Radering av ATDC -gen förhindrar utveckling av bukspottskörtelcancer hos möss

Verkan av en gen som kallas ATDC krävs för utveckling av bukspottskörtelcancer, en ny studie finner.

Arbetet bygger på teorin om att många cancerformer uppstår när vuxna celler - för att återförsörja celler som tappats av skador och inflammation - byter tillbaka till mer "primitiva, "celltyper med hög tillväxt, som de som driver fostrets utveckling.

När denna vändning sker i närvaro av andra genetiska misstag, en reparationsprocess som är tänkt att starta och stoppa snabbt fortsätter okontrollerat.

Nya detaljer om denna cancerframkallande övergång till primitiva celler, och av ATDC:s roll vid cancer i bukspottskörteln, avslöjas i en studie av möss och humana patientprover som publicerades online den 2 maj i tidningen Gener och utveckling .

Leds av forskare från NYU School of Medicine och University of Michigan, Ann Arbor, studien fann att ATDC måste vara aktiv om bukspottkörtelceller, när skadad, ska förvärva primitiva stamcellskvaliteter och genomgå de tidiga stegen som leder till utvecklingen av bukspottskörtelcancer.

"Vi fann att radering av ATDC-genen i bukspottkörtelceller resulterade i ett av de mest djupgående blocken av tumörbildning som någonsin observerats i en välkänd mössmodell konstruerad för att utveckla bukspottkörteln duktalt adenokarcinom, eller PDA, som troget efterliknar den mänskliga sjukdomen, "säger motsvarande författare Diane Simeone, MD, chef för Pancreatic Cancer Center i NYU Langone Healths Perlmutter Cancer Center. "Vi trodde att raderingen skulle bromsa cancertillväxten, inte helt förhindra det. "

Sökandet efter bättre behandling i dessa fall är särskilt angeläget, säger Simeone, med tanke på att PDA har den sämsta prognosen för någon större malignitet och är på väg att bli den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död 2030.

Healing Gone Awry

Studien fokuserade på acinarceller i bukspottkörteln som utsöndrar matsmältningsenzymer genom ett nätverk av partneringskanaler i tunntarmen. Samma matsmältningsenzymer kan utsätta denna vävnad för låga skador. Som svar, acinarceller har utvecklats för att snabbt byta tillbaka till stamcellstyper som liknar deras högväxta förfäder, en funktion som de delar med celler i bukspottkörteln.

Denna förmåga att regenerera har ett pris, forskare säger, eftersom sådana celler är benägna att bli cancer när de också förvärvar slumpmässiga DNA -förändringar, inklusive de i genen KRAS som är kända för att driva aggressiv tillväxt i mer än 90 procent av cancer i bukspottskörteln.

Specifikt, stressade acinarceller är kända för att tillfälligt genomgå acinar-to-ductal metaplasi eller ADM, ett steg mot en primitiv celltyp för att återförsörja celler. Detta sätter scenen för ett andra skifte till pankreas intraepitelial neoplasi (PanIN), där celler inte längre multipliceras under normala kontroller.

I den aktuella studien, forskarna fann att mutant KRAS och andra genetiska avvikelser inducerade aggressiv bukspottskörtelcancer i 100 procent av studiemössen när ATDC -genen var närvarande, men hos ingen av samma cancerbenägna möss som saknar genen. Inte heller genomgick acinarceller i ATDC "knock-out" -mössen ADM eller transformation till PanIN.

För att få en bättre titt på de tidiga stegen i bildandet av bukspottskörtelcancer, forskargruppen orsakade artificiellt pankreatit hos möss genom att behandla dem med cerulein, ett signalproteinfragment som skadar bukspottskörteln. ATDC -genuttrycket gick inte upp direkt efter skadan, men ökade några dagar senare och i linje med den tidsram som krävs för acinarceller att omprogrammera genetiskt i sina förfäder i duktalcellerna.

Ytterligare experiment bekräftade att uttrycket av ATDC utlöser beta-catenin, ett cell-signalprotein som, efter att ha fått rätt utlösare, aktiverar gener som inkluderar SOX9. Tidigare studier kopplade SOX9 till utvecklingen av duktala stamceller och till den aggressiva tillväxten som ses i PDA. I överensstämmelse med detta arbete, den aktuella studien fann att oförmågan hos celler som saknar ATDC att bli cancer berodde på deras oförmåga att framkalla SOX9 -uttryck.

Författarna undersökte också ATDC -uttryck i ADM -lesioner från 12 prover av mänsklig bukspottkörtelvävnad. Teamet fann att det var mer aktivt i mänskliga ADM-lesioner tillsammans med beta-catenin och SOX9, och dess aktivering ökade ytterligare under övergången av ADM till humant pankreas duktalt adenokarcinom.

Resultaten, säger Simeone, identifiera ATDC, betakatenin, SOX9, och deras signaleringspartners som potentiella mål i utformningen av nya behandlingsmetoder och förebyggande strategier för bukspottskörtelcancer.

• Biomarkör kan hjälpa till att förutsäga det första behandlingsalternativet för patienter med metastaserad kolorektal cancer
• Behandling med antibiotika minskar storleken på endometriosrelaterade lesioner hos möss