Tarmbakteriella förändringar påverkar lupusbehandlingsresultat under graviditet

Graviditetens gång, som sann kärlek, går inte alltid smidigt när du har lupus, kallas korrekt systemisk lupus erythematosus (SLE). Denna autoimmuna sjukdom är ibland våldsam, ibland dämpad, kronisk inflammation som ständigt smolar i flera vävnader i kroppen. Obotlig av natur, det orsakas av onödigt fientliga immunreaktioner mot oskyldiga molekyler som finns på ytan av kroppens egna celler.

Nu, en ny studie visar att graviditet och amning kan förändra hur kroppen reagerar på konventionell lupusbehandling hos kvinnor på grund av obalanser i tarmbakteriesamhället, eller dysbios.

Huvudförfattare Xin M. Luo, docent i immunologi vid Institutionen för biomedicinsk vetenskap och patobiologi, och Qinghui Mu, tidigare en postdoktor på institutionen. Foto av Emily Koth. Bildkredit:Virginia Tech

Lupus finns nio gånger oftare hos kvinnor jämfört med män. Den oförutsägbara förekomsten av sjukdomsfläckar, eller akuta svårighetsgrader, som kan orsaka allvarlig sjukdom och vävnadsskada, har historiskt lett till rekommendationen att kvinnor med SLE undviker att bli gravida av rädsla för allvarlig sjukdom och död. Detta är speciellt så eftersom många kvinnor upplever allvarligare bloss efter förlossningen. Detta kan leda till skador på hjärtat, lungor, njurar, hud och hjärna. Lupus nefrit är dödsorsak nummer 1 på grund av SLE hos över 50% av patienterna.

Människans tarm innehåller cirka 38 biljoner bakterier, från över hundra arter. Forskaren Xin M. Luo säger, "Störning i tarmmikrobioten finns i patogenesen av många autoimmuna sjukdomar, inklusive lupus. Vårt arbete hjälper till att avslöja de mekanismer som ligger till grund för graviditetsinducerade sjukdomstillfällen och erbjuder möjligheten att utveckla nya terapeutiska strategier för gravida kvinnor med lupus. ”

Intensiv forskning har pågått för att ta reda på mer om vad som orsakar denna härjande sjukdom. I den aktuella studien, forskare tittade på tarmmikrobiomet hos gravida och ammande möss, jämför det med kontroller, för att se om det visade några förändringar som kan hjälpa till att förklara varför det blossade upp under graviditeten. Resultaten visar att både tarmmikroflorans sammansättning, och antalet olika arter, visa drastiska skillnader beroende på om patienten är gravid/ammar eller inte. Underligt, samma behandlingar som förbättrade tillstånd hos möss utan sjukdomen förvärrade det hos postpartum möss med lupus.

Gravida möss med lupus visar ett ökat antal Firmicutes, en av de dominerande filerna i tarmen, särskilt Clostridia- och Lactobacillus -arter. Dock, PP lupus -möss hade ett märkbart hopp i antalet Verrucomicrobia.

Studien centrerades kring det spännande fyndet att administrering av det bredspektrum-tarmantibiotikumet vancomycin förbättrade lupussymtom hos möss som inte var postpartum, men förvärrade dem i postpartum (PP -möss). Vancomycin -effekter återspeglar dess effekter på tarmmikrobiomet eftersom det inte absorberas av tarmen. Vancomycin agerade som förväntat hos kontrollmöss, eliminerar de flesta bakterierna men lämnar efter sig Lactobacillus animalis som därför blev relativt rikligt.

Vancomycin och inflammatoriska markörer

Vancomycin minskade nivåerna IL-6 och IL-7 i kontrollmöss utan PP, minska inflammation, men inte hos PP -möss. Istället, vankomycin i PP-möss undertryckt antiinflammatoriska IL-10-svar, minskade T-regulatoriska cellsvar och minskad aktivitet av B-celler som producerar IL-10. Det ökade också produktionen av IFNy som är proinflammatorisk. Således ger det en förskjutning mot inflammation.

Vancomycin och njurfunktion

Lupus nefrit mättes med proteinnivåer i urinen, och detta visade sig förbättras efter vankomycinbehandling i kontrollmöss men inte i PP. Efter leverans, PP -grupperna gick snabbt tillbaka till det normala med eller utan vankomycin. Njurskadorna var sämre i den PP-vankomycinbehandlade gruppen. Således skadade vankomycin PP-möss med lupus men gynnade icke-gravida lupusmöss.

L. animalis gavage vs vancomycin

Forskarna testade naiva och PP -möss med oral oral sondmatning i stället för vankomycin, eller mata djuret genom ett rör direkt in i magen, använder samma organism. På nytt, matning av denna organism förvärrade symtomen direkt hos lupus PP -möss men inte i kontroller.

De fann att L. animalis inhiberade ett enzym som kallas indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO). Detta är känt för att aktivera Treg -celler, och detta kan förklara varför vankomycin har så olika effekter på kontrollmöss jämfört med PP -möss.

Vad de lärde sig

Detta betyder, till forskarna, att de behöver hitta nya sätt att specifikt behandla gravida kvinnor med lupus. Till att börja med, de vill skilja tarmbakterierna som gör gott eller skadar tarmen.

Utan att veta exakt vilka arter som är fördelaktiga eller på annat sätt, det är svårt att formulera rätt strategi för att modulera tarmmikrobiomets sammansättning på rätt sätt. Bakterierna i tarmen bildar ett mycket komplext samhälle, med en mångfald interaktioner. Dessutom, olika individer visar skillnader i typen av tarmmikrobiomer. Studien avslutar, "Tillsammans, dessa resultat ger en potentiell mekanism genom vilken graviditet och amning kan störa reaktionen av autoimmunitet på modulering av tarmmikrobiota. ”

I framtiden, forskarna vill undersöka hur könshormoner och tarmmikrobioter associeras i patogenesen av SLE. Deras undersökning är inriktad på kvinnliga könshormoners roll i detta tillstånd eftersom tillståndet är så mycket mer utbredt hos kvinnor. Lupus nefrit, eller njurinvolvering i SLE, kommer att tas upp också, att identifiera tarmbakteriernas roll vid graviditetsrelaterad försämring av njurfunktionen.

Studien publicerades i onlinetidsskriften Mikrobiom den 16 juli, 2019.

• Sprutliknande bakteriestrukturer i nanoskala kan användas för att leverera nya läkemedel
• Stanford-UCSF-forskare rapporterar nytt botemedel mot förkylning i mänskliga celler och möss