Il lavoro si basa sulla teoria secondo cui molti tumori insorgono quando le cellule adulte - per rifornire le cellule perse a causa di lesioni e infiammazioni - tornano a forme più "primitive, "tipi di cellule ad alta crescita, come quelli che guidano lo sviluppo fetale.
Quando questa reversione avviene in presenza di altri errori genetici, un processo di riparazione destinato ad avviarsi e arrestarsi rapidamente continua senza controllo.
Nuovi dettagli di questo passaggio che causa il cancro alle cellule primitive, e del ruolo dell'ATDC nella formazione del cancro del pancreas, sono rivelati in uno studio su topi e campioni di pazienti umani pubblicato online il 2 maggio sulla rivista Geni e sviluppo .
Guidato da ricercatori della NYU School of Medicine e dell'Università del Michigan, Anna Arbor, lo studio ha scoperto che l'ATDC deve essere attivo se le cellule pancreatiche, quando ferito, devono riacquistare le qualità primitive delle cellule staminali e sottoporsi ai primi passi che portano allo sviluppo del cancro del pancreas.
"Abbiamo scoperto che l'eliminazione del gene ATDC nelle cellule pancreatiche ha provocato uno dei blocchi più profondi di formazione del tumore mai osservati in un noto modello di topi progettato per sviluppare l'adenocarcinoma duttale pancreatico, o PDA, che imita fedelmente la malattia umana, " dice l'autore corrispondente Diane Simeone, dottore, direttore del Pancreatic Cancer Center del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone Health. "Pensavamo che l'eliminazione avrebbe rallentato la crescita del cancro, non impedirlo completamente".
La ricerca di un trattamento migliore in questi casi è particolarmente urgente, dice Simeone, dato che il PDA ha la prognosi peggiore di qualsiasi tumore maligno grave ed è sulla buona strada per diventare la seconda causa di morte per cancro entro il 2030.
La guarigione è andata storta
Lo studio si è concentrato sulle cellule acinose del pancreas che secernono enzimi digestivi attraverso una rete di dotti associati nell'intestino tenue. Questi stessi enzimi digestivi possono sottoporre questo tessuto a bassi livelli di danno. In risposta, le cellule acinose si sono evolute per tornare facilmente a tipi di cellule staminali simili ai loro antenati ad alta crescita, una caratteristica che condividono con le cellule del dotto pancreatico.
Questa capacità di rigenerarsi ha un prezzo, dicono i ricercatori, perché tali cellule sono inclini a diventare cancerose quando acquisiscono anche cambiamenti casuali del DNA, compresi quelli nel gene KRAS che sono noti per guidare la crescita aggressiva in oltre il 90% dei tumori del pancreas.
Nello specifico, le cellule acinose stressate sono note per subire temporaneamente metaplasia da acino a duttale o ADM, un passo verso un tipo cellulare primitivo per rifornire le cellule. Questo pone le basi per un secondo passaggio alla neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN), in cui le cellule non si moltiplicano più sotto controlli normali.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno scoperto che il KRAS mutante e altre anomalie genetiche hanno indotto un cancro al pancreas aggressivo nel 100% dei topi dello studio quando era presente il gene ATDC, ma in nessuno degli stessi topi a rischio di cancro privi del gene. Né le cellule acinose nei topi ATDC "knock-out" hanno subito ADM o trasformazione in PanIN.
Per osservare meglio i primi passi nella formazione del cancro del pancreas, il team di ricerca ha causato artificialmente la pancreatite nei topi trattandoli con ceruleina, un frammento di proteina di segnalazione che danneggia il tessuto pancreatico. L'espressione del gene ATDC non è aumentata subito dopo il danno, ma è aumentato pochi giorni dopo e in linea con il lasso di tempo necessario alle cellule acinose per riprogrammarsi geneticamente nei loro antenati delle cellule duttali.
Ulteriori esperimenti hanno confermato che l'espressione di ATDC innesca la beta-catenina, una proteina di segnalazione cellulare che, dopo aver ricevuto il grilletto giusto, attiva i geni che includono SOX9. Studi precedenti hanno collegato SOX9 allo sviluppo di cellule staminali duttali e alla crescita aggressiva osservata nel PDA. Coerentemente con questo lavoro, l'attuale studio ha scoperto che l'incapacità delle cellule prive di ATDC di diventare cancerose era dovuta alla loro incapacità di indurre l'espressione di SOX9.
Gli autori hanno anche esaminato l'espressione di ATDC nelle lesioni ADM da 12 campioni di tessuto pancreatico umano. Il team ha scoperto che è più attivo nelle lesioni umane dell'ADM insieme a beta-catenina e SOX9, e la sua attivazione è aumentata ulteriormente durante la transizione dell'ADM nell'adenocarcinoma duttale pancreatico umano.
Le scoperte, dice Simeone, identificare l'ATDC, beta catenina, SOX9, e i loro partner di segnalazione come potenziali bersagli nella progettazione di nuovi approcci terapeutici e strategie di prevenzione per il cancro del pancreas.
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