Arbejdet bygger på teorien om, at mange kræftformer opstår, når voksne celler - for at forsyne celler tabt ved skade og betændelse - skifter tilbage til mere "primitive, "celletyper med høj vækst, som dem, der driver fosterudviklingen.
Når denne vending sker i nærvær af andre genetiske fejl, en reparationsproces, der skal starte og stoppe hurtigt, fortsætter ukontrolleret.
Nye detaljer om denne kræftfremkaldende omstilling til primitive celler, og af ATDC's rolle i dannelsen af kræft i bugspytkirtlen, er afsløret i en undersøgelse af mus og humane patientprøver, der blev offentliggjort online den 2. maj i tidsskriftet Gener og udvikling .
Ledet af forskere fra NYU School of Medicine og University of Michigan, Ann Arbor, undersøgelsen fandt ud af, at ATDC skal være aktiv, hvis bugspytkirtelceller, når såret, skal generhverve primitive stamcellekvaliteter og gennemgå de tidlige trin, der fører til udviklingen af kræft i bugspytkirtlen.
"Vi fandt ud af, at sletning af ATDC-genet i bugspytkirtelceller resulterede i en af de mest dybtgående blokke af tumordannelse, der nogensinde er observeret i en velkendt musemodel, der er udviklet til at udvikle pancreatisk duktalt adenocarcinom, eller PDA, som trofast efterligner den menneskelige sygdom, "siger den tilsvarende forfatter Diane Simeone, MD, direktør for kræft i bugspytkirtlen i NYU Langone Healths Perlmutter Cancer Center. "Vi troede, at sletningen ville bremse kræftvæksten, ikke helt forhindre det. "
Søgningen efter bedre behandling i disse tilfælde er særlig presserende, siger Simeone, i betragtning af at PDA har den værste prognose for nogen større malignitet og er på vej til at blive den næststørste årsag til kræftrelateret død inden 2030.
Helbredelse gået galt
Undersøgelsen fokuserede på acinarceller i bugspytkirtlen, der udskiller fordøjelsesenzymer gennem et netværk af partneringskanaler i tyndtarmen. Disse samme fordøjelsesenzymer kan udsætte dette væv for lave skader. Som svar, acinarceller har udviklet sig til let at skifte tilbage til stamcelletyper, der ligner deres forfædre med høj vækst, en funktion, som de deler med celler i bugspytkirtlen.
Denne evne til at regenerere har en pris, siger forskere, fordi sådanne celler er tilbøjelige til at blive kræftfremkaldende, når de også erhverver tilfældige DNA -ændringer, herunder dem i genet KRAS, der vides at drive aggressiv vækst i mere end 90 procent af kræft i bugspytkirtlen.
Specifikt, stressede acinarceller vides midlertidigt at gennemgå acinar-to-ductal metaplasi eller ADM, et skridt mod en primitiv celletype for at levere celler igen. Dette sætter scenen for et andet skift til pancreas intraepitelial neoplasi (PanIN), hvor celler ikke længere formerer sig under normale kontroller.
I den aktuelle undersøgelse, forskerne fandt ud af, at mutant KRAS og andre genetiske abnormiteter inducerede aggressiv bugspytkirtelkræft i 100 procent af undersøgelsesmusene, når ATDC -genet var til stede, men hos ingen af de samme kræft-udsatte mus mangler genet. Heller ikke acinarceller i ATDC "knock-out" musene undergik ADM eller transformation til PanIN.
For at få et bedre kig på de tidlige trin i dannelsen af kræft i bugspytkirtlen, forskergruppen kunstigt forårsagede pancreatitis hos mus ved at behandle dem med cerulein, et signalproteinfragment, der skader bugspytkirtelvæv. ATDC -genekspression gik ikke op lige efter skaden, men steg et par dage senere og i overensstemmelse med den tidsramme, der kræves for acinarceller at omprogrammere genetisk i deres forfædre i ductalceller.
Yderligere forsøg bekræftede, at ekspressionen af ATDC udløser beta-catenin, et cellesignalprotein, der, ved at modtage den rigtige trigger, aktiverer gener, der inkluderer SOX9. Tidligere undersøgelser knyttede SOX9 til udviklingen af duktale stamceller og til den aggressive vækst, der ses i PDA. I overensstemmelse med dette arbejde, den nuværende undersøgelse fandt ud af, at cellernes manglende ATDC's manglende evne til at blive kræft skyldtes deres manglende evne til at fremkalde SOX9 -ekspression.
Forfatterne undersøgte også ATDC -ekspression i ADM -læsioner fra 12 prøver af humant bugspytkirtelvæv. Teamet fandt, at det var mere aktivt i humane ADM-læsioner sammen med beta-catenin og SOX9, og dets aktivering steg yderligere under overgangen af ADM til humant pancreatisk duktalt adenocarcinom.
Fundene, siger Simeone, identificere ATDC, beta catenin, SOX9, og deres signalpartnere som potentielle mål i designet af nye behandlingsmetoder og forebyggelsesstrategier for kræft i bugspytkirtlen.
DNA -metabarkodning kan forbedre analysen af menneskelig kost
Hvordan massescreeningsindsats har hjulpet med at identificere flere tilfælde af cøliaki hos børn
Parkinsons sygdom kan forebygges af tarmmikrober
Halvdelen af de anvendte lægemidler skader tarmbakterier,
Detaljeret kort over menneskelig tunge mikrobiom
Ny undersøgelse kan hjælpe med at forhindre dødelige infektioner hos babyer
Antibiotikum X-206 effektivt mod SARS-CoV-2 in vitro
COVID-19-pandemien fortsætter med at forårsage mange alvorlige og dødelige tilfælde af lungesygdom, ofte ender med dysfunktion i flere organer og kardiovaskulært sammenbrud. Uden enten vaccine eller d
Tarmbakterier kan forudsige risiko for pulmonal hypertension
Et team af forskere har fundet ud af, at mikrofloraen af bakterier i tarmene hos mennesker kan være en bidragyder til udviklingen af pulmonal arteriel hypertension (PAH). Undersøgelsen med titlen,
Glycyrrhizinsyre som lægemiddelkandidat til COVID-19
Terapier til modvirkning af skaden forårsaget af det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) har været få og langt imellem, trods bestræbelser på at opdage nye lægemidler og