Delécia génu ATDC bráni vzniku rakoviny pankreasu u myší

Účinok génu nazývaného ATDC je potrebný na rozvoj rakoviny pankreasu, zisťuje nová štúdia.

Práca stavia na teórii, že mnoho rakovín vzniká, keď sa dospelé bunky - na zásobovanie buniek stratených zranením a zápalom - prepnú späť do „primitívnejších“ "typy buniek s vysokým rastom, ako tie, ktoré riadia vývoj plodu.

Keď k tomuto zvratu dôjde v prítomnosti iných genetických chýb, proces opravy, ktorý sa má rýchlo začať a zastaviť, pokračuje nekontrolovane.

Nové detaily tohto prechodu spôsobujúceho rakovinu na primitívne bunky, a o úlohe ATDC pri tvorbe rakoviny pankreasu, sú odhalené v štúdii myší a vzoriek ľudských pacientov uverejnenej online 2. mája v časopise Gény a vývoj .

Pod vedením vedcov z NYU School of Medicine a University of Michigan, Ann Arbor, štúdia zistila, že ATDC musí byť aktívny, ak sú pankreatické bunky, pri zranení, majú znovu získať primitívne vlastnosti kmeňových buniek a podstúpiť počiatočné kroky, ktoré vedú k rozvoju rakoviny pankreasu.

„Zistili sme, že delécia génu ATDC v pankreatických bunkách má za následok jeden z najhlbších blokov tvorby nádorov, aký bol kedy pozorovaný na dobre známom modeli myší navrhnutom na vývoj pankreatického duktálneho adenokarcinómu, alebo PDA, ktorý verne napodobňuje ľudskú chorobu, “hovorí zodpovedajúca autorka Diane Simeone, MD, riaditeľ Centra pre liečbu rakoviny pankreasu NYL Langone Health's Perlmutter Cancer Center. „Mysleli sme si, že vymazanie spomalí rast rakoviny, nie tomu úplne zabrániť “.

Hľadanie lepšej liečby v týchto prípadoch je obzvlášť naliehavé, hovorí Simeone, vzhľadom na to, že PDA má najhoršiu prognózu zo všetkých závažných malignít a je na dobrej ceste stať sa do roku 2030 druhou hlavnou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou.

Healing Gone Awry

Štúdia sa zamerala na acinárne bunky v pankrease, ktoré vylučujú tráviace enzýmy prostredníctvom siete partnerských kanálov do tenkého čreva. Rovnaké tráviace enzýmy môžu toto tkanivo podrobiť nízkej úrovni poškodenia. V odozve, acinárne bunky sa vyvinuli tak, aby sa ľahko zmenili späť na typy kmeňových buniek podobné ich vysoko rastovým predkom, funkcia, ktorú zdieľajú s bunkami pankreatického kanálika.

Táto schopnosť regenerácie stojí svoju cenu, vedci tvrdia, pretože tieto bunky sú náchylné na rakovinu, ak získajú aj náhodné zmeny DNA, vrátane tých v géne KRAS, o ktorých je známe, že vedú k agresívnemu rastu u viac ako 90 percent rakoviny pankreasu.

Konkrétne je známe, že stresované acinárne bunky dočasne podstupujú acinárno-duktálnu metapláziu alebo ADM, krok k primitívnemu bunkovému typu na doplnenie zásob buniek. Tým sa pripravuje pôda na druhý posun k pankreatickej intraepiteliálnej neoplázii (PanIN), v ktorých sa bunky už pri bežných kontrolách nemnožia.

V súčasnej štúdii vedci zistili, že mutantný KRAS a ďalšie genetické abnormality indukovali agresívny karcinóm pankreasu u 100 percent študovaných myší, keď bol prítomný gén ATDC, ale u žiadnej z rovnakých myší náchylných na rakovinu, ktorým chýba gén. Ani acinárne bunky u ATDC „knock-out“ myší neprešli ADM alebo transformáciou na PanIN.

Ak sa chcete lepšie pozrieť na počiatočné kroky vzniku rakoviny pankreasu, výskumný tím umelo spôsobil pankreatitídu u myší ošetrením ceruleínom, signálny proteínový fragment, ktorý poškodzuje tkanivo pankreasu. Expresia génu ATDC neklesla bezprostredne po poškodení, ale zvýšil sa o niekoľko dní neskôr a v súlade s časovým rámcom potrebným na to, aby sa acinárne bunky geneticky preprogramovali na svojich predchodcov duktálnych buniek.

Ďalšie experimenty potvrdili, že expresia ATDC spúšťa beta-katenín, proteín signalizujúci bunky, ktorý, po obdržaní správneho spúšte, aktivuje gény, ktoré obsahujú SOX9. Predchádzajúce štúdie spájali SOX9 s vývojom duktálnych kmeňových buniek a s agresívnym rastom pozorovaným u PDA. V súlade s touto prácou, súčasná štúdia zistila, že neschopnosť buniek bez ATDC stať sa rakovinovými je spôsobená ich neschopnosťou indukovať expresiu SOX9.

Autori tiež skúmali expresiu ATDC v léziách ADM z 12 vzoriek ľudského pankreatického tkaniva. Tím zistil, že je aktívnejší v ľudských ADM léziách spolu s beta-katenínom a SOX9, a jeho aktivácia sa ďalej zvýšila počas prechodu ADM na ľudský pankreatický duktálny adenokarcinóm.

Nález, hovorí Simeone, identifikovať ATDC, beta katenín, SOX9, a ich signálnych partnerov ako potenciálne ciele pri navrhovaní nových liečebných prístupov a stratégií prevencie rakoviny pankreasu.

• Biomarker môže pomôcť predpovedať prvú možnosť liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
• Liečba antibiotikami znižuje veľkosť lézií spojených s endometriózou u myší