Zveza med RUNX3 promotorja metilacije in rak želodca: meta-analiza

Zveza med RUNX3 promotorja metilacije in rak želodca: meta-analiza
Abstract
Ozadje
povezano-RUNT transkripcijski faktor 3 (RUNX3) je član družine runt-domene transkripcijskih faktorjev in so poročali, da biti kandidat zaviralnih raka želodca. Vendar pa je povezava med RUNX3 promotorja metilacije in rak želodca ostaja nejasna.
Metode
Sistematično smo pregledali študij RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca, objavljenem v angleščini ali kitajščini od januarja 2000 do januarja 2011, in količinsko povezavo med RUNX3 promotor metilacije rak in rak želodca z uporabo metod, meta-analiza.
Rezultati
skupno 1740 vzorcev v 974 udeležencev iz sedemnajstih študij so bili vključeni v meta-analizo. Ugotovljeno je bilo pomembno povezavo med RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca, z zbirni razmerje obetov (OR) z 5,63 (95% CI 3,15, 10,07). Tam je očitno raznolikost med študijem. Analize podskupine (vključno s tkivnega izvora, države in starost), so bile izvedene Metaregresijska določiti vir heterogenosti. Meta-regresija je pokazala, da se je trend v najbolj oddaljenih regijah obratno povezana s starostjo. je bila odkrita nobena objava pristranskosti. Najbolj oddaljene regije za RUNX3 metilacije v dobro diferencirane vs
nediferenciranih želodca raka, in v črevesju tipa vs
karcinomov difuzna tipa je bilo 0,59 (95% IZ: 0,30, 1,16) in 2,62 (95% IZ: 1,33, 5,14), v tem zaporedju. Ni bilo nobenih bistvenih razlik v RUNX3 metilacije v tumorskih tkivih glede na starost, spol, stopnjo TNM, invazija tumorjev v krvnih žil ali limfnih vodov ali stopnjo tumorja.
Sklepi
Ta meta-analize opredelil močne povezave med metilacije promotorja RUNX3 in raka želodca, ki potrjuje vlogo RUNX3 kot gen zaviralnih.
Ozadje
raka želodca je drugi najpogostejši gastrointestinalni tumor na svetu. Čeprav je pojavnost še naprej pada iz leta v leto, je še vedno drugi najpogostejši vzroki smrti zaradi raka [1, 2].
Povezanih z RUNT transkripcijski faktor 3 (RUNX3) je član družine runt domene transkripcije dejavniki, znan tudi kot poliomavirus ojačevalec veže beljakovine 2 (PEBP2) /zavezujoča ključnih dejavnikov (CBF) [3-5]. RUNX3 je znano regulator glavnih razvojnih poti, in je bil pred kratkim poročali kot kandidat zaviralnih je [3-5]. RUNX3 se nahaja na človeškem kromosomu regiji 1p36 in igra pomembno vlogo pri rasti transformatorska faktor (TGF) -beta signalne poti. To se lahko zgodi tudi s pomočjo interakcije z FoxO3a /FKHRL1, ki sta nujno potrebna za aktiviranje pro-apoptozo beljakovin BIM (Bcl-2-stiku mediatorja celične smrti), ali s sodelovanjem z SMAD protein družinskih članov, da povzroči TGF -β /SMAD pot na druge načine [6, 7]. Gen RUNX3 ureja treh glavnih mehanizmov: izgube heterozigotnosti (LOH), beljakovin mislocalization in promotor metilacije [3, 5, 8, 9]. Utišanje promotor regije CpGs reguliranih genov preko hypermethylation je priznan kot eden od mehanizmov, ki so odgovorni za izgubo-of-gene-funkcijo v Knudson v dveh strel napredovanja tumorja hipoteze [10]. Številne študije z uporabo celičnih linij, knockout živali in primarnih vzorcev raka človekovih dokazali ključno vlogo pri RUNX3 ne samo v normalnem razvoju, ampak tudi v neoplazij, zlasti želodec raka [3, 5, 11]. Prejšnje študije so poročali sodelovanje RUNX3 promotorja metilacije v mnogih vrst raka, vključno z debelega črevesa [12, 13], želodčne [14], mehur [15], prsi [16], pljuč [17], ustni [18] in nazofaringealni rak [19]. Vendar pa je vloga RUNX3 pri uravnavanju želodčne rasti epitelijskega in njene zaviralnih dejavnost rakom želodca je treba še pojasniti. Levanon in kolegi vprašaj vzročno zvezo med izgubo RUNX3 izražanja in raka želodca, in so poročali, da RUNX3 pomanjkanjem miši ni razvila želodčne hiperplazijo ali želodčnih tumorjev [20, 21]. Carvalho sod. zavrnila vlogo tumor dušenje za RUNX3 gena v zgodnjih nastop želodca karcinomov, na podlagi njenega pomanjkanja izražanja v histološko ne-neoplastične želodca epitela, čeprav so bili prisotni v veliki večini analiziranih celic vsaj dve kopiji gena [ ,,,0],22]. Vendar združenja med RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca so večinoma proučevali v raziskavah z majhnimi vzorci, nizko statistično moč, določenih etničnih okolij ali drugih omejitev pri načrtovanju študije, ki vodijo do nasprotujočih si rezultatov.
Meta-analiza je dobro uveljavljeno metodo za bolj natančno količinsko združenja gen z boleznijo, z uporabo vseh razpoložljivih objavljenih podatkov povečati statistične moči [23]. Zato smo opravili meta-analize z uporabo vseh razpoložljivih povezanih študij bolje opredeliti povezavo med RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca.
metod
iskanje strategijo
Ta kumulativni študijo je bilo vključenih iskanje vrsto računalniških podatkovnih baz, vključno z Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science in Ovid, za članke, objavljene v angleščini ali kitajščini od januarja 2000 do januarja 2011. v študiji so uporabili strategijo zadevo in besedilo besedo s (RUNX3 aLI AML2 aLI CBFA3 aLI PEBP) in ((želodca ALI želodec) in (raka ali tumor)) kot primarni iskanih izrazov. je strategija iskanja tako, da vsako zbirko podatkov, da se zagotovi, da je iskanje celovito in ne omejeno na randomiziranih kontroliranih preskušanj.
Izbira študija in pridobivanja podatkov
Trije neodvisni recenzenti (Fan, Hu in Pan) pregledala naslove in povzetke označene z elektronsko iskanje opredeliti ustrezne študije. Pomembni členi so bili še dodatno preučiti, da bi videli, če so izpolnjeni merila vključevanja. Referenčne odseki vseh pridobljenih izdelkov, so iskali, da prepoznajo nadaljnje ustrezne člene. Iskanje Navedba je bila izvedena na vseh vključenih izdelkov, ki uporabljajo Citation Index Science. Potencialno so ustrezni dokumenti pridobljeni in popolni članki so bili pregledani za vključitev dva neodvisna recenzenta (Fan, Madžarska). Nesoglasja so razrešili razpravo. Vključene študije so povzeti v oblikah ekstrakcijo podatkov. Avtorji so se obrnili, ko so bili pomembni podatki manjkajo.
Ime prvega avtorja, leto objave, porekla bolnikov študije, velikosti vzorca in metilacijskega statusa promotorja RUNX3 raka človeške želodčne in normalnih ali nadzornih tkiva so bili pridobljeni . Merila za vključitev so bili naslednji: imeli bolniki, ki zboli za rakom želodca in študije so morali RUNX3 genskih podatkov promotor metilacije iz tkivnih vzorcev. so izključene naslednje vrste študij: poskusi na živalih, poročila o primerih, pregledne članke ali meta-analiz in študij s pomanjkljivimi podatki
Analiza podatkov in sinteza
Podatke smo analizirali predvsem z uporabo stata Software (stata /SE 11.0 za. Windows, StataCorp LP). Moč združenja je bila izražena kot zbirni razmerje obetov (OR) s pripadajočimi 95% intervali zaupanja (CI). Podatki so bili pridobljeni iz prvotnih študij in po potrebi preračunane. Podatke smo zbrali s pomočjo DerSimonian in Laird naključni učinki modela [24], ki upošteva tako znotraj-študija in med-študiji različic. Obojestranskega P
≤ 0,05 je zdelo pomembno. Heterogenost je bil preizkušen z I 2 statistiko z vrednostmi > 50% in χ 2 preskus z P
≤ 0,05 označuje močna heterogenost med študijem. τ 2 smo ugotavljali, koliko heterogenost je mogoče pojasniti z razlikami podskupini [25]. Če je heterogenost pomemben, so Galbraith plot in meta-regresijska analiza zaposleni analizirati vire heterogenosti. Analiza podskupin v najbolj oddaljenih regijah iz RUNX3 promotorja metilacije v raka tkivu v primerjavi bilo normalno tkivo izvedena glede na vrsto nadzora (avtogeno in heterogenih), poreklu bolnikov (Evropa, Amerika, Kitajska, Japonska in Koreja) in starostnih kategorijah (< 60, med 60 in 65, ter ≥65). analize občutljivosti smo izvedli za oceno prispevkov posameznih študij na končne rezultate. Možni pristranskost je bila analizirana z lijak parceli. Če je bil sum pristranskosti, je meta trim metoda za ponovno oceno velikosti učinka. Razlike v metilacijskega statusa rakavih tkiv smo analizirali tudi glede na starost (≤60, > 60)., Spol (moški, ženski), metastaz in vrsto histopatološko rak
Rezultati
Študij lastnosti
elektronski strategija iskanja prepoznavanje 132 potencialno relevantne članke, ki so bili dodatno pregledani za uvrstitev na podlagi njihovih naslovov, izvlečkov, polnih besedil, ali kombinacijo teh. Elektronski Iskanje je bil dopolnjen z referenčnih seznamov ustreznih izdelkov, vključno z mnenji, in razprava s strokovnjaki.
A skupaj 55 celotnega besedila člankov so naložili, od katerih je bilo 38 izključena. Preostalih 17 študije so vključevale podatke o razmerju med RUNX3 promotor gena metilacije in raka želodca, in te študije smo zbrali za analizo (tabela 1) [14, 26-41]. Šestnajst vključenih članki so bili napisani v angleščini, in ena je bila napisana v jeziku kitajščina. Glavne značilnosti vsake študije so prikazane v dodatnih podatkov (tabela 1) .table 1 Osnovne značilnosti vključenih študij
Študij /Country
Srednja /Srednja starost (razpon) (let)
Spol (M /F)
Bolniki (M + /M -)

Control (M + /M)
Metode
Primarni cilj
metilacije stran
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japonska
64,3 (0,7-89)
68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR
Razjasnitev fiziološko posledica DAP-kinaze in RUNX3, povezanih s staranjem metilacije v želodcu epitela
CpG otoki
+
Oshimo et al (2004) [14] /Japonska
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38 /7H
MSP, QRT-PCR
izgube RUNX3 izražanja promotorja hypermethylation želodčnega karcinomom
CpG otokov
+
Nakase et al (2005) [27] /Japonska
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, QRT-PCR
Ugotovite, ali spremembo RUNX3 izražanje genov bi lahko našli v normalnem videza želodca ostankov sluznice želodca po distalnem želodca za peptične razjede ali raka želodca
promotorja hypermethylation
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85)
28/17
43/2
43 /2A
MSP
Pojasnite, kako metilacija širi znotraj otoka CpG regija
NO.1 na CpG otokov
-
Torej et al (2006) [29] /Japonska
64 (30-82)
17/9
05/11
6 /20A
MSP, mikromrež
s temelji na mikromrež metilacijo metodo za oceno genskega metilacije
CpG otokih -
Mitsuno et al (2007) [30] /Japonska
63,2 (26-86)
29/9
18/20
ne poročajo
PPN
Ugotovite, ali DNA metilacija v šestih povezanih z rakom genov vpliva na ponovitev raka želodca pri bolnikih, ki so prejemali temelji na 5-fluorouracil adjuvantno kemoterapijo
CpG otokov
-
Gargano et al (2007) [31] /Italija
ne poročajo
65/35
22/18
2 /38A
Proste MSP Raziščite možna odnos med RUNX3 promotorja metilacije, mikrosatelitne nestabilnosti jedrske in mitohondrijske mikrosatelitnih nestabilnosti
CpG otokov -
Fujii et al (2008) [32] /Japonska
62.8 (52-77)
8 /9
06/11
ne poročajo
PPN, čip, RT-PCR
Enhancer od Zeste homolog 2 (EZH2) navzdol ureja RUNX3 s povečanjem histona H3 metilacije
CpG otokov
+
Kitajima et al (2008) [33] /Japonska
65,71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Določite Helicobacter okužba pylori kot samostojni dejavnik tveganja za Runx3 metilacije na raka želodca
CpG otokov
+
Li et al (2008) [34] /Kitajska
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analizirajte odnose med odklonskega metitiranjem RUNX3 promotor gena, izražanja v RUNX3 beljakovin in clinicopathological funkcij pri bolnikih z rakom želodca
CpG otoki
+
Song et al (2008) [35] /Korea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
določitev metiliranje RUNX3 promotorja in povezava med RUNX3 metilacije in clinicopathological značilnosti bolnikov z želodčnega raka
CpG otoki -
KIM et al (2009) [36] /republika Koreja
57,7
53/21
18/56
2 /61a
MSP
Primerjava metilacije DNA med primarnim in metastatskega želodčnega raka
promotor -
Zou et al (2009) [37] /Kitajska
65.15
40/17
14/2
0 /20h
MSP
določi pogostost metilacijski 5 genov, vključno P16, Runx3, MGMT, DAPK in RASSF1A
CpG otoki
+
Chen et al (2010) [38] /Kitajska
53 (20-78)
20/50
28/42
2 /68A
MSP, RT-PCR
Hypermethylation zmanjša število Runx3 izražanje genov in njena obnova zatira želodčne rast epitelijskih celic z indukcijo P27 in caspase3 v človeškega raka želodca
CpG otokov
+
Hiraki et al (2010) [39] /Japonska
68,6 (45-88)
30/19
28/21
14 /35A
q-MS, QRT-PCR
Ugotovite, ali je gen metilacija roman diagnostični marker za micrometastasis na bezgavkah (LNS) v raka želodca
Promotor hypermethylation
+
Hu et al (2010) [40] /Kitajska
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic posledice metilacijskega statusa in ekspresije Runx3 in CHFR genov pri raku želodca
CpG otoki
+
Mikata et al (2010) [41] /Japonska
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17a
MS, QRT-PCR, RT-PCR
BCL2L10 hypermethylation pri raku želodca in korelacija z RUNX3
CpG otokov -
A: avtolognih kontrole, kontrolni tkiva iz samih bolnikov; H: Heterogeni nadzor, nadzorne tkiva iz drugih posameznikov. M +: število tkivih metilacije; M:. Število tkiva s unmethylation
Med 17 pridobljenih člankov, 16 opazovanja v 15 študijah, ki se uporabljajo metilacijo specifične verižne reakcije s polimerazo za raziskovanje RUNX3 promotor metilacije v želodcu tkivih raka (n = 928) in normalnih tkiv (n = 812), v skupni velikosti vzorca 1740 primerov. Skupno število udeležencev je 974 iz 17 izdelki, vključno z 890 bolniki iz 17 člankov in 84 kontrol od 3 izdelkov, ki so predvideni heterogene kontrolne skupine. Je zbrana ali za RUNX3 metilacije v tumorskih tkivih v primerjavi z normalno tkivo je bilo 5,63 (95% CI 3,15-10,06, z = 5,82, P
< 0,0001), kar kaže na večjo verjetnost metilacije v želodcu tkivu raka, v primerjavi z običajnimi tkiva (slika 1). Slika 1 Forest parcela RUNX3 promotor metilacije v raka tkivu vs normalnega tkiva in analize podskupin
Analiza podskupin in Metaregresijska
ali v avtologno podskupini tkiva je bil 6,42 (95% IZ:. 4.07, 10.11; p
< 0,0001) in da v heterogeni podskupini tkiva je 4,44 (95% CI: 0,35, 56,70, P
= 0,251) (tabela 2). Analiza tkivo podskupin pokazala, da je incidenca metilacije v avtologni tkivih raka višja kot v normalnih tkivih, vendar ni očitna razlika med avtolognimi in heterogenih tkivih. Razlika ni zdelo pomembno po metodi naključnih učinkov, saj obstoječe heterogenosti (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
< 0,0001) (tabela 2). Najbolj oddaljene za japonski podskupini je bila 3,20 (95% IZ: 1,60, 6,39; P
= 0,001), za Evropsko-ameriški podskupini je bila 5,15 (95% IZ: 0,23, 113,17; P
= 0,251), za kitajske podskupini je bila 26,19 (95% IZ: 8,04, 85,33, P
< 0,0001), ter je bila korejska podskupina 4,96 (95% IZ: 2.14, 11.47; P
< 0,0001) (tabela 2, slika 1). Heterogenost obstajala tudi v bolnikov vsakega izvora, zlasti v podskupini Evropske-ameriški (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), kar spremeni ali iz pomemben (fiksna ) do nepomembne (naključna) (Tabela 2, Slika 1). Oddaljenih regij na starost < 60 Skupina je bila 15,00 (95% IZ: 5.21, 43.15; P
< 0,0001), da za 60-65 podskupini je bila 6,31 (95% IZ: 3.19, 12.46; p
< 0,0001) in da za ≥65 podskupini je bila 3,75 (95% IZ: 1,29, 10,89, P
= 0,015) (tabela 2, slika 1) .table 2 Podskupina analiza
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H združeni ALI
D + L združeni ALI
Heterogenost
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z
p
ALI (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P

Skupaj
475
928
159
812
1740
5.52 (4.30, 7.10)
13,3
< 0,0001
5.63 (3.15,10.07)
5,82
< 0,0001
57.91
74,1
< 0,0001
0,94
Tissue podskupina
avtologno tkivo
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53)
13,4
< 0,0001
6.42 (4.07,10.11)
8
< 0,0001
24.12
50.02
0,02
0,32
heterogena tkivo
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2,22
0,026
4.44 (0.35,56.70)
1,15
0,251
18.69
89,3
< 0,0001
4.21
Izvor podskupina
Japonskem
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47)
6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23.88)
3.8
< 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03)
9.8
< 0,0001
26.19 (8.04,85.33)
5.42
< 0,0001
5.82
48,4
0,121
0,66
Koreja
44
153
11
142
295
5.10 (2.48, 10.47)
4.42
< 0,0001
4.96 (2.14,11.47)
3.74
< 0,0001
1.18
15,5
0,277
0,07
Starost podskupin
starosti < 60
46
114
4
133
247
15.25 (5.33, 43.61)
5.08
< 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5.02
< 0,0001
0.6
< 0,001
0,437
< 0,001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7.41 (5.16, 10.62)
10.9
< 0,0001
6.31 (3.19,12.46)
5.3
< 0,0001
18.88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5.39
< 0,0001
3.75 (1.29,10.89)
2,43
0,015
25.18
80,1
< 0,0001
1.31
M +: Število tkiva s metilacije; . N: Število skupnih stališč
Heterogenost v vseh študijah je obstajala (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P
< 0,0001) (tabela 2). Zato smo izvedli dodatno analize z metodo meta-regresijska s spremembo Knapp-Hartung. Največja omejena metoda verjetnosti je bila uporabljena za oceno variance med-študija.
Rezultati meta-regresija je pokazala, da se je trend v najbolj oddaljenih regijah obratno povezana s starostjo, kar predstavlja nekaj heterogenosti (koeficient = -0.16, P
= 0,042, prilagojena R 2 = 44,47%, tabela 3). Toda drugi dejavniki, kot so velikost vzorca, leto objave, delež moških, in izvor bolnikov ne more pojasniti heterogenost (tabela 3) .table 3 Meta-regresija
viri
Koeficient (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
Prilagojena R2 (%)
velikost vzorca
-0,01 (-0,03, 0,01)
-1,04
0,314
1,07
75,33
-7,96
Leto izdaje
0.19 (-0.07, 0.46)
1.54
0,145
0,90
71.95
9,9
Delež samci
-2,91 (-9,67, 3,84)
-0,93
0,370
1.03
75,5
-3,89
Control tip
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0.233
0,70
65,97
29.99
Starost
-0,16 (-0,31, -0,01)
-2,22
0,042
0.52
63,91
44.47
Izvor bolnikovo
-0,57 (-1,16, 0,03)
-2.05
0.060
0,66
66.74
33.92
analiza pristranskosti in groba ocena o združeni ALI
lijak parcelo metilacijskega statusa želodčnega tkiva raka v primerjavi z normalno tkivo, je pokazala, da štiri študije presegla 95% intervalom zaupanja (slika 2). Prav tako smo izvedli analize občutljivosti za določitev učinkov opustitev enotno študijo o skupni učinek; opustitev študiji enkratnega spremenila celotna ali od 5,15 (2,85, 9.29) s 6,09 (3,37, 11,0) z naključno metodo, kar pomeni, da ni bilo enotnega občutljiv študija (tabela 4). Trim in izpolnite Analiza je bila izvedena s pomočjo naključne učinke modela. Je zbrana ali je bila 4,67 (95% IZ: 2,57, 8,49; P
< 0,0001), kar kaže na pozitivno povezavo med RUNX3 metilacije in raka želodca. Slika 2 Lijak plot. Rezultati lijaka parcele je pokazala, da so standardne napake v štirih študijah presegel 95% meje zaupanja in Egger je regresijska premica je pokazala, da so manjše študije ponavadi poročajo bolj pozitivno združenje RUNX3 promotorja metilacije z rakom želodca, ki pa ni bila pomembna (P = 0,593).
Tabela 4 analiza občutljivosti
Študijski izpusti
oceno ali
95% CI



Spodnja
Zgornja
Waki ​​(a) (2003)
5.40
2.90
10.06
Waki ​​(b) (2003)
5.92
3.19
10.98
Oshimo (2004)
6,55
4.12
10.43
Nakase (2005)
5,74
3.09
10,66
Homma (2006)
6.09
3,37
11.00
So (2006)
6,00
3,25
11.08
Gargano (2007)
5.16
2.85
9.32
Kitajima (2008)
5,74
3.03
10.86
Li (2008)
5.15
2,90
9.14
Song (2008)
5.89
3.12
11.13
Kim (2009)
5.46
2.97
10.04
Zou (2009)
5.08
2.89
8.93
Hu (2010)
5.30
2,86
9.83
Chen (2010)
5.15
2,85
9,29
Hiraki (2010)
5,95
3.16
11.20
Mikata (2010)
5.80
3.14
10.73
Kombinirano
5.63
3,15
10.06
Comparators v raka tkiva
ni bilo bistvenih razlik v statusu RUNX3 metilacije v raka tkiva v zvezi s starostjo, spolom, stopnji TNM, invazija tumorjev v krvnih žil ali limfnih vodov ali stopnji tumorja ali tumorja . metastaze (podatki niso prikazani)
skupni rezultati pokazali, da je bil RUNX3 metilacija pogostejši v črevesju tipa, v primerjavi z difuzno tipa želodčnega karcinoma (OR = 2,62, 95% iZ: 1,33, 5,14). Raznovrstna raka na želodcu je imel tudi višjo metilacije ali kot dobro diferenciranega tkiva raka (OR = 0,59, 95% IZ: 0,30, 1,16). (Podatki niso prikazani)
Razprava
Vloga gena RUNX3 raka želodca sporna [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivacija gena RUNX3 lahko povzročijo LOH, promotor hypermethylation ali beljakovin mislocalization. Metilacije promotorja RUNX3 je eden izmed najpogostejših odklonska metilacijo dogodkov pri bolnikih z rakom [44]. Zato smo izvedli meta-analize za količinsko povezavo med RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca.
Splošni OR za metilacijskega statusa raka želodca v primerjavi z običajnim želodčnega tkiva je bil 5,63 (3.15, 10.07), uporabi model naključnih učinkov na združeni podatki iz 16 opazovanj v 15 študijah. Analiza podskupin je pokazala, ali v heterogeni tkiv izvora podskupini 4.44 (0,35, 56,70), ki je pomembna v fiksno, vendar ne v naključnem učinkov modela. Ta razlika je lahko posledica manjšega števila analiziranih študijah. Najbolj oddaljene regije so se razlikovale tudi v podskupinah z različnih etničnih porekel: oziroma v kitajskem podskupini je bila 26,19 (95% IZ: 8,04, 85,33), sledijo pa evropski ameriški podskupine (OR = 5,15, 95% IZ: 0,23, 113,17), korejski podskupina (OR = 4,96, 95% IZ: 2.14, 11.47), in japonski podskupina (OR = 3,20, 95% IZ: 1,60, 6,39). Najbolj oddaljene regije za različne starostne podskupine bila 15,00 (95% IZ: 5.21, 43.15), za starost < 60, 6,31 (95% IZ: 3.19, 12.46), za starost 60-65, in 3,75 (95% IZ: 1,29, 10.89 ) za starost je bila dokazana ≥ 65. heterogenost v študijah, ki jih χ 2and I 2 testa in Metaregresijska zato je bila uporabljena za določitev virov heterogenosti. To je pokazalo, da je bil trend v oddaljenih regijah obratno povezana s starostjo, kar predstavlja vsaj nekaj heterogenosti (koeficient = -0,16, P = 0,042, prilagojena R 2 = 44,47%). Ti rezultati so skladni z rezultati analize podskupin glede na starost. Pojavnost, povezanih s staranjem metilacije v večini organov je bilo v skladu z poročali pojavnost metilacije v svojih malignih kolegi [45]. RUNX3 metilacija so poročali, da prednostno pojavljajo v spodnjem tretji del želodca pri osebah, starejših od 70 let [45]. Ugotovili smo, da najbolj oddaljene regije za RUNX3 metilacije zmanjšal od 15.00 v mlajši starostni skupini, in sicer 6.31 do 3.75 v najstarejši starostni skupini. Koeficient za starost je znašala -0.16 jih meta-regresijsko analizo, ki kaže, da je težnja za RUNX3 metilacije zmanjšal s starostjo. Kolikor nam je znano, trenutno študija je prvi poročal to ugotovitev. Vendar pa ni bilo bistvene razlike v statusu RUNX3 promotorja metilacije rakavih tkiv med več (več kot 60) in mlajše (manj kot 60) posameznikov. To kaže, da RUNX3 metilacija ni bila povezana s starostjo v želodčnega tkiva raka. Vendar pa je v skladu s prejšnjim študije, RUNX3 metilacija naredil upad s starostjo v normalnem želodčne sluznice [45]. Negativna korelacija med RUNX3 metilacije in starosti, kaže, da je vpliv RUNX3 metilacije na raka želodca zmanjšati pri starejših posameznikih. Niso bile ugotovljene
drugi dejavniki, vključno z velikostjo vzorca, leto objave, delež moških in izvoru bolnikov kot vir heterogenosti z meta-regresijsko analizo lahko.
Meta-analiza manjših študij povzroči pristranskih rezultatov. Lijak parcela je pokazala, da so standardne napake v štirih študijah presegla 95% mejnih vrednosti zaupanja; poleg tega, test asimetrija lijaka parcele z metodo regresije Egger je pokazala, da so manjše študije poročajo bolj pozitivne rezultate, dvig sum pristranskosti med študijem. Za izdelavo bolj robustno oceno, smo izvedli analizo občutljivosti z naključno učinke model, in niso mogli ugotoviti nobene posamezne občutljive študijo z močnim vplivom na združenih rezultatih. Trim in polnjenje teste smo izvedli s pomočjo naključnega učinke modela, dve virtualni študije so bile napolnjene. Splošni ALI trima in izpolnite metoda je bila 4,67, kar je nekoliko manjši od surovega meta-analize, vendar je bila še vedno velika, kar kaže na močno povezavo med RUNX3 promotorja metilacije in raka želodca.
Ni bilo pomembno razlike v RUNX3 metilacije v tumorskih tkivih glede na spol, stopnjo TNM, invazija tumorjev v posodah ali limfnih vodov ali stopnjo tumorja. Čeprav so nekatere študije poročajo pomembne razlike v metilacijskega statusa in beljakovin izražanja RUNX3 v odnosu do globine tumorske invazije [46], se celotni rezultati sedanjega študija ni mogla podpreti obstoj takega razmerja. Prejšnje študije so poročali tudi povečano metiliranje RUNX3 v stadiju I in II želodca raka, kar kaže, da je gen RUNX3 prispeva k razvoju želodčnega raka [38]. Vendar pa rezultati sedanjega meta-analize niso podprli to domnevo. Drugi dejavniki, kot so tumorske invazije krvnih žil, bezgavk ali limfnih vodov in tumorskih metastaz, dokazuje tudi ni v nobeni zvezi z RUNX3 metilacije.
Zbirni rezultati ugotovil, da je RUNX3 metilacija pogostejši v črevesju tipa v primerjavi z razpršeni tip želodčne karcinomov, kar pomeni, da bi inaktivacija RUNX3 igrati pomembno vlogo pri razvoju črevesne tipa želodčnega karcinoma.
Analiza zbranih podatkov je tudi pokazala, da so neopredeljeni želodčni rak višjo metilacije ALI kot dobro diferenciranega raka tkiva . To kaže, da se RUNX3 promotor metilacija ali navzdol regulacijo gena RUNX3 lahko povezana s slabo prognozo, kot je predlagano v prejšnjih študijah [47, 48].
Sklepi
Skratka, ta meta-analizo zbranih podatkov zagotavlja dodatni dokazi, ki podpirajo močno povezavo med metilacije promotorja RUNX3 in raka želodca. To združenje je odvisna od izvora pacientov in nadzora, ki se uporabljajo, in so potrebne nadaljnje študije, da razišče te vidike. Mlajši posamezniki imeli višje stopnje RUNX3 metilacije kot starejše osebe. RUNX3 metilacija je bila povezana tudi z histološki tip in diferenciacijo stanju raka želodca. Vendar, spol, TNM fazi, invazija tumorjev v krvnih žil ali limfnih vodov in stopnjo tumorja ni pokazala bistvenih združenja z RUNX3 metilacije v želodčnih tkivih z rakom.
Opombe
Xin-lei Hu prav tako prispevali k temu delu.
Kratice
RUNX3:
povezano-rUNT transkripcijski faktor 3
PEBP2:
poliomavirus ojačevalec veže protein 2

CBF:
jedro zavezujoči dejavniki
TGF-β:
preoblikovanje rastni faktor-β
LOH:
izguba heterozigotnosti
ALI:
razmerje obetov
CI:
interval zaupanja

TNM:
tumor: vozlišče. metastaze
deklaracij
Zahvala
Naš sedanji študijo je podprl Nacionalni posebnega sklada za zdravstveno Key (200802112) Oddelek zdravstveni sklad (2007A093) je tradicionalna kitajska medicina Bureau sklad (2007ZA018), Naravoslovno sklad province Zhejiang (Y2080001, Z2080514) in Key Project province Zhejiang (2009C03012-5).
prvotna avtorjev predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do originalnih predloženih spisov avtorjev za slike.

• Morebitno sodelovanje Nrf2 posredovano hem oksidaza-1 up-regulacije v zaščitni učinek zaviralcev pantoprazola protonske črpalke proti-indometacin povzroča želodčne škodo v rats
• Pojav okužbe z virusom Helicobacter pyloriand Epstein-Barr pri endoskopskih in želodčnih bolnikih z rakom iz Severne Brazilije