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Verduidelijking van de fysiologische gevolgen van DAP-kinase en RUNX3 leeftijdsgebonden methylatie in de maag epitheel
CpG eilanden
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japan
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, qRT-PCR
Verlies van RUNX3 expressie door promoter hypermethylering in maagcarcinoom
CpG eilanden
+
Nakase et al (2005) [27] /Japan
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, qRT-PCR
Bepaal of wijziging van RUNX3 genexpressie kan in de normale ogende maag maag overblijfsel slijmvlies worden gedetecteerd nadat distale gastrectomie voor maagzweer of maagkanker
promoter hypermethylering
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
verduidelijken hoe methylatie verspreidt zich binnen het CpG eiland
regio NO.1 op CpG eilanden
-
So et al (2006) [29] /Japan
64 (30-82)
17/9
05/11
6 /20A
MSP, microarray
Gebruik-microarray-methylatie gebaseerde test voor genmethylatie beoordelen
CpG eilanden
- Mitsuno et al (2007) [30] /Japan
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Niet gerapporteerd
MSP
bepalen of DNA-methylatie in zes kanker-gerelateerde genen van invloed op herhaling van maagkanker bij patiënten die 5-fluorouracil gebaseerde adjuvante chemotherapie
CpG eilanden
-
Gargano et al (2007) [31] /Italië
Niet gerapporteerd
65/35
22/18 Pagina 2 /38A
MSP
een mogelijke onderzoeken relatie tussen de RUNX3 promoter methylatie, nucleaire microsatelliet instabiliteit en mitochondriale microsatelliet instabiliteit
CpG eilanden
- Fujii et al (2008) [32] /Japan
62,8 (52-77)
8 /9
06/11
Niet gerapporteerd
MSP, spaander, RT-PCR
Enhancer van Zeste Homoloog 2 (EZH2) down-reguleert RUNX3 door het verhogen van histon H3 methylatie
CpG eilanden
+
Kitajima et al (2008) [33] /Japan
65,71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Bepaal de Helicobacter pylori-infectie als een onafhankelijke risicofactor voor RUNX3 methylering bij maagkanker
CpG eilanden
+
Li et al (2008) [34] /China voor 62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analyseer de relaties tussen de afwijkende methylering van RUNX3 gen promoter, de RUNX3 eiwit expressie en clinicopathologische functies bij maagkanker
CpG eilanden
+
Song et al (2008) [35] /Korea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Bepaal de methylering van RUNX3 promotor en de associatie tussen RUNX3 methylatie en de klinisch-pathologische kenmerken van patiënten met maagcarcinoom
CpG eilanden
- KIM et al (2009) [36] /Zuid-Korea
57,7
53/21
18/56 verhuur 2 /61A
MSP
vergelijking van DNA-methylatie tussen primaire en metastatische maagcarcinoom
promotor
- Zou et al (2009) [37] /China
65,15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Bepaal de methylatie frequentie van 5 genen, zoals p16, RUNX3, MGMT, DAPK en RASSF1A
CpG eilanden
+
Chen et al (2010) [38] /China voor 53 (20-78)
20/50
28/42 Pagina 2 /68A
MSP, RT-PCR
Hypermethylering downregulates RUNX3 genexpressie en de restauratie onderdrukt maagepitheel celgroei door het induceren van p27 en caspase3 in menselijke maagkanker
CpG Islands of +
Hiraki et al (2010) [39] /Japan
68,6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35A
Q-MS, qRT-PCR
Bepaal of genmethylatie is een nieuwe diagnostische merker voor micrometastasen naar de lymfeklieren (LN) bij maagkanker
Promoter hypermethylering
+
Hu et al (2010) [40] /China voor 64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic implicaties van methylatie en expressie status van RUNX3 en CHFR genen bij maagkanker
CpG eilanden
+
Mikata et al (2010) [41] /Japan
70 (56-85)
14/7
10/11 verhuur 4 /17A
MS, qRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermethylatie bij maagkanker en de correlatie met RUNX3
CpG eilanden
- A: Autologe controle, de controle weefsels van de patiënt zelf; H: Heterogene, toezicht weefsel van andere individuen. M +: Het aantal weefsels met methylatie; M-:. Het aantal weefsels met unmethylation
Onder de 17 opgehaalde artikelen, 16 observaties in 15 studies gebruikt methylatie-specifieke polymerase kettingreactie RUNX3 promoter methylering bij maagkanker weefsels onderzoeken (n = 928) en normale weefsels (n = 812), met een totale monstergrootte van 1740 gevallen. Het totaal aantal deelnemers is 974 uit 17 voorwerpen met inbegrip van 890 patiënten uit 17 artikelen en 84 controles van 3 voorwerpen die heterogene controlegroepen verstrekt. De gepoolde OR van RUNX3 methylering in kanker weefsels in vergelijking met normale weefsels was 5,63 (95% CI 3,15-10,06, z = 5,82, P
< 0,0001), hetgeen wijst op een verhoogde kans op methylatie bij maagkanker weefsel, vergeleken met normale weefsel (Figuur 1). Figuur 1 Forest plot van RUNX3 promoter methylering in kankerweefsel versus normaal weefsel en subgroepanalyses
Subgroepanalyse en meta-regressie
De OR in de autologe weefsel subgroep was 6,42 (95% CI:. 4.07, 10.11; p
< 0,0001) en dat in de heterogene weefsel subgroep was 4,44 (95% CI: 0,35, 56,70; P
= 0,251) (tabel 2). Tissue subgroep analyse bleek dat de incidentie van methylering in kanker autologe weefsels was hoger dan in normale weefsels, maar er was geen duidelijk verschil tussen autologe en heterogene weefsels. Het verschil was niet significant door de random effecten methode geacht vanwege de bestaande heterogeniteit (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69, P
< 0,0001) (Tabel 2). De OR voor de Japanse subgroep was 3,20 (95% CI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), voor het Europees-Amerikaanse subgroep was 5,15 (95% CI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), voor de Chinese subgroep was 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33; P Restaurant < 0,0001), en voor de Koreaanse subgroep was 4,96 (95% CI: 2,14, 11,47; P Restaurant < 0,0001) (Tabel 2, figuur 1). Heterogeniteit bestond ook binnen de patiënten van elke oorsprong, met name in de Europees-Amerikaanse subgroep (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), die de veranderde OF van significant (vast ) aan niet-significant (random) (tabel 2, figuur 1). De OR van de leeftijd < 60 groep was 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15; P Restaurant < 0.0001), dat voor de 60-65 subgroep was 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46; P
< 0.0001), en dat voor het ≥65 subgroep was 3,75 (95% CI: 1,29, 10,89; P
= 0,015) (tabel 2, figuur 1) .table 2 Subgroepanalyse
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H gepoolde OR
D + L gepoolde OR
heterogeniteit
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z
p
OR (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P

Totaal
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10)
13,3
< 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5,82
< 0,0001
57,91
74,1
< 0,0001
0.94
Tissue subgroep
autoloog weefsel
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13.4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11)
8 Restaurant < 0,0001
24.12
50,02
0.02
0.32
Heterogene weefsel
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2.22
0,026
4,44 (0.35,56.70)
1.15
0,251
18,69
89,3
< 0,0001
4.21
Origin subgroep
Japan
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23.88)
3,8 Restaurant < 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9.8 Restaurant < 0,0001
26,19 (8.04,85.33)
5,42
< 0,0001
5.82
48,4
0,121
0.66
Korea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4,42
< 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
< 0,0001
1.18
15.5
0,277
0.07
Age subgroep
leeftijd < 60
46
114 verhuur 4
133
247
15,25 (5,33, 43,61)
5.08
< 0,0001
15,00 (5.21,43.15)
5,02
< 0,0001
0,6 Restaurant < 0.001
0,437
< 0.001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62)
10,9
< 0,0001
6.31 (3.19,12.46)
5.3 Restaurant < 0,0001
18.88
62,9
0.009
0.54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5.39
< 0,0001
3,75 (1.29,10.89)
2,43
0.015
25.18
80,1
< 0,0001
1.31
M +: Het aantal weefsels met methylatie; . N: Nummer van de totale waarnemingen
heterogeniteit bestond in alle studies (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P Restaurant < 0,0001) (tabel 2). Wij zijn dan ook uitgevoerd verdere analyses met behulp van de meta-regressie methode met de Knapp-Hartung modificatie. De beperkte maximum likelihood methode werd gebruikt om tussen studies variantieschatting. Ondernemingen De resultaten van meta-regressie aan dat de trend in UPR omgekeerd gecorreleerd is met de leeftijd, goed voor een deel van de heterogeniteit (coëfficiënt = -0,16, p
= 0,042, gecorrigeerde R 2 = 44,47%, tabel 3). Maar ook andere factoren, zoals de steekproefomvang, jaar van uitgave, aandeel van de mannen, en de oorsprong van de patiënten kon de heterogeniteit niet verklaren (tabel 3) .table 3 Meta-regressie
Sources
Coëfficiënt (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Adjusted R2 (%)
Steekproefgrootte
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Jaar van publicatie
0,19 (-0,07, 0,46)
1,54
0,145
0,90
71,95
9,9
Aandeel mannetjes
-2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0.370
1.03
75,5
-3,89
Controle soort
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29.99
Age
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0,52
63,91
44,47
Oorsprong van de patiënten
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2,05
0.060
0.66
66,74
33,92
Bias analyse en robuuste schatting van gepoolde OR
Een trechter perceel van methylatie status van maagkanker weefsel versus normaal weefsel toonde aan dat vier studies boven de 95% betrouwbaarheidsgrenzen (figuur 2). Ook gevoeligheidsanalyses uitgevoerd om de effecten van het weglaten van een studie van het effect te bepalen; weglaten van een enkele studie veranderde de totale OF van 5,15 (2,85, 9,29) tot 6,09 (3,37, 11,0) met de willekeurige methode, wat suggereert dat er geen enkel gevoelig studie (Tabel 4). Trim en vul analyse werd uitgevoerd met behulp van de random effects model. De gepoolde OR was 4,67 (95% CI: 2,57, 8,49; P Restaurant < 0,0001) wijst op een positieve associatie tussen RUNX3 methylering en maagkanker. Figuur 2 Funnel plot. De resultaten van de trechter plot bleek dat de standaard fouten in vier van de studies hoger dan de 95% vertrouwen te beperken, en de Egger's regressielijn bleek dat de kleinere studies hebben de neiging om meer positieve associatie van RUNX3 promoter methylering met maagkanker te melden, maar was niet significant (P = 0,593).
Tabel 4 Gevoeligheidsanalyse
Study weggelaten
Schatting OR
95% CI



Neder
Upper
Waki ​​(a) (2003)
5.40
2.90
10.06
Waki ​​(b) (2003)
5,92
3.19
10.98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10.43
Nakase (2005)
5.74
3.09
10,66
Homma (2006)
6,09
3,37
11.00
So (2006)
6,00
3.25
11.08
Gargano (2007)
5.16
2.85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3.03
10.86
Li (2008)
5.15
2.90
9.14
Song (2008)
5,89
3.12
11.13
Kim (2009)
5,46
2.97
10.04
Zou (2009)
5.08
2,89
8,93
Hu (2010)
5.30
2.86
9.83
Chen (2010)
5.15
2.85
9.29
Hiraki (2010)
5.95
3.16
11.20
Mikata (2010)
5.80
3.14
10.73
Gecombineerd
5,63
3.15
10.06
Comparators in kankerweefsel
Er waren geen significante verschillen in RUNX3 methylatie status van kankerweefsel in relatie tot leeftijd, geslacht, TNM stadium, invasie van tumoren in bloedvaten of lymfevaten, of tumor stadium, of tumor . metastasen (gegevens niet getoond) Ondernemingen De totale resultaten toonden aan dat RUNX3 methylatie werd vaker intestinale type, vergeleken met diffuse type maagcarcinoma (OR = 2,62, 95% CI: 1,33, 5,14). Ongedifferentieerde maagkanker had ook een hoger methylatie OR dan goed gedifferentieerd kankerweefsel (OR = 0,59, 95% CI: 0,30, 1,16). (Gegevens niet getoond)
Discussie
De rol van de RUNX3 gen bij maagkanker controversieel [3, 20, 22, 42, 43]. Inactivering van het gen RUNX3 kan worden veroorzaakt door LOH, promotor hypermethylatie of eiwit mislocalisatie. Methylering van het RUNX3 promoter is een van de meest voorkomende afwijkende methylering gebeurtenissen in kanker [44]. We hebben daarom een ​​meta-analyse om de associatie tussen RUNX3 promoter methylering en maagkanker te kwantificeren. Ondernemingen De totale OR voor de methylatie status van maagkanker versus normale maag weefsel was 5,63 (3,15, 10,07), met behulp van een random effects model op gepoolde gegevens uit 16 observaties in 15 studies. Subgroep analyse toonde een OR in de heterogene weefsel-oorsprong subgroep van 4,44 (0,35, 56,70), die significant in de vaste was, maar niet in de random effects model. Dit verschil kan een gevolg van het kleinere aantal studies geanalyseerde. De UPR ook verschilden in subgroepen met verschillende etnische afkomst: de OR in de Chinese subgroep was 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33), gevolgd door het Europees-Amerikaanse subgroep (OR = 5,15, 95% CI: 0,23, 113,17), de Koreaanse subgroep (OR = 4,96, 95% CI: 2.14, 11.47), en de Japanse subgroep (OR = 3,20, 95% CI: 1.60, 6.39). De OR's voor de verschillende leeftijdsgroepen subgroepen waren 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15) voor de leeftijd < 60, 6,31 (95% CI: 3.19, 12.46) voor leeftijd 60-65, en 3,75 (95% CI: 1.29, 10.89 ) voor de leeftijd ≥ 65 heterogeniteit binnen de studies werd aangetoond door χ 2en I 2 tests en meta-regressie werd daarom gebruikt om de bronnen van de heterogeniteit te bepalen. Hieruit bleek dat de ontwikkeling UPR omgekeerd gecorreleerd is met de leeftijd, goed voor ten minste enkele van de heterogeniteit (coëfficiënt = -0,16, P = 0,042, gecorrigeerde R 2 = 44,47%). Deze resultaten waren consistent met de resultaten van subgroepanalyse naar leeftijd. De incidentie van leeftijdsgerelateerde methylatie in de meeste organen in overeenstemming was met de gerapporteerde incidentie van methylatie in hun maligne tegenhangers [45]. RUNX3 methylatie werd gemeld voorkeur plaatsvinden in het onderste derde gedeelte van de maag bij personen ouder dan 70 jaar [45]. We vonden dat de ultraperifere regio's voor RUNX3 methylatie daalde van 15.00 uur in de jongere leeftijdsgroep, door middel van 6,31, tot 3,75 in de oudste leeftijdsgroep. De coëfficiënt voor leeftijd werd berekend op -0,16 door meta-regressieanalyse, wat aangeeft dat de neiging RUNX3 methylering af met de leeftijd. Om het beste van onze kennis, de huidige studie is de eerste die deze bevinding te melden. Er was echter geen significant verschil in RUNX3 promoter methylatie status van kanker weefsel tussen oudere (meer dan 60) en jonger (minder dan 60) individuen. Dit suggereert dat RUNX3 methylatie niet correleerde met de leeftijd bij maagkanker weefsel. In overeenstemming met eerder onderzoek RUNX3 methylering deed afname met de leeftijd in normale maagslijmvlies [45]. De negatieve correlatie tussen RUNX3 methylatie en leeftijd suggereert dat de invloed van RUNX3 methylatie op maagkanker is verminderd bij oudere mensen.
Andere factoren, zoals de steekproefomvang, jaar van uitgave, aandeel van de mannen, en de oorsprong van de patiënten werden niet geïdentificeerd als bronnen van heterogeniteit van meta-regressieanalyse.
meta-analyse van kleine studies kan leiden tot vertekende resultaten. De trechter plot bleek dat de standaard fouten in vier van de studies hoger dan de 95% betrouwbaarheidsgrenzen; Bovendien, de asymmetrie test van de trechter plot van Egger regressiemethode bleek dat de kleinere studies positievere resultaten, verhogen het vermoeden van voorspanning tussen de studies. Om een ​​meer robuuste schatting produceren, voerden we een gevoeligheidsanalyse met behulp van de random effects model en waren niet in staat om individuele gevoelige studie identificeren met een sterke invloed op de gepoolde resultaten. Trim en vul tests werden uitgevoerd met behulp van de random effecten model, en twee virtuele studies werden gevuld. De totale OR van de trim en vul werkwijze was 4,67, die iets kleiner is dan die van de ruwe meta-analyse was, maar het was nog steeds significant, hetgeen een sterke associatie tussen RUNX3 promoter methylatie en maagkanker.
Er waren geen significante verschillen in RUNX3 methylering in kanker weefsels in relatie tot geslacht, TNM stadium, invasie van tumoren in vaten of lymfevaten, of tumor stadium. Hoewel sommige studies significante verschillen qua methylering en eiwitexpressie van RUNX3 ten opzichte tumorinvasie diepte [46] hebben gemeld, de totale resultaten van deze studie niet het bestaan ​​van een dergelijke relatie ondersteunen. Eerdere studies hebben ook gemeld toegenomen methylering van RUNX3 in fase I en II maagkankers, wat suggereert dat het gen draagt ​​RUNX3 maagkanker ontwikkeling [38]. Echter, de resultaten van de huidige meta-analyse ondersteunt deze hypothese. Andere factoren, zoals de tumor invasie van de bloedvaten, lymfeklieren of lymfevaten, en de tumor metastasen, toonde ook geen relatie met RUNX3 methylatie. Ondernemingen De geaggregeerde resultaten blijkt dat RUNX3 methylatie was vaker voor in de darm-type vergelijking met diffuse- Type maagcarcinomen, wat suggereert dat inactivering van RUNX3 een significante rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van intestinale-type maagcarcinomen.
Analyse van de samengevoegde gegevens bleek ook dat ongedifferentieerde maagkanker een hoger dan methylering of goed gedifferentieerde kanker weefsels . Dit suggereert dat RUNX3 promotor-methylering of neerwaartse regulatie van de RUNX3 gen kan worden gerelateerd aan slechte prognose, zoals in eerdere studies [47, 48].

Conclusie Concluderend deze meta-analyse van gepoolde data geeft aanvullend bewijs voor een sterk verband tussen methylatie van de RUNX3 promotor en maagkanker ondersteunen. Deze vereniging was afhankelijk van de oorsprong en de patiënt de controles gebruikt, en verdere studies zijn nodig om deze aspecten te ontdekken. Jongere mensen hadden hogere RUNX3 methylatie tarieven dan oudere mensen. RUNX3 methylatie werd ook geassocieerd met histologische type en de differentiatietoestand van de maagkanker. Echter, geslacht, TNM stadium, invasie van tumoren in bloedvaten of lymfevaten, en tumor stadium toonde geen significante associaties met RUNX3 methylering bij maagkanker weefsels.
Notes
Xin-lei Hu eveneens bijgedragen aan dit werk.
Afkortingen
RUNX3:
Runt-gerelateerde transcriptiefactor 3
PEBP2:
polyomavirus enhancer bindend eiwit 2

CBF:
kern bindende factoren
TGF-β:
transforming growth factor-β
LOH:
verlies van heterozygositeit
OR:
odds ratio
CI:
betrouwbaarheidsinterval

TNM:
tumor: knooppunt. metastase
verklaringen
Dankwoord
Onze huidige studie werd gesteund door de National Health Speciaal Fonds Key (200802112), de Health Department Fund (2007A093), de Traditionele Chinese Geneeskunde Bureau Fund (2007ZA018), het Natural Science Fund van de provincie Zhejiang (Y2080001, Z2080514), en de Key-project van de provincie Zhejiang (2009C03012-5).
oorspronkelijke auteurs ' ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar originele ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen.

• Een mogelijke betrokkenheid van Nrf2-gemedieerde heem oxygenase-1 up-regeling in beschermende effect van de protonpompremmer pantoprazol tegen-indomethacine geïnduceerde maagschade in rats
• Het optreden van Helicobacter pyloriand Epstein-Barr virus infectie in endoscopische en maagkanker patiënten uit Noord-Brazil