El trabajo se basa en la teoría de que muchos cánceres surgen cuando las células adultas, para reabastecer a las células perdidas por lesiones e inflamación, vuelven a ser más "primitivas". "tipos de células de alto crecimiento, como los que impulsan el desarrollo fetal.
Cuando esta reversión ocurre en presencia de otros errores genéticos, un proceso de reparación destinado a iniciarse y detenerse rápidamente continúa sin marcar.
Nuevos detalles de este cambio causante de cáncer a células primitivas, y del papel de la ATDC en la formación del cáncer de páncreas, se revelan en un estudio de ratones y muestras de pacientes humanos publicado en línea el 2 de mayo en la revista Genes y desarrollo .
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la NYU y la Universidad de Michigan, Ann Arbor, el estudio encontró que ATDC debe estar activo si las células pancreáticas, cuando está herido, son volver a adquirir cualidades primitivas de células madre y someterse a los primeros pasos que conducen al desarrollo del cáncer de páncreas.
"Descubrimos que la eliminación del gen ATDC en las células pancreáticas resultó en uno de los bloques más profundos de formación de tumores jamás observados en un modelo de ratones bien conocido diseñado para desarrollar adenocarcinoma ductal pancreático". o PDA, que imita fielmente la enfermedad humana, "dice la autora correspondiente Diane Simeone, MARYLAND, director del Centro de cáncer de páncreas del Centro de cáncer Perlmutter de Langone Health de la NYU. "Pensamos que la deleción retardaría el crecimiento del cáncer, no prevenirlo por completo ".
La búsqueda de un mejor tratamiento en estos casos es especialmente urgente, dice Simeone, dado que el CAP tiene el peor pronóstico de cualquier neoplasia maligna importante y está en camino de convertirse en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer para 2030.
La curación salió mal
El estudio se centró en las células acinares del páncreas que secretan enzimas digestivas a través de una red de conductos asociados hacia el intestino delgado. Estas mismas enzimas digestivas pueden someter este tejido a niveles bajos de daño. En respuesta, Las células acinares han evolucionado para volver a convertirse fácilmente en tipos de células madre que se asemejan a sus ancestros de alto crecimiento. una característica que comparten con las células del conducto pancreático.
Esta capacidad de regenerarse tiene un precio, los investigadores dicen, debido a que estas células son propensas a volverse cancerosas cuando también adquieren cambios aleatorios en el ADN, incluidos los del gen KRAS que se sabe que impulsan un crecimiento agresivo en más del 90 por ciento de los cánceres de páncreas.
Específicamente, Se sabe que las células acinares estresadas se someten temporalmente a metaplasia acinar a ductal o ADM, un paso hacia un tipo de célula primitiva para reabastecer células. Esto prepara el escenario para un segundo cambio hacia la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), en el que las células ya no se multiplican bajo controles normales.
En el estudio actual, Los investigadores encontraron que el KRAS mutante y otras anomalías genéticas inducían un cáncer de páncreas agresivo en el 100 por ciento de los ratones del estudio cuando el gen ATDC estaba presente. pero en ninguno de los mismos ratones propensos al cáncer que carecen del gen. Tampoco las células acinares en los ratones "knock-out" de ATDC experimentaron ADM o transformación a PanIN.
Para tener una mejor visión de los primeros pasos en la formación del cáncer de páncreas, el equipo de investigación causó pancreatitis artificialmente en ratones al tratarlos con ceruleína, un fragmento de proteína de señalización que daña el tejido pancreático. La expresión del gen ATDC no aumentó inmediatamente después del daño, pero aumentó unos días después y de acuerdo con el período de tiempo requerido para que las células acinares se reprogramen genéticamente en sus antepasados de células ductales.
Otros experimentos confirmaron que la expresión de ATDC desencadena beta-catenina, una proteína de señalización celular que, al recibir el gatillo correcto, activa genes que incluyen SOX9. Estudios anteriores relacionaron SOX9 con el desarrollo de células madre ductales y con el crecimiento agresivo observado en PDA. De acuerdo con este trabajo, el estudio actual encontró que la incapacidad de las células que carecen de ATDC para volverse cancerosas se debe a su incapacidad para inducir la expresión de SOX9.
Los autores también examinaron la expresión de ATDC en lesiones ADM de 12 muestras de tejido pancreático humano. El equipo descubrió que es más activo en las lesiones de ADM humanas junto con beta-catenina y SOX9, y su activación aumentó aún más durante la transición de ADM en adenocarcinoma ductal pancreático humano.
Los resultados, dice Simeone, identificar ATDC, beta catenina, SOX9, y sus socios de señalización como objetivos potenciales en el diseño de nuevos enfoques de tratamiento y estrategias de prevención para el cáncer de páncreas.
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