Študija kaže potencial terapije s fagi za zdravljenje alkoholne bolezni jeter

Bakteriofagi (fagi) so virusi, ki specifično uničujejo bakterije. V začetku 20. stoletja je raziskovalci so eksperimentirali s fagi kot potencialno metodo za zdravljenje bakterijskih okužb. Potem pa so se pojavili antibiotiki in fagi so postali neprimerni. S porastom okužb, odpornih proti antibiotikom, vendar Raziskovalci so obnovili zanimanje za fazno terapijo. V omejenih primerih, bolnike z življenjsko nevarnimi bakterijskimi okužbami, odpornimi na več zdravil, so uspešno zdravili s poskusno terapijo s fagi, potem ko so bile izčrpane vse druge možnosti.

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Kaliforniji v San Diegu in njihovi sodelavci so zdaj prvič uspešno uporabili fazno terapijo pri miših za stanje, ki ne velja za klasično bakterijsko okužbo:alkoholno bolezen jeter.

Študija je objavljena 13. novembra, 2019 v Narava .

Specifičnega bakterijskega toksina nismo povezali le s slabšimi kliničnimi rezultati pri bolnikih z alkoholno boleznijo jeter, našli smo način, kako prekiniti to povezavo z natančnim urejanjem črevesne mikrobiote s fagi. "

Bernd Schnabl, MD, višji avtor, profesor medicine in gastroenterologije na Medicinski fakulteti UC San Diego in direktor Nacionalnega raziskovalnega centra za prebavne bolezni San Diego, ki ga financira Nacionalni inštitut za zdravje

Do 75 odstotkov bolnikov s hudim alkoholnim hepatitisom, najhujša oblika jetrne bolezni, povezane z alkoholom, umrejo v 90 dneh po diagnozi. Pogosto se to stanje zdravi s kortikosteroidi, vendar niso zelo učinkoviti. Zgodnja presaditev jeter je edino zdravilo, vendar je na voljo le v izbranih zdravstvenih centrih omejenemu številu bolnikov. Pravzaprav, obstaja le približno 8, 000 presaditev jeter v ZDA iz vseh razlogov vsako leto, po podatkih ameriške fundacije za jetra, s čakalnim seznamom približno 14, 000 ljudi.

Sam alkohol lahko neposredno poškoduje jetrne celice. Toda Bernd in njegova ekipa sta že odkrili, da je alkohol škodljiv tudi za jetra iz drugega razloga:zmanjšuje naravne črevesne antibiotike, zaradi česar so miši bolj nagnjene k rasti bakterij v jetrih in poslabšajo jetrno bolezen, ki jo povzroča alkohol.

V sedanji študiji je Berndova ekipa -; vključno s številnimi sodelavci po vsem svetu -; obravnaval dve glavni vprašanji:Kako črevesne bakterije prispevajo k poškodbam jeter? Ali je mogoče s fagi zmanjšati število bakterij in tako ublažiti alkoholno bolezen jeter?

Raziskovalci so odkrili, da se jetrne celice poškodujejo s citolinom, toksin, ki ga izloča Enterococcus faecalis , vrsta bakterij, ki jih običajno najdemo v črevesju zdravega človeka v majhnem številu. Ugotovili so tudi, da imajo ljudje z alkoholnim hepatitisom večjo proizvodnjo citolina E. faecalis v črevesju kot zdravi ljudje. Bolj E. faecalis prisotni, hujša je jetrna bolezen. Za ljudi z alkoholno boleznijo jeter, več kot pet odstotkov njihovih fekalnih bakterij Enterokok , v primerjavi s skoraj nobeno pri zdravih ljudeh ali ljudeh z motnjo uživanja alkohola. Približno 80 odstotkov bolnikov z alkoholnim hepatitisom ima E. faecalis živijo v blatu, 30 odstotkov pa je pozitivnih na citolin.

Poleg tega, raziskovalci so ugotovili, da je skoraj 90 odstotkov bolnikov s alkoholnim hepatitisom, pozitivnih na citolin, umrlo v 180 dneh po sprejemu v bolnišnico, v primerjavi s približno 4 odstotki citolizin negativnih bolnikov.

"Na podlagi te ugotovitve je menimo, da je odkrivanje gena za citolin v blatu pri bolnikih z alkoholnim hepatitisom lahko zelo dober biomarker za resnost bolezni jeter in tveganje smrti, "Je dejal Schnabl." Nekega dne bomo morda lahko izbrali bolnike za prilagojene terapije glede na njihov status citolizina. "

Naslednji, ekipa je prenesla blato s citolizin pozitivnih in citolizin negativnih oseb z alkoholnim hepatitisom na miši. Miši s citolizin-pozitivnimi humaniziranimi črevesnimi mikrobiomi so razvile hujšo bolezen jeter, ki jo povzroča alkohol, in so preživele manj kot miši brez citolizina.

Da bi raziskali potencial za fazno terapijo, raziskovalci so iz kanalizacijske vode izolirali štiri različne fage, ki so posebej usmerjeni v proizvodnjo citolizina E. faecalis . Ko so miši zdravili s fagi za ciljanje, bakterije so bile izkoreninjene in odpravljena jetrna bolezen, ki jo povzroča alkohol. Kontrolni fagi, ki ciljajo na druge bakterije ali necitolitične E. faecalis ni imelo učinka.

"Ta fag terapija je bila doslej testirana le pri miših, in za preizkus varnosti tega pristopa bo potrebno klinično preskušanje, in potrdimo naše ugotovitve pri bolnikih z alkoholnim hepatitisom, "Je dejal Schnabl.

Medicinska šola UC San Diego je bila v zadnjih nekaj letih v ospredju razvoja terapije s fagi. Marca 2016 je Tom Patterson, Doktor znanosti, profesor psihiatrije na Medicinski fakulteti UC San Diego, je postala prva znana oseba v Združenih državah, ki je uspešno opravila intravensko fazno terapijo za bakterijsko okužbo, odporno na več zdravil, z odobritvijo v sili ameriške uprave za hrano in zdravila (FDA).

Od takrat, sedem dodatnih bolnikov na UC San Diego Health je bilo zdravljenih s fagi. V vseh primerih, zdravljenje s fagi se je štelo za eksperimentalno in je FDA zahtevala nujno odobritev. Za nadaljnje napredovanje tega dela, junija 2018 je Medicinska šola UC San Diego ustanovila Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), prvi tak center v Severni Ameriki. Schnabl in soavtor študije David Pride, MD, Doktor znanosti, direktor laboratorija za klinično molekularno mikrobiologijo in pridruženi direktor laboratorija za mikrobiologijo na Medicinski fakulteti UC San Diego, in Ry Young, Doktor znanosti, na Texas A&M University, so člani IPATH.

• Kirurgi Cedars-Sinai odkrijejo in odstranijo 25-kilogramski rakavi tumor jajčnikov
• Za razmnoževanje virusa tulan potrebuje znotrajcelični kalcij