Die Deletion des ATDC-Gens verhindert die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Mäusen

Die Wirkung eines Gens namens ATDC ist für die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs erforderlich. eine neue studie findet.

Die Arbeit baut auf der Theorie auf, dass viele Krebsarten entstehen, wenn adulte Zellen – um durch Verletzungen und Entzündungen verloren gegangene Zellen wieder aufzufüllen – wieder in „primitivere, " wachstumsstarke Zelltypen, wie diejenigen, die die Entwicklung des Fötus vorantreiben.

Wenn diese Reversion bei anderen genetischen Fehlern auftritt, ein Reparaturprozess, der schnell starten und stoppen soll, läuft ungeprüft weiter.

Neue Details zu diesem krebserregenden Wechsel zu primitiven Zellen, und der Rolle von ATDC bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, werden in einer Studie an Mäusen und menschlichen Patientenproben enthüllt, die am 2. Mai online in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Gene &Entwicklung .

Unter der Leitung von Forschern der NYU School of Medicine und der University of Michigan, Ann Arbor, Die Studie ergab, dass ATDC aktiv sein muss, wenn Pankreaszellen, wenn verletzt, sollen primitive Stammzellqualitäten wiedererlangen und die frühen Schritte durchlaufen, die zur Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs führen.

"Wir fanden heraus, dass die Deletion des ATDC-Gens in Pankreaszellen zu einem der tiefgreifendsten Blockaden der Tumorbildung führte, die jemals in einem bekannten Mäusemodell beobachtet wurden, das zur Entwicklung eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas entwickelt wurde. oder PDA, die getreu die menschliche Krankheit nachahmt, " sagt die korrespondierende Autorin Diane Simeone, MD, Direktor des Bauchspeicheldrüsenkrebszentrums des Perlmutter Cancer Centers der NYU Langone Health. „Wir dachten, die Deletion würde das Krebswachstum verlangsamen, nicht vollständig verhindern."

Die Suche nach einer besseren Behandlung ist in diesen Fällen besonders dringend, sagt Simone, Angesichts der Tatsache, dass PDA die schlechteste Prognose aller schweren Malignome hat und auf dem Weg ist, bis 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache zu werden.

Heilung ist schief gegangen

Die Studie konzentrierte sich auf Azinuszellen in der Bauchspeicheldrüse, die Verdauungsenzyme über ein Netzwerk von Partnerkanälen in den Dünndarm absondern. Dieselben Verdauungsenzyme können dieses Gewebe geringen Schäden aussetzen. In Beantwortung, Azinuszellen haben sich so entwickelt, dass sie leicht in Stammzelltypen zurückverwandeln, die ihren wachstumsstarken Vorfahren ähneln, ein Merkmal, das sie mit Pankreasgangzellen teilen.

Diese Regenerationsfähigkeit hat ihren Preis, Forscher sagen, weil solche Zellen anfällig für Krebs werden, wenn sie auch zufällige DNA-Änderungen erhalten, einschließlich derjenigen im Gen KRAS, von denen bekannt ist, dass sie bei mehr als 90 Prozent der Bauchspeicheldrüsenkrebs aggressives Wachstum antreiben.

Speziell, Es ist bekannt, dass gestresste Azinuszellen vorübergehend eine Azinus-zu-Duktal-Metaplasie oder ADM durchlaufen, ein Schritt in Richtung eines primitiven Zelltyps, um Zellen wieder zu versorgen. Dies schafft die Voraussetzungen für eine zweite Verschiebung hin zur pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN), in denen sich Zellen unter normalen Kontrollen nicht mehr vermehren.

In der aktuellen Studie die Forscher fanden heraus, dass mutiertes KRAS und andere genetische Anomalien bei 100 Prozent der Studienmäuse aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs auslösten, wenn das ATDC-Gen vorhanden war. aber bei keiner dieser krebsanfälligen Mäuse, denen das Gen fehlt. Ebensowenig durchliefen Azinuszellen in den ATDC-"Knock-out"-Mäusen ADM oder Transformation zu PanIN.

Um einen besseren Einblick in die frühen Schritte bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu bekommen, das Forschungsteam verursachte künstlich eine Pankreatitis bei Mäusen, indem es sie mit Cerulein behandelte, ein Signalproteinfragment, das Pankreasgewebe schädigt. Die ATDC-Genexpression stieg nicht direkt nach dem Schaden, aber einige Tage später und im Einklang mit dem Zeitrahmen, der für Azinuszellen erforderlich ist, um sich genetisch in ihre duktalen Vorfahren umzuprogrammieren, erhöht.

Weitere Experimente bestätigten, dass die Expression von ATDC Beta-Catenin auslöst, ein Zellsignalprotein, das nach Erhalt des richtigen Auslösers, aktiviert Gene, die SOX9 enthalten. Frühere Studien haben SOX9 mit der Entwicklung duktaler Stammzellen und dem aggressiven Wachstum von PDA in Verbindung gebracht. Im Einklang mit dieser Arbeit, Die aktuelle Studie ergab, dass die Unfähigkeit von Zellen, denen ATDC fehlt, krebsartig zu werden, auf ihre Unfähigkeit zurückzuführen ist, die SOX9-Expression zu induzieren.

Die Autoren untersuchten auch die ATDC-Expression in ADM-Läsionen aus 12 Proben von menschlichem Pankreasgewebe. Das Team stellte fest, dass es zusammen mit Beta-Catenin und SOX9 bei menschlichen ADM-Läsionen aktiver ist. und seine Aktivierung nahm während des Übergangs von ADM in das duktale Adenokarzinom des Pankreas beim Menschen weiter zu.

Die Ergebnisse, sagt Simone, ATDC identifizieren, Beta-Catenin, SOX9, und ihre Signalpartner als potenzielle Ziele bei der Entwicklung neuer Behandlungsansätze und Präventionsstrategien für Bauchspeicheldrüsenkrebs.

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