Tarmbakterielle ændringer påvirker lupusbehandlingsresultater i graviditet

Graviditetsforløbet, som ægte kærlighed, kører ikke altid glat, når du har lupus, kaldes korrekt systemisk lupus erythematosus (SLE). Denne autoimmune sygdom er en lejlighedsvis voldelig, undertiden dæmpet, kronisk betændelse, der konstant ulmer i flere væv i kroppen. Uhelbredelig af natur, det er forårsaget af unødigt fjendtlige immunreaktioner over for uskyldige molekyler, der findes på overfladen af ​​kroppens egne celler.

Nu, en ny undersøgelse viser, at graviditet og amning kan ændre den måde, kroppen reagerer på konventionel lupusbehandling hos kvinder på grund af ubalancer i tarmbakteriesamfundet, eller dysbiose.

Hovedforfattere Xin M. Luo, lektor i immunologi på Institut for Biomedicinsk Videnskab og Patobiologi, og Qinghui Mu, tidligere postdoktor i afdelingen. Foto af Emily Koth. Billedkredit:Virginia Tech

Lupus findes ni gange hyppigere hos kvinder sammenlignet med mænd. Den uforudsigelige forekomst af sygdomsblusser, eller akutte stigninger i sværhedsgraden som kan forårsage alvorlig sygdom og vævsskade, historisk set har ført til anbefalingen om, at kvinder med SLE undgår at blive gravide af frygt for alvorlig sygdom og død. Dette er især tilfældet, fordi mange kvinder oplever mere alvorlige blusser efter fødslen. Dette kan føre til skader på hjertet, lunger, nyrer, hud og hjerne. Lupus nefritis er dødsårsag nummer 1 på grund af SLE hos over 50% af patienterne.

Den menneskelige tarm indeholder omkring 38 billioner bakterier, fra over hundrede arter. Forsker Xin M. Luo siger, "Forstyrrelse af tarmmikrobiota findes i patogenesen af ​​mange autoimmune sygdomme, herunder lupus. Vores arbejde hjælper med at afdække mekanismerne bag graviditetsinducerede sygdomsblusser og giver mulighed for at udvikle nye terapeutiske strategier for gravide med lupus. ”

Intensiv forskning har været i gang for at finde ud af mere om, hvad der forårsager denne hærgende sygdom. I den aktuelle undersøgelse, forskere kiggede på tarmmikrobiomet hos gravide og diegivende mus, sammenligne det med kontroller, for at se, om det viste nogen ændringer, der kunne hjælpe med at forklare, hvorfor det blussede op under graviditeten. Resultaterne viser, at både sammensætningen af ​​tarmmikrofloraen, og antallet af forskellige arter, vise drastiske forskelle afhængigt af om patienten er gravid/ammer eller ej. Mærkeligt, de samme behandlinger, der forbedrede musens tilstand uden sygdommen, forværrede den hos postpartum mus med lupus.

Gravide mus med lupus viser et øget antal Firmicutes, en af ​​de dominerende phyla i tarmen, især Clostridia og Lactobacillus arter. Imidlertid, PP lupus mus havde et bemærkelsesværdigt spring i antallet af Verrucomicrobia.

Undersøgelsen koncentrerede sig om det spændende fund, at administration af det bredspektrede tarmantibiotikum vancomycin forbedrede lupus-symptomer hos mus, der ikke var postpartum, men forværrede dem i postpartum (PP -mus). Vancomycin -effekter afspejler dens virkninger på tarmmikrobiomet, da det ikke absorberes af tarmen. Vancomycin virkede som forventet i kontrolmus, eliminerer de fleste bakterier, men efterlader Lactobacillus animalis, som derfor blev relativt rigelig.

Vancomycin og inflammatoriske markører

Vancomycin reducerede IL-6 og IL-7 niveauer i kontrol ikke-PP mus, reducere betændelse, men ikke i PP -mus. I stedet, vancomycin i PP-mus undertrykte antiinflammatoriske IL-10-reaktioner, reducerede T-regulatoriske celleresponser og reduceret aktivitet af B-celler, der producerer IL-10. Det øgede også produktionen af ​​IFNγ, som er proinflammatorisk. Således frembringer det et skift mod inflammation.

Vancomycin og nyrefunktion

Lupus nefritis blev målt ved proteinniveauer i urinen, og dette viste sig at være forbedret efter vancomycinbehandling i kontrolgrupper, men ikke i PP. Efter levering, PP -grupperne gik hurtigt tilbage til det normale med eller uden vancomycin. Nyrelæsionerne var værre i den PP vancomycin-behandlede gruppe. Således skadede vancomycin PP-mus med lupus, men gav ikke-drægtige lupus-mus fordel.

L. animalis gavage vs vancomycin

Forskerne testede naive og PP -mus med ugentlig oral sonde i stedet for vancomycin, eller fodring af dyret gennem et rør direkte ind i maven, ved hjælp af den samme organisme. Igen, fodring af denne organisme forværrede symptomerne hos lupus PP -mus, men ikke i kontroller.

De fandt ud af, at L. animalis hæmmede et enzym kaldet indoleamin 2, 3-dioxygenase (IDO). Dette vides at aktivere Treg -celler, og dette kunne forklare, hvorfor vancomycin har så forskellige virkninger på kontrolmus sammenlignet med PP -mus.

Hvad de lærte

Det betyder, til forskerne, at de skal finde nye måder til specifikt at behandle gravide med lupus. Til at starte med, de ønsker at differentiere tarmbakterierne, der gør godt eller skader tarmen.

Uden at vide præcis, hvilke arter der er gavnlige eller på anden måde, det er svært at formulere den rigtige strategi til at modulere tarmmikrobiomets sammensætning på den rigtige måde. Bakterierne i tarmen danner et meget komplekst samfund, med en mangfoldighed af interaktioner. I øvrigt, forskellige individer viser forskelle i typen af ​​tarmmikrobiomer. Undersøgelsen konkluderer, "Sammen, disse resultater giver en potentiel mekanisme, hvormed graviditet og amning kan forstyrre reaktionen af ​​autoimmunitet på modulering af tarmmikrobiota. ”

I fremtiden, forskerne vil undersøge, hvordan kønshormoner og tarmmikrobiota forbinder sig i patogenesen af ​​SLE. Deres undersøgelse er fokuseret på kvindelige kønshormoners rolle i denne tilstand, da tilstanden er så meget mere udbredt hos kvinder. Lupus nefritis, eller nyreinddragelse i SLE, vil også blive taget op, at identificere tarmbakteriernes rolle i graviditetsrelateret forværring af nyrefunktionen.

Undersøgelsen blev offentliggjort i online journal Mikrobiom den 16. juli, 2019.

• Sprøjtelignende bakteriestrukturer i nanoskala kunne bruges til at levere nye lægemidler
• Stanford-UCSF-forskere rapporterer om ny kur mod forkølelse i humane celler og mus