Forskare vid University of California San Diego School of Medicine och deras medarbetare har nu för första gången framgångsrikt tillämpat fagterapi hos möss för ett tillstånd som inte anses vara en klassisk bakteriell infektion:alkoholisk leversjukdom.
Studien publiceras 13 november, 2019 i Natur .
Vi kopplade inte bara ett specifikt bakterietoxin till sämre kliniska resultat hos patienter med alkoholisk leversjukdom, vi hittade ett sätt att bryta den länken genom att exakt redigera tarmmikrobiota med fag. "
Bernd Schnabl, MD, senior författare, professor i medicin och gastroenterologi vid UC San Diego School of Medicine och chef för National Institutes of Health-finansierade San Diego Digestive Diseases Research Center
Upp till 75 procent av patienterna med svår alkoholhaltig hepatit, den allvarligaste formen av alkoholrelaterad leversjukdom, dör inom 90 dagar efter diagnosen. Tillståndet behandlas oftast med kortikosteroider, men de är inte särskilt effektiva. Tidig levertransplantation är det enda botemedlet, men erbjuds endast på utvalda medicinska centra till ett begränsat antal patienter. Faktiskt, det finns bara cirka 8, 000 levertransplantationer av alla skäl i USA varje år, enligt American Liver Foundation, med en väntelista på ungefär 14, 000 personer.
Alkohol i sig kan direkt skada leverceller. Men Bernd och team hade tidigare upptäckt att alkohol också är skadligt för levern av en andra anledning:Det minskar naturliga tarmantibiotika, lämnar möss mer benägna att bakterietillväxt i levern och förvärrar alkoholinducerad leversjukdom.
I den aktuella studien, Bernds team -; inklusive många samarbetspartners runt om i världen -; tog upp två huvudfrågor:Hur bidrar tarmbakterier till leverskador? Och kan fager användas för att minska bakterierna och därmed lindra alkoholisk leversjukdom?
Forskarna upptäckte att leverceller skadas av cytolysin, ett toxin som utsöndras av Enterococcus faecalis , en typ av bakterier som vanligtvis finns i lågt antal i den friska människans tarm. De fann också att personer med alkoholisk hepatit har mer cytolysinproducerande E. faecalis i magen än friska människor. Ju mer E. faecalis närvarande, ju allvarligare deras leversjukdom. För personer med alkoholisk leversjukdom, mer än fem procent av deras avföringsbakterier var Enterococcus , jämfört med nästan ingen hos friska människor eller personer med alkoholstörning. Cirka 80 procent av alkoholhaltiga hepatitpatienter har E. faecalis lever i sin avföring, och 30 procent är positiva till cytolysin.
Dessutom, forskarna fann att nästan 90 procent av de cytolysin-positiva patienterna med alkoholisk hepatit dog inom 180 dagar efter sjukhusintag, jämfört med cirka 4 procent av cytolysin-negativa patienter.
"Baserat på detta fynd, vi tror att upptäckt av cytolysin-genen i avföring från patienter med alkoholisk hepatit kan vara en mycket bra biomarkör för svårighetsgrad av leversjukdom och dödsrisk, "Schnabl sa." En dag kan vi kanske välja patienter för skräddarsydda terapier baserat på deras cytolysinstatus. "
Nästa, teamet överförde avföring från cytolysin-positiva och cytolysin-negativa personer med alkoholisk hepatit till möss. Möss med cytolysin-positiva humaniserade tarmmikrobiomer utvecklade allvarligare alkoholinducerad leversjukdom och överlevde mindre än möss utan cytolysin.
För att undersöka potentialen för fagterapi, forskarna isolerade från avloppsvatten fyra olika fager som specifikt riktar sig mot cytolysinproducerande E. faecalis . När de behandlade mössen med målfagerna, bakterierna utrotades och alkoholinducerad leversjukdom avskaffades. Kontrollera fager som riktar sig till andra bakterier eller icke-cytolytiska E. faecalis hade ingen effekt.
"Denna fagterapi har bara hittills testats på möss, och en klinisk prövning kommer att krävas för att testa säkerheten i detta tillvägagångssätt, och validera våra fynd hos patienter med alkoholisk hepatit, "Sa Schnabl.
UC San Diego School of Medicine har varit i framkant i utvecklingen av fagterapi under de senaste åren. I mars 2016, Tom Patterson, Doktorsexamen, professor i psykiatri vid UC San Diego School of Medicine, blev den första kända personen i USA som framgångsrikt genomgick intravenös fagterapi för en multiresistent bakteriell infektion, med akut godkännande från U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Sedan dess, ytterligare sju patienter vid UC San Diego Health har behandlats med fag. I samtliga fall, fagbehandlingarna ansågs vara experimentella och krävde akut godkännande av FDA. För att ytterligare främja detta arbete, i juni 2018 lanserade UC San Diego School of Medicine Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), det första centrumet i Nordamerika. Schnabl och studera medförfattare David Pride, MD, Doktorsexamen, chef för Clinical Molecular Microbiology Laboratory och associerad chef för Microbiology Laboratory vid UC San Diego School of Medicine, och Ry Young, Doktorsexamen, vid Texas A&M University, är medlemmar i IPATH.
Är DNA-baserade dieter och personliga medicinska livsmedel framtiden för viktminskning?
De flesta vet att gener ärvs från föräldrar och att DNA från dessa föräldrar kombineras för att skapa en individs unika genetiska smink. Detta avgör aspekter av fenotyp som ögonfärg och höjd, men ocks
Parkinsons sjukdom kan förebyggas av tarmmikrober
En vanlig tarmorganism som hjälper oss att smälta maten bättre kan också vara ett kraftfullt instrument för att förebygga eller vända symptomen på Parkinsons sjukdom (PD), enligt en ny studie. Förändr
Rotavirus spelar roll i utvecklingen av typ 1 -diabetes
En ny artikel publicerad i tidskriften PLOS Pathogens den 10 oktober, 2019, hävdar att det vanliga rotaviruset kan vara ansvarigt för vissa förekomster av typ 1 -diabetes, en form av diabetes som uppt
