Brisanje gena ATDC preprečuje razvoj raka trebušne slinavke pri miših

Za razvoj raka trebušne slinavke je potrebno delovanje gena, imenovanega ATDC, nova študija ugotavlja.

Delo temelji na teoriji, da mnogi raki nastanejo, ko se odrasle celice - za ponovno oskrbo celic, izgubljenih zaradi poškodb in vnetja - preklopijo nazaj v bolj "primitivne" "vrste rastnih celic z visoko rastjo, kot tisti, ki spodbujajo razvoj ploda.

Ko se ta preobrat zgodi ob prisotnosti drugih genetskih napak, postopek popravila, ki naj bi se hitro začel in ustavil, se neprekinjeno nadaljuje.

Nove podrobnosti tega prehoda, ki povzroča raka, na primitivne celice, in o vlogi ATDC pri nastanku raka trebušne slinavke, so bili razkriti v študiji miši in vzorcev bolnikov, objavljeni na spletu 2. maja v reviji Geni in razvoj .

Pod vodstvom raziskovalcev z Medicinske fakultete NYU in Univerze v Michiganu, Ann Arbor, študija je pokazala, da mora biti ATDC aktiven, če celice trebušne slinavke, ko se poškoduje, ponovno pridobiti primitivne lastnosti matičnih celic in opraviti zgodnje korake, ki vodijo v razvoj raka trebušne slinavke.

"Ugotovili smo, da je brisanje gena ATDC v celicah trebušne slinavke povzročilo enega najglobljih blokov nastanka tumorja, kar smo jih kdaj opazili pri znanem modelu miši, izdelanem za razvoj duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke, ali dlančnik, ki zvesto posnema človeško bolezen, "pravi ustrezna avtorica Diane Simeone, MD, direktor Centra za raka trebušne slinavke NYU Langone Health's Perlmutter Cancer Center. "Mislili smo, da bo izbris upočasnil rast raka, ne prepreči v celoti. "

Iskanje boljšega zdravljenja v teh primerih je še posebej nujno, pravi Simeone, glede na to, da ima PDA najslabšo prognozo od vseh hujših malignih obolenj in da bo do leta 2030 postal drugi vodilni vzrok smrti zaradi raka.

Zdravljenje je šlo narobe

Študija se je osredotočila na acinarne celice v trebušni slinavki, ki izločajo prebavne encime prek mreže partnerskih kanalov v tanko črevo. Ti isti prebavni encimi lahko podvržejo to tkivo nizkim stopnjam poškodb. V odgovor, acinarne celice so se razvile, da se zlahka preklopijo nazaj v vrste izvornih celic, ki so podobne svojim visoko rastočim prednikom, lastnost, ki jo delijo s celicami trebušne slinavke.

Ta sposobnost regeneracije ima svojo ceno, raziskovalci pravijo, ker takšne celice postanejo rakave, ko pridobijo tudi naključne spremembe DNK, vključno s tistimi v genu KRAS, za katere je znano, da spodbujajo agresivno rast pri več kot 90 odstotkih raka trebušne slinavke.

Natančneje, za stresne acinarne celice je znano, da začasno preidejo v acinarno-duktalno metaplazijo ali ADM, korak k primitivnemu tipu celic za ponovno oskrbo celic. To postavlja podlago za drugi prehod v intraepitelijsko neoplazijo trebušne slinavke (PanIN), v katerem se celice pri normalnem nadzoru ne množijo več.

V sedanji študiji je Raziskovalci so ugotovili, da so mutantni KRAS in druge genetske nepravilnosti povzročile agresiven rak trebušne slinavke pri 100 odstotkih študijskih miši, ko je bil prisoten gen ATDC, vendar pri nobeni od istih miši, nagnjenih k raku, ki nimajo gena. Prav tako niso bile acinarne celice pri miših "knock-out" ATDC podvržene ADM ali transformaciji v PanIN.

Če želite bolje pogledati zgodnje korake pri nastanku raka trebušne slinavke, raziskovalna skupina je pri miših umetno povzročila pankreatitis z zdravljenjem s ceruleinom, signalni proteinski fragment, ki poškoduje tkivo trebušne slinavke. Izražanje gena ATDC se ni povečalo takoj po poškodbi, vendar so se povečali nekaj dni kasneje in v skladu s časovnim okvirom, potrebnim, da se acinarne celice genetsko reprogramirajo v prednike svojih duktalnih celic.

Nadaljnji poskusi so potrdili, da izražanje ATDC sproži beta-katenin, celično signalni protein, ki, po prejemu pravega sprožilca, aktivira gene, ki vključujejo SOX9. Prejšnje študije so SOX9 povezovale z razvojem duktalnih izvornih celic in agresivno rastjo, opaženo pri PDA. V skladu s tem delom, trenutna študija je pokazala, da nezmožnost celic, ki nimajo ATDC, da postanejo rakave, je posledica njihove nezmožnosti induciranja izražanja SOX9.

Avtorji so pregledali tudi izražanje ATDC v lezijah ADM iz 12 vzorcev človeškega tkiva trebušne slinavke. Ekipa je ugotovila, da je bolj aktivna pri lezijah ADM pri ljudeh skupaj z beta-kateninom in SOX9, njegova aktivacija pa se je med prehodom ADM v duktalni adenokarcinom trebušne slinavke še povečala.

Ugotovitve, pravi Simeone, prepoznati ATDC, beta katenin, SOX9, in njihovi signalni partnerji kot potencialni cilji pri oblikovanju novih pristopov zdravljenja in strategij preprečevanja raka trebušne slinavke.

• Biomarker lahko pomaga napovedati prvo možnost zdravljenja za bolnike z metastatskim kolorektalnim rakom
• Zdravljenje z antibiotiki zmanjša velikost lezij, povezanih z endometriozo, pri miših