O trabalho baseia-se na teoria de que muitos cânceres surgem quando as células adultas - para reabastecer as células perdidas por lesão e inflamação - voltam a ser mais "primitivas, "tipos de células de alto crescimento, como aqueles que impulsionam o desenvolvimento fetal.
Quando essa reversão acontece na presença de outros erros genéticos, um processo de reparo que deve ser iniciado e interrompido rapidamente continua sem verificação.
Novos detalhes desta mudança causadora de câncer para células primitivas, e do papel do ATDC na formação do câncer pancreático, são revelados em um estudo de ratos e amostras de pacientes humanos publicado online em 2 de maio no jornal Genes e desenvolvimento .
Liderado por pesquisadores da NYU School of Medicine e da University of Michigan, Ann Arbor, o estudo descobriu que o ATDC deve estar ativo se as células pancreáticas, quando ferido, devem readquirir as qualidades das células-tronco primitivas e passar pelos primeiros passos que levam ao desenvolvimento do câncer de pâncreas.
"Descobrimos que a exclusão do gene ATDC em células pancreáticas resultou em um dos mais profundos blocos de formação de tumor já observados em um modelo de camundongo bem conhecido projetado para desenvolver adenocarcinoma ductal pancreático, ou PDA, que imita fielmente a doença humana, "diz a autora correspondente Diane Simeone, MD, diretor do Pancreatic Cancer Center do Perlmutter Cancer Center da NYU Langone Health. "Achamos que a exclusão retardaria o crescimento do câncer, não impedi-lo completamente. "
A busca por um melhor tratamento nestes casos é especialmente urgente, diz Simeone, dado que o PDA tem o pior prognóstico de qualquer doença maligna principal e está a caminho de se tornar a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer até 2030.
Cura que deu errado
O estudo se concentrou nas células acinares do pâncreas que secretam enzimas digestivas por meio de uma rede de dutos em parceria no intestino delgado. Essas mesmas enzimas digestivas podem sujeitar esse tecido a baixos níveis de danos. Em resposta, as células acinares evoluíram para voltar prontamente para os tipos de células-tronco que se assemelham a seus ancestrais de alto crescimento, uma característica que eles compartilham com as células do ducto pancreático.
Essa capacidade de regenerar tem um preço, pesquisadores dizem, porque essas células são propensas a se tornarem cancerosas quando também adquirem alterações aleatórias de DNA, incluindo aqueles no gene KRAS que são conhecidos por impulsionar o crescimento agressivo em mais de 90 por cento dos cânceres de pâncreas.
Especificamente, células acinares estressadas são conhecidas por sofrerem temporariamente metaplasia acinar-ductal ou ADM, um passo em direção a um tipo de célula primitiva para reabastecer células. Isso prepara o terreno para uma segunda mudança na neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), em que as células não se multiplicam mais sob controles normais.
No estudo atual, os pesquisadores descobriram que KRAS mutante e outras anormalidades genéticas induziram câncer pancreático agressivo em 100 por cento dos ratos do estudo quando o gene ATDC estava presente, mas em nenhum dos mesmos camundongos propensos ao câncer sem o gene. Nem as células acinares nos camundongos "knock-out" ATDC sofreram ADM ou transformação em PanIN.
Para ter uma visão melhor das etapas iniciais da formação do câncer pancreático, a equipe de pesquisa causou pancreatite artificialmente em camundongos, tratando-os com ceruleína, um fragmento de proteína de sinalização que danifica o tecido pancreático. A expressão do gene ATDC não aumentou logo após o dano, mas aumentou alguns dias depois e em linha com o período de tempo necessário para as células acinares se reprogramarem geneticamente em seus ancestrais de células ductais.
Outros experimentos confirmaram que a expressão de ATDC desencadeia beta-catenina, uma proteína de sinalização celular que, ao receber o gatilho certo, ativa genes que incluem SOX9. Estudos anteriores ligaram o SOX9 ao desenvolvimento de células-tronco ductais e ao crescimento agressivo observado no PDA. Consistente com este trabalho, o estudo atual descobriu que a incapacidade das células sem ATDC de se tornarem cancerosas era devido à sua incapacidade de induzir a expressão de SOX9.
Os autores também examinaram a expressão de ATDC em lesões ADM de 12 amostras de tecido pancreático humano. A equipe descobriu que ele é mais ativo em lesões humanas de ADM junto com beta-catenina e SOX9, e sua ativação aumentou ainda mais durante a transição de ADM para adenocarcinoma ductal pancreático humano.
As evidências, diz Simeone, identificar ATDC, beta catenina, SOX9, e seus parceiros de sinalização como alvos potenciais na concepção de novas abordagens de tratamento e estratégias de prevenção para o câncer de pâncreas.
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