ATDC -geenin poistaminen estää haimasyövän kehittymisen hiirillä

ATDC -nimisen geenin toimintaa tarvitaan haimasyövän kehittymiseen, uusi tutkimus havaitsee.

Työ perustuu teoriaan, jonka mukaan monia syöpiä syntyy, kun aikuiset solut - vahinkojen ja tulehdusten vuoksi menetettyjen solujen toimittamiseksi - siirtyvät takaisin "primitiivisemmiksi", "nopeasti kasvavat solutyypit, kuten ne, jotka edistävät sikiön kehitystä.

Kun tämä kääntyminen tapahtuu muiden geneettisten virheiden läsnä ollessa, korjausprosessi, jonka tarkoituksena on aloittaa ja lopettaa nopeasti, jatkuu tarkistamatta.

Uusia yksityiskohtia tästä syöpää aiheuttavasta siirtymisestä primitiivisiin soluihin, ja ATDC:n roolista haimasyövän muodostumisessa, paljastuvat hiirien ja ihmispotilaiden näytteiden tutkimuksessa, joka julkaistiin verkossa 2. toukokuuta lehdessä Geenit ja kehitys .

NYU -lääketieteen laitoksen ja Michiganin yliopiston tutkijoiden johdolla, Ann Arbor, tutkimuksessa todettiin, että ATDC:n on oltava aktiivinen, jos haimasolut, kun loukkaantuu, on hankittava uudelleen alkeelliset kantasolut ja suoritettava varhaiset vaiheet, jotka johtavat haimasyövän kehittymiseen.

"Havaitsimme, että ATDC-geenin poistaminen haimasoluista johti yhteen syvimmistä tuumorin muodostumisen lohkoista, joita on koskaan havaittu tunnetussa hiirimallissa, joka on suunniteltu kehittämään haiman kanavan adenokarsinooma, tai PDA, joka jäljittelee uskollisesti ihmissairautta, "sanoo vastaava kirjailija Diane Simeone, MD, NYU Langone Healthin Perlmutter Cancer Centerin haimasyöpäkeskuksen johtaja. "Ajattelimme, että poistaminen hidastaa syövän kasvua, ei estä sitä kokonaan. "

Näissä tapauksissa paremman hoidon etsiminen on erityisen kiireellistä, sanoo Simeone, kun otetaan huomioon, että PDA:lla on huonoin ennuste kaikista suurimmista pahanlaatuisista kasvaimista ja siitä on tulossa toiseksi suurin syöpään liittyvien kuolemien syy vuoteen 2030 mennessä.

Paraneminen meni hukkaan

Tutkimus keskittyi haiman acinaarisoluihin, jotka erittävät ruoansulatusentsyymejä kumppanikanavien verkoston kautta ohutsuoleen. Nämä samat ruoansulatusentsyymit voivat altistaa tämän kudoksen vähäisille vaurioille. Vastauksena, acinaarisolut ovat kehittyneet siirtymään helposti takaisin kantasolutyyppeihin, jotka muistuttavat niiden korkeakasvuisia esi-isiä, ominaisuus, jonka he jakavat haiman kanavasolujen kanssa.

Tällä uudistuskyvyllä on hintansa, tutkijat sanovat, koska tällaisilla soluilla on taipumus tulla syöpään, kun ne saavat myös satunnaisia ​​DNA -muutoksia, mukaan lukien ne, jotka kuuluvat KRAS -geeniin ja joiden tiedetään ajavan aggressiivista kasvua yli 90 prosentissa haimasyövistä.

Erityisesti, stressaantuneiden acinaarisolujen tiedetään läpikäyvän tilapäisesti acinar-ductal-metaplasian tai ADM:n, askel kohti primitiivistä solutyyppiä solujen toimittamiseksi uudelleen. Tämä asettaa vaiheen toiseen vaiheeseen haiman intraepiteliaaliseen neoplasiaan (PanIN), jossa solut eivät enää monistu normaalissa kontrollissa.

Nykyisessä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että mutantti KRAS ja muut geneettiset poikkeavuudet aiheuttivat aggressiivisen haimasyövän 100 prosentissa tutkimushiiristä, kun ATDC -geeni oli läsnä, mutta missään samoissa syöpäalttiissa hiirissä, joista puuttuu geeni. Myöskään ATDC:n "knock-out" -hiirien acinaarisolut eivät läpikäyneet ADM:ää tai muuttuneet PanIN:ksi.

Saadaksesi paremman kuvan haimasyövän muodostumisen varhaisista vaiheista, tutkimusryhmä aiheutti keinotekoisesti haimatulehdusta hiirillä hoitamalla niitä seruleiinilla, signaaliproteiinifragmentti, joka vahingoittaa haiman kudosta. ATDC -geeniekspressio ei noussut heti vaurion jälkeen, mutta lisääntyi muutamaa päivää myöhemmin ja sen ajanjakson mukaisesti, jonka acinar -solut tarvitsevat uudelleenohjelmoidakseen geneettisesti duktaalisten solujen esi -isiinsä.

Muut kokeet vahvistivat, että ATDC:n ilmentyminen laukaisee beeta-kateniinin, solusignalointiproteiini, joka saatuaan oikean liipaisimen, aktivoi geenejä, jotka sisältävät SOX9:n. Aiemmat tutkimukset linkittivät SOX9:n kanavan kantasolujen kehittymiseen ja PDA:n aggressiiviseen kasvuun. Tämän työn mukaisesti, nykyisessä tutkimuksessa havaittiin, että ATDC -puutteellisten solujen kyvyttömyys tulla syöpään johtui niiden kyvyttömyydestä indusoida SOX9 -ilmentymistä.

Kirjoittajat tutkivat myös ATDC:n ilmentymistä ADM -leesioissa 12 ihmisen haiman kudosnäytteestä. Tiimi havaitsi sen olevan aktiivisempi ihmisen ADM-leesioissa yhdessä beeta-kateniinin ja SOX9:n kanssa, ja sen aktivaatio lisääntyi edelleen ADM:n muuttuessa ihmisen haiman kanavan adenokarsinoomaksi.

Tulokset, sanoo Simeone, tunnistaa ATDC, beetakateniini, SOX9, ja heidän signalointikumppaninsa mahdollisina kohteina haimasyövän uusien hoitomenetelmien ja ehkäisystrategioiden suunnittelussa.

• Biomarkkeri voi auttaa ennustamaan ensimmäisen hoitovaihtoehdon metastaattista paksusuolen syöpää sairastaville potilaille
• Antibioottihoito vähentää endometrioosiin liittyvien leesioiden kokoa hiirillä