La suppression du gène ATDC empêche le développement du cancer du pancréas chez la souris

L'action d'un gène appelé ATDC est nécessaire au développement du cancer du pancréas, une nouvelle étude trouve.

Le travail s'appuie sur la théorie selon laquelle de nombreux cancers surviennent lorsque les cellules adultes - pour réapprovisionner les cellules perdues à cause des blessures et de l'inflammation - redeviennent plus "primitives, " les types cellulaires à forte croissance, comme ceux qui stimulent le développement du fœtus.

Lorsque cette réversion se produit en présence d'autres erreurs génétiques, un processus de réparation destiné à démarrer et à s'arrêter rapidement se poursuit sans contrôle.

De nouveaux détails sur ce passage cancérigène aux cellules primitives, et du rôle de l'ATDC dans la formation du cancer du pancréas, sont révélés dans une étude d'échantillons de souris et de patients humains publiée en ligne le 2 mai dans le journal Gènes et développement .

Dirigé par des chercheurs de la NYU School of Medicine et de l'Université du Michigan, Ann Arbor, l'étude a révélé que l'ATDC doit être active si les cellules pancréatiques, lorsqu'il est blessé, sont de réacquérir les qualités primitives des cellules souches et de subir les premières étapes qui conduisent au développement du cancer du pancréas.

"Nous avons découvert que la suppression du gène ATDC dans les cellules pancréatiques entraînait l'un des blocages les plus profonds de la formation de tumeurs jamais observés dans un modèle de souris bien connu conçu pour développer un adénocarcinome canalaire pancréatique, ou PDA, qui imite fidèlement la maladie humaine, " dit l'auteur correspondant Diane Simeone, MARYLAND, directeur du Pancreatic Cancer Center du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Health. "Nous pensions que la suppression ralentirait la croissance du cancer, pas complètement l'empêcher.

La recherche d'un meilleur traitement dans ces cas est particulièrement urgente, dit Siméone, étant donné que la PDA a le pire pronostic de toutes les tumeurs malignes majeures et est en passe de devenir la deuxième cause de décès liés au cancer d'ici 2030.

La guérison a mal tourné

L'étude s'est concentrée sur les cellules acineuses du pancréas qui sécrètent des enzymes digestives via un réseau de canaux partenaires dans l'intestin grêle. Ces mêmes enzymes digestives peuvent soumettre ce tissu à de faibles niveaux de dommages. En réponse, les cellules acineuses ont évolué pour redevenir facilement des types de cellules souches ressemblant à leurs ancêtres à forte croissance, une caractéristique qu'ils partagent avec les cellules des canaux pancréatiques.

Cette capacité à se régénérer a un prix, les chercheurs disent, parce que ces cellules sont susceptibles de devenir cancéreuses lorsqu'elles acquièrent également des modifications aléatoires de l'ADN, y compris ceux du gène KRAS qui sont connus pour entraîner une croissance agressive dans plus de 90 pour cent des cancers du pancréas.

Spécifiquement, les cellules acineuses stressées sont connues pour subir temporairement une métaplasie acineuse à canalaire ou ADM, un pas vers un type cellulaire primitif pour réapprovisionner les cellules. Cela ouvre la voie à un deuxième changement dans la néoplasie pancréatique intraépithéliale (PanIN), dans lequel les cellules ne se multiplient plus sous des contrôles normaux.

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont découvert que le mutant KRAS et d'autres anomalies génétiques induisaient un cancer pancréatique agressif chez 100 pour cent des souris étudiées lorsque le gène ATDC était présent, mais chez aucune des mêmes souris sujettes au cancer dépourvues du gène. Les cellules acineuses des souris "knock-out" ATDC n'ont pas non plus subi d'ADM ou de transformation en PanIN.

Pour mieux comprendre les premières étapes de la formation du cancer du pancréas, l'équipe de recherche a provoqué artificiellement une pancréatite chez des souris en les traitant avec de la céruléine, un fragment de protéine de signalisation qui endommage le tissu pancréatique. L'expression du gène ATDC n'a pas augmenté juste après les dommages, mais a augmenté quelques jours plus tard et conformément au délai requis pour que les cellules acineuses se reprogramment génétiquement dans leurs ancêtres cellulaires canalaires.

D'autres expériences ont confirmé que l'expression de l'ATDC déclenche la bêta-caténine, une protéine de signalisation cellulaire qui, dès réception de la bonne gâchette, active les gènes qui incluent SOX9. Des études antérieures ont lié SOX9 au développement de cellules souches canalaires et à la croissance agressive observée dans le PDA. En cohérence avec ce travail, la présente étude a révélé que l'incapacité des cellules dépourvues d'ATDC à devenir cancéreuses était due à leur incapacité à induire l'expression de SOX9.

Les auteurs ont également examiné l'expression de l'ATDC dans les lésions d'ADM à partir de 12 échantillons de tissu pancréatique humain. L'équipe a découvert qu'il était plus actif dans les lésions d'ADM humaines avec la bêta-caténine et SOX9, et son activation a encore augmenté au cours de la transition de l'ADM en adénocarcinome canalaire pancréatique humain.

Les résultats, dit Siméone, identifier l'ATDC, bêta caténine, SOX9, et leurs partenaires de signalisation en tant que cibles potentielles dans la conception de nouvelles approches thérapeutiques et stratégies de prévention du cancer du pancréas.

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