Делеция гена ATDC предотвращает развитие рака поджелудочной железы у мышей

Действие гена ATDC необходимо для развития рака поджелудочной железы, новое исследование находит.

Работа основана на теории, согласно которой многие виды рака возникают, когда взрослые клетки - чтобы восполнить запасы клеток, потерянных в результате травм и воспалений - снова переключаются на более «примитивные», «быстрорастущие типы клеток, как те, которые стимулируют развитие плода.

Когда эта реверсия происходит при наличии других генетических ошибок, процесс ремонта, предназначенный для быстрого запуска и остановки, продолжается без проверки.

Новые подробности этого вызывающего рак перехода к примитивным клеткам, и о роли ATDC в формировании рака поджелудочной железы, раскрыты в исследовании образцов мышей и людей, опубликованных 2 мая в журнале Гены и развитие .

Под руководством исследователей из Медицинской школы Нью-Йоркского университета и Мичиганского университета, Анн-Арбор, исследование показало, что ATDC должна быть активной, если клетки поджелудочной железы, при ранении, должны вновь приобрести качества примитивных стволовых клеток и пройти первые шаги, ведущие к развитию рака поджелудочной железы.

«Мы обнаружили, что удаление гена ATDC в клетках поджелудочной железы привело к одному из самых глубоких блоков образования опухолей, когда-либо наблюдавшихся на хорошо известной модели мышей, созданной для развития аденокарциномы протоков поджелудочной железы, или КПК, который точно имитирует человеческую болезнь, "говорит автор-корреспондент Дайан Симеоне, Доктор медицины, директор Центра рака поджелудочной железы онкологического центра Perlmutter NYU Langone Health. "Мы думали, что удаление замедлит рост рака, не полностью предотвратить это ».

Поиск лучшего лечения в этих случаях особенно актуален, говорит Симеоне, учитывая, что КПК имеет худший прогноз из всех серьезных злокачественных новообразований и к 2030 году станет второй ведущей причиной смерти от рака.

Исцеление пошло не так

Исследование было сосредоточено на ацинарных клетках поджелудочной железы, которые секретируют пищеварительные ферменты через сеть партнерских протоков в тонкий кишечник. Эти же пищеварительные ферменты могут подвергать эту ткань незначительному повреждению. В ответ, ацинарные клетки эволюционировали, чтобы легко переключаться обратно в типы стволовых клеток, напоминающие своих высокоразвитых предков, функция, которую они разделяют с клетками протока поджелудочной железы.

Эта способность к регенерации имеет свою цену, исследователи говорят, потому что такие клетки склонны становиться раковыми, когда они также приобретают случайные изменения ДНК, в том числе те, которые входят в ген KRAS, которые, как известно, вызывают агрессивный рост более чем в 90 процентах случаев рака поджелудочной железы.

Конкретно, известно, что стрессированные ацинарные клетки временно претерпевают метаплазию ацинар-протоков или ADM, шаг к примитивному типу ячеек для пополнения запасов. Это создает основу для второго перехода к интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы (PanIN), в которых клетки больше не размножаются при нормальном контроле.

В текущем исследовании исследователи обнаружили, что мутантный KRAS и другие генетические аномалии вызывали агрессивный рак поджелудочной железы у 100 процентов исследуемых мышей, когда присутствовал ген ATDC, но ни у одной из склонных к раку мышей, у которых отсутствует ген. Ацинарные клетки у мышей с «нокаутом» ATDC также не подвергались ADM или трансформации в PanIN.

Чтобы лучше понять первые шаги в формировании рака поджелудочной железы, группа исследователей искусственно вызвала панкреатит у мышей, обработав их церулеином, фрагмент сигнального белка, который повреждает ткань поджелудочной железы. Экспрессия гена ATDC не увеличилась сразу после повреждения, но увеличилось несколько дней спустя и в соответствии с временными рамками, необходимыми для ацинарных клеток, чтобы генетически репрограммироваться в своих предшественников из протоковых клеток.

Дальнейшие эксперименты подтвердили, что экспрессия ATDC запускает бета-катенин, белок, сигнализирующий о клетках, который, получив правильный триггер, активирует гены, в состав которых входит SOX9. Более ранние исследования связывали SOX9 с развитием протоковых стволовых клеток и агрессивным ростом КПК. В соответствии с этой работой, текущее исследование показало, что неспособность клеток, лишенных ATDC, становиться злокачественными, была связана с их неспособностью индуцировать экспрессию SOX9.

Авторы также исследовали экспрессию ATDC в поражениях ADM из 12 образцов ткани поджелудочной железы человека. Команда обнаружила, что он более активен в поражениях ADM человека наряду с бета-катенином и SOX9, и его активация еще больше увеличивалась во время перехода ADM в аденокарциному протока поджелудочной железы человека.

Находки, говорит Симеоне, идентифицировать ATDC, бета-катенин, SOX9, и их сигнальные партнеры в качестве потенциальных целей при разработке новых подходов к лечению и стратегий профилактики рака поджелудочной железы.

• Биомаркер может помочь предсказать первый вариант лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком…
• Лечение антибиотиками уменьшает размер поражений, связанных с эндометриозом, у мышей