Association välillä RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän: meta-analyysi

Association välillä RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän: meta-analyysi
Abstract
tausta
Runt liittyvä transkriptiotekijä 3 (RUNX3) on jäsenenä runt-alueen perheen transkriptiotekijöiden ja on raportoitu olla ehdokkaana tuumorisuppressori mahasyövässä. Kuitenkin yhdistyksen välillä RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän jää epäselväksi. Tool Menetelmät
Olemme systemaattisesti tutkimuksia RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän julkaistaan ​​Englanti tai Kiinan tammikuun 2000 ja tammikuussa 2011 ja määrällisesti yhdistyksen välillä RUNX3 promoottori metylaatio ja mahasyövän käyttämällä meta-analyysimenetelmiä.
Results
yhteensä 1740 näytteiden 974 osallistujaa seitsemäntoista tutkimuksia otettiin mukaan meta-analyysi. Merkittävä yhdistys ei havaittu RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän, joiden yhteenlaskettu kerroinsuhde (OR) 5,63 (95% CI 3,15, 10,07). Oli ilmeistä heterogeenisuus tutkimuksia. Alaryhmäanalyyseissa (mukaan lukien kudosalkuperää, maa ja ikä), meta-regressio suoritettiin määrittämään lähde heterogeenisyys. Meta-regressio osoitti, että kehitys syrjäisimmillä alueilla oli korreloi käänteisesti iän. Julkaisua ei bias havaittu. Syrjäisimpien alueiden RUNX3 metylaation hyvin eriytetty vs
erilaistumaton syöpien ja suoliston-tyyppinen vs
hajanainen-tyyppinen karsinoomien oli 0,59 (95% CI: 0,30, 1,16) ja 2,62 (95% CI: 1,33, 5.14), tässä järjestyksessä. Ei ollut merkittäviä eroja RUNX3 metylaatio syövän kudoksissa suhteessa ikään, sukupuoleen, TNM vaiheessa hyökkäystä kasvainten osaksi verisuoneen tai imusuonten tai kasvain vaiheessa.
Johtopäätökset
meta-analyysi tunnistettu voimakas assosiaatio välillä metylaatio RUNX3 promoottorin ja mahasyövän, vahvistaa tehtävän RUNX3 kuin kasvainsuppressorigeenin.
tausta
mahalaukun syöpä on toiseksi yleisin ruoansulatuskanavan kasvain maailmanlaajuisesti. Vaikka sen esiintyvyys vähenee edelleen vuosi vuodelta, se on edelleen toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien [1, 2].
Runt liittyvä transkriptiotekijä 3 (RUNX3) on jäsen runt verkkotunnuksen perheen transkriptio tekijät, jotka tunnetaan myös polyomaviruksen tehostaja-sitova proteiini 2 (PEBP2) /ydin sitovat tekijät (CBF) [3-5]. RUNX3 on tunnettu säätelijä suuret kehityshäiriöitä polkuja, ja on viime aikoina raportoitu ehdokkaaksi tuumorisuppressoriproteiinia [3-5]. RUNX3 sijaitsee ihmisen kromosomissa alueella 1p36, ja sillä on tärkeä rooli transformoivan kasvutekijän (TGF) -β signalointireitin. Tämä tapahtuu osittain ehkä vuorovaikutuksessa FoxO3a /FKHRL1, jotka molemmat ovat välttämättömiä aktivointia pro-apoptoosi proteiini Bim (Bcl-2-vuorovaikutuksessa välittäjänä solukuoleman), tai yhteistyössä Smad proteiinin perheenjäsenten aiheuttavan TGF -β /Smad reitin muilla tavoin [6, 7]. RUNX3 geeni säätelee kolme pääasiallista menetelmää: heterotsygoottisuuden menetys (LOH), proteiini mislocalization, ja promoottori metylaatio [3, 5, 8, 9]. Hiljentäminen promoottorialueen CpG: t on geenien kautta hypermetylaation on tunnustettu yhdeksi niistä mekanismeista vastaavan menettämisestä geenin-toiminto Knudson n kahden osuma syövän etenemiseen hypoteesi [10]. Lukuisat tutkimukset käyttämällä solulinjoja, tyrmäyksellä eläimet, ja ensisijainen ihmisen syövän näytteet ovat osoittaneet ratkaiseva rooli RUNX3 paitsi normaalin kehityksen, mutta myös neoplasioihin, erityisesti mahasyöpä [3, 5, 11]. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet osallistumista RUNX3 promoottorin metylaation monissa syövissä, mukaan lukien peräsuolen [12, 13], mahalaukun [14], virtsarakon [15], rintojen [16], keuhko [17], suullinen [18], ja nenänielun syövät [19]. Kuitenkin rooli RUNX3 säätelyssä mahalaukun epiteelisolujen kasvuun ja sen kasvaimen suppressoriaktiivisuutta mahasyövän vielä päätettävä. Levanon ja työtovereiden kyseenalaisti välinen syy-yhteys menetys RUNX3 ilmaisun ja mahasyövän, ja ilmoitti, että RUNX3-hiirillä ei kehittänyt mahalaukun liikakasvu tai mahalaukun kasvaimet [20, 21]. Carvalho, et ai. vääräksi tuumorisuppressorina rooli RUNX3 geenin varhain alkanut mahakarsinoomat, perusteella sen puute ilmentymisen histologisia ei-neoplastisia mahalaukun epiteelin, vaikka ainakin kaksi kopiota geenistä oli läsnä valtaosa soluista analysoitiin [ ,,,0],22]. Kuitenkin assosiaatioita RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän ovat enimmäkseen tutkittu tutkimuksissa pienestä otoksesta, pieni tilastollinen voima, erityisiä etniseltä taustaltaan, tai muita rajoituksia tutkimuksen suunnittelu, mikä ristiriitaisia ​​tuloksia.
Meta-analyysi on hyvin -established menetelmä kvantifioivien geeni-tauti yhdistysten tarkemmin, käyttämällä kaikkia saatavilla julkaistut tiedot kasvattaa tilastollista [23]. Siksi teki meta-analyysissä käytetään kaikkia mahdollisia asiaan liittyvien tutkimusten määritellä paremmin yhdistyksen välillä RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän. Tool Menetelmät
haku strategia
yhdistetyssä Tutkimukseen osallistui etsivät erilaisia ​​atk tietokantoja, mukaan lukien Medline , Blackwell, Cochrane Central, Web of Science, ja Ovid, artikkeleita julkaistaan ​​Englanti tai Kiinan tammikuusta 2000 tammikuussa 2011. tutkimuksessa käytettiin aihe ja tekstiä sana strategia (RUNX3 OR AML2 tAI CBFA3 OR PEBP) jA ((mahalaukun OR maha) JA (syöpä OR kasvain)) ensisijaisena hakutermejä. Hakustrategia räätälöitiin kunkin tietokannan varmistaakseen, että haku oli kattava ja ei rajoitu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa.
Valinta tutkimusten ja tiedon louhinta
kolme itsenäistä arvioijat (Fan, Hu ja Pan) seulotaan otsikot ja abstraktit tunnistetaan sähköinen haku tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset. Asiaa koskevat artikkelit tutkittiin edelleen nähdä, jos ne täyttävät kriteerit. Viittaus osat kaikki noudetaan artikkeleita etsittiin tunnistamaan muita asiaan artikkeleita. Lainaus haku suoritettiin kaikissa sisällytit käyttäen Science Citation Index. Mahdollisesti merkitystä paperit saatiin ja kokotekstiartikkeleita seulottiin osallisuutta kaksi riippumatonta arvioijat (Fan, Hu). Erimielisyydet ratkaistiin keskustellen. Mukana tutkimuksia yhteenvetona datan poiminta muodoissa. Tekijät otettiin yhteyttä, kun asiaa koskevat tiedot puuttuivat.
Nimen ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, alkuperästä tutkimuspotilaiden otoskoko ja metylointi tila RUNX3 promoottori ihmisen mahasyövän ja normaali tai kontrollisilkkipaperia uutettu . Mukaanottokriteereihin olivat seuraavat: lla potilaista oli diagnosoitu mahalaukun syöpä ja tutkimukset piti olla RUNX3 geenin promoottori metylaatio tietoja kudosnäytteistä. Seuraavanlaiset tutkimukset ulkopuolelle: eläinkokeet, tapausselostukset katsaukset tai meta-analyysit, ja tutkimuksissa ei ole riittävästi tietoa.
Tietojen analysointi ja synteesi
Tiedot analysoitiin käyttäen pääasiassa STATA Software (Stata /SE 11.0 varten Windows, StataCorp LP). Vahvuus yhdistyksen ilmaistiin yhdistettiin kerroinsuhde (OR), jossa vastaavat 95%: n luottamusväli (CI). Tiedot poimittiin alkuperäisestä tutkimuksia ja lasketaan uudelleen tarvittaessa. Tiedot yhdistettiin käyttäen Dersimonian ja Laird satunnaisvaikutusten malli [24], jossa otetaan huomioon molemmat-tutkimus ja Tutkimusten välisten muunnelmia. Kaksipuolinen P
≤ 0,05 katsottiin merkitseväksi. Heterogeenisuus testattiin käyttämällä I 2 tilaston arvoilla > 50% ja χ 2 -testi P
≤ 0,05 osoittaa vahvan heterogeenisuus tutkimusten välistä. τ 2 käytettiin määrittämään, kuinka paljon heterogeenisuus selittyy alaryhmä eroja [25]. Jos heterogeenisyys oli merkittävä, Galbraith juoni ja meta-Regressioanalyysistä käytettiin analysoimaan lähteiden heterogeenisyys. Alaryhmäanalyyseissa syrjäisimpien alueiden on RUNX3 promoottorin metylaation syöpäkudoksen ja normaalissa kudoksessa suoritettiin mukaan ohjaus tyypit (autogeenisesta ja heterogeeninen), potilas alkuperää (Eurooppa-Amerikassa, Kiinassa, Japanissa, ja Koreassa) ja ikäryhmien (< 60, välillä 60 ja 65, ja ≥65). Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimiseksi osuudet yhden tutkimusten lopulliset tulokset. Puolueellisuuden analysoitiin suppilo juoni. Jos bias epäiltiin, meta-trim menetelmää käytettiin uudelleen arvioida vaikutus koko. Erot metylaatiostatuksen syöpä kudoksia analysoitiin myös suhteessa ikään (≤60, > 60), sukupuoli (mies, nainen), etäpesäkkeitä, ja histopatologiset syöpätyypin.
Tulokset
Tutkimus ominaisuudet
sähköinen haku strategia tunnistaa 132 mahdollisesti merkitystä artikkeleita, jotka seulottiin edelleen osallisuutta perusteella niiden nimet, tiivistelmät, täynnä tekstejä, tai näiden yhdistelmä. Sähköinen haku täydennettiin alkaen viiteluettelot asiaan artikkeleita kuten arvioita, ja keskustelu asiantuntijoiden kanssa.
Yhteensä 55 koko artikkelia haettiin, joista 38 jätettiin pois. Loput 17 tutkimukset sisältyi tietoja suhteesta RUNX3 geenin promoottorin metylaation ja mahasyövän, ja nämä tutkimukset yhdistettiin analyysiä varten (taulukko 1) [14, 26-41]. Kuusitoista mukana artikkelit oli kirjoitettu Englanti, ja yksi oli kirjoitettu kiinaksi. Tärkeimmät ominaisuudet kunkin tutkimuksen esitetään täydentäviä tietoja (taulukko 1) .table 1 perusominaisuudet mukana tutkimusten
tutkimus /Maa
Mean /iän mediaani (alue) (vuotta)
Sukupuoli (M /N)
Potilaiden (M + /M -)

ohjaus (M + /M) Tool menetelmät
Ensisijainen tavoite
metylaatiokohdan
RUNX3 Expression
Waki et al (2003) [26] /Japan
64,3 (0,7-89) B 68/25
42/51
7 /86A 4 /15H
MSP, RT-PCR: llä
Selvitä fysiologinen seuraus DAP-kinaasin ja RUNX3 ikääntymiseen liittyvien metylaatio mahalaukun epiteeli
CpG-saarekkeiden
+
Oshimo ym (2004) [14] /Japani
68,8 (38-87)
56/24
57/23
38/7 H
MSP, qRT-PCR
menetys RUNX3 ilmentymisen promoottori hypermetylaation vuonna mahakarsinoo-
CpG-saarekkeiden
+
Nakase ym (2005) [27] /Japani
65,4
81/32
14/8
6 /16A
MSP, qRT-PCR
Selvitä muuttaminen RUNX3 geenin ilmentyminen voitiin havaita normaalissa näköinen mahalaukun jäännös limakalvon jälkeen mahalaukun distaalinen gastrectomy varten mahahaava tai mahalaukun syöpä
promoottorin hypermetylaatio
+
Homma et al (2006) [28] /USA
63 (30-85) B 28/17
43/2
43 /2A
MSP
selventää, miten metylaation leviää sisällä CpG-saarekkeen alue
NO.1 at CpG saarilla
-
So et al (2006) [29] /Japani
64 (30-82)
17/9
11/5
6 /20A
MSP, microarray
Käytä microarray-pohjainen metylaatiomääritystä arvioida geenin metylaatio
CpG-saarekkeiden
- Mitsuno ym (2007) [30] /Japani
63,2 (26-86)
29/9
18/20
Ei raportoitu
MSP
Selvitä DNA: n metylaation kuudessa syöpään liittyvien geenien vaikuttaa toistumisen mahasyövän potilailla, jotka saivat 5-fluorourasiilin kemoterapiaa liitännäishoitona
CpG-saarekkeiden
-
Gargano ym (2007) [31] /Italia
Ei raportoitu
65/35
22/18
2 /38A
MSP
tutkia mahdollisen suhde RUNX3 promoottorin metylaation, ydin- mikrosatelliittien epävakaus ja mitokondrioiden mikrosatelliittien epävakaus
CpG-saarekkeiden
- Fujii et al (2008) [32] /Japani
62,8 (52-77)
8 /9
11/6
Ei raportoitu
MSP, siru, RT-PCR
Enhancer of Zeste homologia 2 (EZH2) down-regulation RUNX3 lisäämällä histoni H3 metylaatio
CpG-saarekkeiden
+
Kitajima ym (2008) [33] /Japani
65.71
34/23
30/27
10 /47A
MSP, PCR
Määritä Helicobacter pylori-infektio kuin itsenäinen riskitekijä Runx3 metylaation mahasyövän
CpG-saarekkeiden
+
Li et al (2008) [34] /China
62 (35-78)
23 /17
22/18
0 /40A
MSP
Analysoi väliset suhteet poikkeava metylointi RUNX3-geenin promoottori, RUNX3 proteiinin ilmentymisen ja kliinis-mahasyövän
CpG-saarekkeiden
+
Song et al (2008) [35] /Korea
64
50/29
26/53
9 /70A
MSP
Määritä metyloinnin RUNX3 promoottorin ja yhdistyksen välillä RUNX3 metylaation ja kliinis ominaisuudet potilailla mahalaukun syöpä
CpG-saarekkeiden
- KIM ym (2009) [36] /Korean tasavalta
57,7
53/21
18/56
2 /61A
MSP
vertailu DNA: n metylaation välillä ensisijainen ja metastaattinen mahakarsinoo-
promoottori
- Zou et al (2009) [37] /Kiina
65.15
40/17
14/2
0 /20H
MSP
Määrää metylaatio taajuus 5 geenien, kuten p16, Runx3, MGMT, DAPK, ja RASSF1A
CpG-saarekkeiden
+
Chen et al (2010) [38] /Kiina
53 (20-78) B 20/50
28/42
2 /68A
MSP, RT-PCR
hypermetylaation downregulates Runx3 geenin ilmentymisen ja sen palauttaminen estää mahalaukun epiteelisolujen kasvua indusoivan p27 ja caspase3 ihmisen mahasyövän
CpG-saarekkeiden
+
hiraki et al (2010) [39] /Japani
68,6 (45-88) B 30/19
28/21
14 /35A
q-MS, qRT-PCR
Määritä, geeni metylaatio uusi diagnostinen markkeri mikrometastaasin imusolmukkeisiin (LNS) mahasyövän
Promoottori hypermetylaation
+
Hu et al (2010) [40] /Kiina
64,1
97/26
68/55
12 /111A
MSP, RT-PCR
Pathobiologic vaikutuksia metylaation ja ilmentymisen tilan Runx3 ja CHFR geenien mahasyövän
CpG-saarekkeiden
+
Mikata et al (2010) [41] /Japan
70 (56-85)
14/7
10/11
4 /17A
MS, qRT-PCR: ää, RT-PCR
BCL2L10 hypermetylaation mahasyövän ja sen korrelaatio RUNX3
CpG-saarekkeiden
- V: Autologinen ohjaus, valvonta kudokset potilaat itse; H: Heterogeeninen ohjaus, valvonta kudosten muilta henkilöiltä. M +: määrä kudosten metylaation; M: määrä kudosten unmethylation.
Joukossa 17 haetaan artikkeleita, 16 huomautuksia 15 tutkimuksissa käytettiin metylaatiospesifistä polymeraasiketjureaktion tutkia RUNX3 promoottorin metylaation mahasyövän kudoksissa (n = 928) ja normaaleissa kudoksissa (n = 812), joissa on yhteensä näytekoko 1740 tapauksia. Kaikkiaan osallistujia on 974 17 artikkeleita lukien 890 potilasta 17 artikkeleita ja 84 kontrollit 3 artikkeleita, jotka tarjotaan heterogeeninen kontrolliryhmiin. Yhdistetyt TAI varten RUNX3 metylaation syöpäkudoksiin verrattuna normaaleihin kudoksiin oli 5,63 (95% CI 3,15-10,06, z = 5.82, P
< 0,0001), mikä osoittaa, todennäköisyys kasvaa metylaation mahasyövän kudoksessa verrattuna normaaliin kudoksen (kuvio 1). Kuva 1 Forest käyrä RUNX3 promoottorin metylaation syöpäkudoksen vs normaalia kudosta ja alaryhmäanalyyseissa.
Alaryhmäanalyysissä ja meta-regressio
tai autologiseen kudoksen alaryhmä oli 6,42 (95% CI: 4,07, 10,11; P
< 0,0001) ja että heterogeeninen kudoksessa alaryhmä oli 4,44 (95% CI: 0,35, 56.70; P
= 0,251) (taulukko 2). Tissue alaryhmä analyysi osoitti, että esiintyvyys metylaation oman veren syövän kudoksissa oli korkeampi kuin normaaleissa kudoksissa, mutta ei ollut selvää eroa autologisten ja heterogeeninen kudoksiin. Ero ei katsottu merkittäviksi sattumanvaraiset vaikutukset menetelmä, koska nykyisten heterogeenisuus (I 2 = 89,30%, χ 2 = 18,69; P
< 0,0001) (taulukko 2). OR lääkettä Japanin alaryhmä oli 3,20 (95% CI: 1,60, 6,39; P
= 0,001), Euroopan-Amerikan alaryhmä oli 5,15 (95% CI: 0,23, 113,17; P
= 0,251), Kiinan alaryhmä oli 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33; P
< 0,0001), ja Korean alaryhmä oli 4,96 (95% CI: 2,14, 11,47; P
< 0,0001) (taulukko 2, kuvio 1). Heterogeenisyys olemassa myös sisällä potilaille kunkin alkuperän, erityisesti Euroopan-Amerikan alaryhmä (I 2 = 83,20%, χ 2 = 5,95; P
= 0,015), joka muutti OR merkittäviä (kiinteä ) ei-merkitsevä (random) (taulukko 2, kuvio 1). OR iän < 60 ryhmässä oli 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15; P
< 0,0001), että sen 60-65 alaryhmä oli 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46; P
< 0,0001), ja että sen ≥65 alaryhmä oli 3,75 (95% CI: 1,29, 10.89; P
= 0,015) (taulukko 2, kuva 1) .table 2 Alaryhmäanalyysissä
Group

Cancer

Normal

Sum

M-H yhdistetyt TAI
D + L yhdistettiin OR
heterogeenisuus
τ2

M +
N

M +
N

OR (95% CI)
z
s
OR (95% CI)
z
P
χ2
I2 (%)
P

Yhteensä
475
928
159
812
1740
5,52 (4,30, 7,10) B 13.3
< 0,0001
5,63 (3.15,10.07)
5,82
< 0,0001
57.91
74,1
< 0,0001
0,94
Tissue alaryhmä
Autologinen kudos
362
739
117
728
1467
7,15 (5,36, 9,53) B 13.4
< 0,0001
6,42 (4.07,10.11) B 8
< 0,0001
24.12
50.02
0,02
0,32
heterogeeninen kudos
113
189
42
84
273
5,52 (4,30, 7,10 )
2.22
0,026
4,44 (0.35,56.70) B 1,15
0,251
18.69
89,3
< 0,0001
4.21
Alkuperä alaryhmä
Japani
234
441
89
332
773
3,20 (2,30, 4,47) B 6,86
< 0.0001
3.20(1.60,6.39)
3.29
0.001
25.03
72
0.001
0.7
Euro-America
65
85
45
85
170
8.12(2.76, 23.88) B 3.8
< 0.0001
5.15(0.23,113.17)
1.04
0.299
5.95
83.2
0.015
4.14
China
132
249
14
253
502
18.44(10.30, 33.03) B 9.8
< 0,0001
26.19 (8.04,85.33)
5,42
< 0,0001
5.82
48,4
0,121
0,66
Korea
44
153
11
142
295
5,10 (2,48, 10,47)
4.42
< 0,0001
4,96 (2.14,11.47)
3,74
< 0,0001
1.18
15,5
0,277
0,07
Ikä alaryhmä
ikä < 60
46
114
4
133
247
15,25 (5,33, 43,61) B 5,08
< 0,0001
15.00 (5.21,43.15)
5,02
< 0,0001
0,6
< 0,001
0,437
< 0,001
60≤age < 65
276
539
83
465
1004
7,41 (5,16, 10,62) B 10,9
< 0,0001
6,31 (3.19,12.46)
5,3
< 0,0001
18.88
62,9
0,009
0,54
age≥65
153
245
72
214
459
2,93 (1,98, 4.32)
5,39
< 0,0001
3,75 (1.29,10.89) B 2,43
0,015
25.18
80,1
< 0,0001
1.31
M +: määrä kudosten metylaation; N: Numero koko havaintojen.
Heterogeenisuus olemassa kaikissa tutkimuksissa (I 2 = 74,10%, χ 2 = 57,91, P
< 0,0001) (taulukko 2). Siksi suoritettiin edelleen analyysit käyttämällä meta-regressiomenetelmä kanssa Knapp-Hartung muutos. Rajoitettuihin suurimman uskottavuuden menetelmää käytettiin arvioimaan Tutkimusten välisten varianssi.
Tulosten meta-regressio osoitti, että kehitys syrjäisimmillä alueilla oli korreloi käänteisesti iän, jonka osuus joidenkin heterogeenisuus (kerroin = -0,16, p
= 0,042, oikaistu R 2 = 44,47%, taulukko 3). Muut tekijät kuten otoskoko, julkaisuvuosi, miesten osuutta, ja alkuperä potilaat eivät voisi selittää heterogeenisuus (taulukko 3) .table 3 Meta-regressio
Lähteet
kerroin (95% CI)
t
P
τ2

I2 Res (%)
oikaistu R2 (%)
Otoksen koko
-0,01 (-0,03, 0,01) B -1,04
0,314
1.07
75,33
-7,96
Julkaisu-
0,19 (-0,07, 0,46) B 1,54
0,145
0,90
71.95
9,9
osuus urokset
-2,91 (-9,67, 3,84) B -0,93
0.370
1,03
75,5
-3,89
Ohjaus
-1,06 (-2,87, 0,76)
-1,25
0,233
0,70
65,97
29.99
Age
-0,16 (-0,31, -0,01) B -2,22
0,042
0,52
63.91
44.47
alkuperä potilaista
-0,57 (-1,16, 0,03) B -2,05
0,060
0,66
66,74
33.92
bias analyysi ja vankka arvio yhdistetään OR
Kanavapolku käyrä metylaatiostatuksen mahasyövän kudoksen verrattuna normaaliin kudokseen osoittivat, että neljässä tutkimuksessa ylittänyt 95% luotettavuusrajat (kuva 2). Olemme myös Toteutettujen herkkyysanalyysien määrittämiseksi vaikutuksia jättämällä yhden tutkimuksen kokonaisvaikutus; poisjättäminen Yhdessä tutkimuksessa muuttanut yleistä tai 5,15 (2,85, 9,29) ja 6,09 (3,37, 11,0) käyttäen satunnaista menetelmää, mikä viittaa siihen, että ei ole olemassa yhtä herkkä tutkimus (taulukko 4). Trim ja täytä analyysi suoritettiin käyttäen satunnaisvaikutusten mallia. Yhdistetty OR oli 4,67 (95% CI: 2,57, 8,49; P
< 0,0001), mikä osoittaa välistä positiivista RUNX3 metylaatio ja mahasyövän. Kuva 2 Funnel juoni. Tulokset suppilo juoni osoitti, että keskivirheet neljässä tutkimuksessa ylitti 95%: n luottamusväli rajan, ja Egger n regressiosuoran osoitti, että pienemmät tutkimukset ovat yleensä raportoida positiivisempi yhdistys RUNX3 promoottorin metylaation mahalaukun syöpä, mutta ei ollut merkitsevä (P = 0,593).
Taulukko 4 Herkkyystarkastelu
Study pois
Arvio OR
95% CI



Ala
Ylä
Waki ​​(a) (2003) B 5,40
2,90
10.06
Waki ​​(b) (2003) b 5,92
3,19
10,98
Oshimo (2004)
6,55
4,12
10.43
Nakase (2005) b 5,74
3,09
10,66
Homma (2006)
6,09
3,37
11,00
So (2006) B 6,00
3,25
11.08
Gargano (2007) B 5,16
2,85
9,32
Kitajima (2008)
5,74
3,03
10,86
Li (2008) B 5,15
2,90
9,14
Song (2008)
5.89
3,12
11,13
Kim (2009) B 5,46
2,97
10,04
Zou (2009)
5,08
2,89
8,93
Hu (2010)
5,30
2,86
9,83
Chen (2010) B 5,15
2,85
9,29
hiraki (2010)
5,95
3,16
11.20
Mikata (2010)
5,80
3,14
10,73
Yhdistetty
5,63
3,15
10.06
Comparators syöpäkudoksen
ei ollut merkittäviä eroja RUNX3 metylaatiostatuksen syöpäkudoksen suhteessa ikään, sukupuoleen, TNM vaiheessa hyökkäystä kasvainten verisuoniin tai imusuonten tai kasvain vaiheessa tai kasvain etäpesäkkeitä (tietoja ei esitetty).
kokonaistulokset osoittivat, että RUNX3 metylaatio oli yleisempää suoliston-tyyppi, verrattuna diffuusi-tyypin mahakarsinoomat (OR = 2,62, 95% CI: 1,33, 5,14). Eriyttämätön mahasyöpä oli myös korkeampi metylaation TAI kuin hyvin eriytetty syöpäkudoksessa (OR = 0,59, 95% CI: 0,30, 1,16) (tuloksia ei esitetty).
Keskustelu
roolia RUNX3 geenin mahasyövän on kiistanalainen [3, 20, 22, 42, 43]. Inaktivointi RUNX3 geeni voidaan aiheuttaa LOH, promoottorin hypermetylaatio, tai proteiinin mislocalization. Metylointi RUNX3 promoottori on yksi yleisimmistä poikkeavan metylaation tapahtumia syövän [44]. Siksi suorittaa meta-analyysi määrällisesti yhdistyksen välillä RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän.
Yleinen tai metylaatiostatuksen mahasyövän ja normaalissa mahalaukun kudosta oli 5,63 (3,15, 10,07), käyttäen sattumanvaraiset vaikutukset malli poolatussa tietoja 16 huomautuksia 15 tutkimuksissa. Alaryhmäanalyysi osoitti tai heterogeeninen kudosta alkuperä alaryhmä 4,44 (0,35, 56,70), mikä oli merkittävä kiinteä, mutta ei satunnaisvaikutusten mallia. Tämä ero saattaa johtua pienempien useissa tutkimuksissa analysoitiin. Syrjäisimpien alueiden lisäksi erosivat alaryhmiin eri etnistä alkuperää: OR Kiinan alaryhmässä oli 26,19 (95% CI: 8,04, 85,33), jonka jälkeen Euroopan ja Yhdysvaltojen alaryhmä (OR = 5,15, 95% CI: 0,23, 113,17), Korean alaryhmä (OR = 4,96, 95% CI: 2,14, 11,47), ja japanilaisen alaryhmä (OR = 3,20, 95% CI: 1,60, 6,39). Syrjäisimpien alueiden eri ikä alaryhmät olivat 15,00 (95% CI: 5,21, 43,15) iän < 60, 6,31 (95% CI: 3,19, 12,46) ja ikä 60-65, ja 3,75 (95% CI: 1,29, 10.89 ) iän ≥ 65 heterogeenisuus sisällä tutkimuksissa osoitettiin χ tasot 2 I 2 testejä ja meta-regressiota käytettiin määrittäessä lähteet heterogeenisyys. Tämä osoitti, että kehitys syrjäisimmillä alueilla oli korreloi käänteisesti iän, joiden osuus ainakin joidenkin heterogeenisuus (kerroin = -0,16, p = 0,042, oikaistu R 2 = 44,47%). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia ​​tulosten alaryhmäanalyysi iän mukaan. Ilmaantuvuus ikääntymiseen liittyvien metylaatio useimmissa elimissä oli mukaisesti todettuihin tapauksiin metylaation niiden pahanlaatuisten kollegansa [45]. RUNX3 metylaatio oli raportoitu esiintyvän ensisijaisesti alemmassa kolmas osa mahalaukun yksilöiden yli 70-vuotias [45]. Huomasimme, että syrjäisimpien alueiden osalta RUNX3 metylaation laski 15.00 nuorempien ryhmän kautta 6,31, 3,75 vanhimmassa ikäryhmässä. Kertoimen ikä laskettiin olevan -0,16 meta-regressioanalyysi, joka osoittaa, että taipumus RUNX3 metylaation väheni iän. Parhaan tietomme mukaan nykyinen tutkimus on ensimmäinen ilmoittaa tätä havaintoa. Kuitenkin, ei ollut merkitsevää eroa RUNX3 promoottori metylaatiostatuksen syövän kudosten välillä vanhempia (yli 60) ja nuorten (alle 60) yksilöitä. Tämä viittaa siihen, että RUNX3 metylaatio ei korreloi iän mahasyövän kudoksessa. Kuitenkin mukaisesti edellisessä tutkimuksessa, RUNX3 metylaatio teki väheneminen iän normaalissa mahan limakalvoa [45]. Negatiivinen korrelaatio RUNX3 metylaatio ja ikä viittaa siihen, että vaikutus RUNX3 metylaation mahalaukun syövän pienenee vanhemmilla henkilöillä.
Muut tekijät, kuten näytteiden koko, julkaisuvuosi, miesten osuutta, ja alkuperä potilaita ei tunnistettu lähteinä heterogeenisyys meta-regressioanalyysi.
meta-analyysi pienten tutkimukset voivat johtaa yksipuolisiin tuloksiin. Suppilo juoni osoitti, että keskivirheet neljässä tutkimuksessa ylitti 95% luotettavuusrajat; Lisäksi epäsymmetria testi suppilon juoni Egger n regressiomenetelmä osoitti, että pienemmät tutkimukset raportoitu enemmän positiivisia tuloksia, nostaa epäilys puolueellisuudesta joukossa tutkimuksia. Tuottaa vankempi arviointi, suoritimme herkkyysanalyysi käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallin ja pystyneet tunnistamaan yksittäisiä herkkä tutkimuksessa voimakas vaikutus yhdistetyissä tuloksissa. Trim ja täyttää suoritettiin käyttäen satunnaisia ​​vaikutuksia mallissa, ja kaksi virtuaaliopinnot täyttyivät. Yleinen TAI viippaus- ja täyttää menetelmä oli 4,67, mikä oli hieman pienempi kuin raakaa meta-analyysi, mutta se oli edelleen merkittävä, mikä osoittaa vahvan yhteyden RUNX3 promoottorin metylaation ja mahasyövän.
Ei tapahtunut merkittäviä erot RUNX3 metylaatio syövän kudoksissa suhteessa sukupuoleen, TNM vaiheessa hyökkäystä kasvaimia astioihin tai imusuonten tai kasvain vaiheessa. Vaikka jotkut tutkimukset ovat merkittäviä eroja metylaatiostatuksen ja proteiinin ilmentymistä RUNX3 suhteessa kasvaimen invaasion syvyyteen [46], kokonaistulokset nykyisen tutkimuksen ole tukenut olemassaoloa tällaisen suhteen. Aiemmat tutkimukset ovat myös raportoitu lisääntynyt metyloinnin RUNX3 vaiheessa I ja II syöpien, mikä viittaa siihen, että RUNX3 geeni vaikuttaa mahalaukun syövän kehittymisen [38]. Kuitenkin tulokset nykyisen meta-analyysi ei tue tätä oletusta. Muut tekijät, kuten kasvain invaasio verisuonia, imusolmukkeisiin tai imusuonten ja kasvaimen etäpesäkkeet, ei myöskään esiintynyt suhteessa RUNX3 metyloinnin.
Koottuja osumaa että RUNX3 metylaatio oli yleisempää suoliston-tyyppinen verrattuna haja- tyyppi mahakarsinoomat, mikä viittaa siihen, että inaktivointi RUNX3 voisi olla merkittävämpi rooli kehitettäessä suoliston-tyyppinen mahakarsinoomat.
Analyysi yhdistettyjen tiedot osoittivat myös, että erilaistumaton mahasyövistä oli korkeampi metylaation TAI kuin hyvin erilaistunut syöpä kudoksiin . Tämä viittaa siihen, että RUNX3 promoottori metylaatio tai alas-sääntely RUNX3 geeni voi liittyä huono ennuste, kuten on ehdotettu aiemmissa tutkimuksissa [47, 48].
Johtopäätökset
Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi, johon kerättiin tarjoaa lisätodisteena vahvan yhteyden metylaatio RUNX3 promoottorin ja mahasyövän. Tämä yhdistys riippui potilaan alkuperästä ja valvontaa käytetään ja tarvitaan lisätutkimuksia tutkia näitä näkökohtia. Nuoremmat oli korkeammat RUNX3 metylaatio hinnat kuin vanhemmat henkilöt. RUNX3 metylaatio liittyi myös histologinen tyyppi ja erilaistumisen tilasta mahasyövän. Kuitenkin sukupuoli, TNM vaiheessa hyökkäystä kasvainten verisuoniin tai imusuonten ja kasvaimen vaiheessa ei ollut merkittävää assosiaatioita RUNX3 metylaation mahasyövän kudoksissa.
Notes
Xin-Lei Hu vaikuttanut yhtä tähän työhön.
lyhenteet
RUNX3:
Runt liittyvä transkriptiotekijä 3
PEBP2:
polyomavirus tehostajana sitovan proteiinin 2

CBF:
ydin sitovat tekijät
TGF-β:
transformoiva kasvutekijä-β
LOH:
heterotsygotian menetys
OR:
kerroinsuhde
CI:
luottamusväli

TNM:
kasvain: solmu: etäpesäke.
julistukset
Kiitokset
Nykyinen tutkimus tukivat National Health Key Special Fund (200802112), Health Department Fund (2007A093), perinteinen kiinalainen lääketiede Bureau Fund (2007ZA018), Natural Science Fund of Zhejiang (Y2080001, Z2080514), ja Key Project Zhejiangin maakunnassa (2009C03012-5).
Kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville.

• Mahdollinen osallistuminen Nrf2-välitteinen hemioksigenaasi-1 up-asetuksen suojaava vaikutus protonipumpun estäjä pantopratsoli vastaan ​​indometasiinin aiheuttamaa mahalaukun vaurioita rats
• Esiintyminen Helicobacter pyloriand Epstein-Barr-virusinfektion endoskooppisiin ja mahasyöpäpotilaista Pohjois Brazil