Une étude montre le potentiel de la phagothérapie pour traiter la maladie alcoolique du foie

Les bactériophages (phages) sont des virus qui détruisent spécifiquement les bactéries. Au début du 20e siècle, les chercheurs ont expérimenté les phages comme méthode potentielle de traitement des infections bactériennes. Mais ensuite, les antibiotiques sont apparus et les phages sont tombés en disgrâce. Avec la montée des infections résistantes aux antibiotiques, cependant, les chercheurs ont renouvelé leur intérêt pour la phagothérapie. Dans des cas limités, les patients atteints d'infections bactériennes multirésistantes potentiellement mortelles ont été traités avec succès par une phagothérapie expérimentale après épuisement de toutes les autres alternatives.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego et leurs collaborateurs ont pour la première fois appliqué avec succès la phagothérapie chez la souris pour une maladie qui n'est pas considérée comme une infection bactérienne classique :la maladie alcoolique du foie.

L'étude est publiée le 13 novembre 2019 en La nature .

Nous avons non seulement lié une toxine bactérienne spécifique à de pires résultats cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique, nous avons trouvé un moyen de rompre ce lien en modifiant précisément le microbiote intestinal avec des phages. »

Bernd Schnabl, MARYLAND, auteur principal, professeur de médecine et de gastro-entérologie à la faculté de médecine de l'UC San Diego et directeur du centre de recherche sur les maladies digestives de San Diego financé par les National Institutes of Health

Jusqu'à 75 pour cent des patients atteints d'hépatite alcoolique sévère, la forme la plus grave de maladie du foie liée à l'alcool, mourir dans les 90 jours suivant le diagnostic. La condition est le plus souvent traitée avec des corticostéroïdes, mais ils ne sont pas très efficaces. La transplantation hépatique précoce est le seul remède, mais n'est proposé que dans certains centres médicaux à un nombre limité de patients. En réalité, il n'y en a que 8 environ, 000 greffes de foie pour toutes raisons aux États-Unis chaque année, selon l'American Liver Foundation, avec une liste d'attente d'environ 14, 000 personnes.

L'alcool lui-même peut endommager directement les cellules du foie. Mais Bernd et son équipe avaient déjà découvert que l'alcool est également nocif pour le foie pour une deuxième raison :il diminue les antibiotiques naturels de l'intestin, laissant les souris plus sujettes à la croissance bactérienne dans le foie et exacerbant la maladie du foie induite par l'alcool.

Dans l'étude actuelle, L'équipe de Bernd -; y compris de nombreux collaborateurs à travers le monde - ; a abordé deux questions principales :comment les bactéries intestinales contribuent-elles aux dommages au foie ? Et les phages peuvent-ils être utilisés pour réduire les bactéries et ainsi soulager les maladies alcooliques du foie ?

Les chercheurs ont découvert que les cellules hépatiques sont endommagées par la cytolysine, une toxine sécrétée par Enterococcus faecalis , un type de bactérie que l'on trouve généralement en faible nombre dans l'intestin humain sain. Ils ont également découvert que les personnes atteintes d'hépatite alcoolique produisent plus de cytolysine. E. faecalis dans leurs tripes que les personnes en bonne santé. Le plus E. faecalis présent, plus leur maladie du foie est grave. Pour les personnes atteintes d'une maladie alcoolique du foie, plus de cinq pour cent de leurs bactéries fécales étaient Entérocoque , par rapport à presque aucun chez les personnes en bonne santé ou les personnes souffrant de troubles liés à l'utilisation de l'alcool. Environ 80 pour cent des patients atteints d'hépatite alcoolique ont E. faecalis vivant dans leurs excréments, et 30 pour cent sont positifs pour la cytolysine.

De plus, les chercheurs ont découvert que près de 90 pour cent des patients positifs à la cytolysine atteints d'hépatite alcoolique sont décédés dans les 180 jours suivant leur admission à l'hôpital, par rapport à environ 4 pour cent des patients cytolysine-négatifs.

« Sur la base de ce constat, nous pensons que la détection du gène de la cytolysine dans les selles de patients atteints d'hépatite alcoolique pourrait être un très bon biomarqueur de la gravité de la maladie du foie et du risque de décès, " a déclaré Schnabl. "Un jour, nous pourrons peut-être sélectionner des patients pour des thérapies sur mesure en fonction de leur statut en cytolysine."

Prochain, l'équipe a transféré des matières fécales de personnes cytolysine positives et cytolysine négatives atteintes d'hépatite alcoolique à des souris. Les souris avec des microbiomes intestinaux humanisés positifs à la cytolysine ont développé une maladie hépatique induite par l'alcool plus grave et ont moins survécu que les souris sans cytolysine.

Pour étudier le potentiel de la phagothérapie, les chercheurs ont isolé des eaux usées quatre phages différents qui ciblent spécifiquement la production de cytolysine E. faecalis . Lorsqu'ils ont traité les souris avec les phages de ciblage, les bactéries ont été éradiquées et la maladie du foie induite par l'alcool a été abolie. Les phages de contrôle qui ciblent d'autres bactéries ou non cytolytiques E. faecalis n'a eu aucun effet.

"Cette phagothérapie n'a été testée jusqu'à présent sur des souris, et un essai clinique sera nécessaire pour tester la sécurité de cette approche, et valider nos résultats chez les patients atteints d'hépatite alcoolique, " a déclaré Schnabl.

L'école de médecine de l'UC San Diego a été à la pointe du développement de la phagothérapie au cours des dernières années. En mars 2016, Tom Patterson, Doctorat, professeur de psychiatrie à l'UC San Diego School of Medicine, est devenu la première personne connue aux États-Unis à subir avec succès une phagothérapie intraveineuse pour une infection bactérienne multirésistante, avec l'approbation d'urgence de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Depuis, sept patients supplémentaires à UC San Diego Health ont été traités avec des phages. Dans tous les cas, les traitements phagiques étaient considérés comme expérimentaux et nécessitaient une approbation d'urgence par la FDA. Pour faire avancer ce travail, en juin 2018, l'UC San Diego School of Medicine a lancé le Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), le premier centre de ce type en Amérique du Nord. Schnabl et les co-auteurs de l'étude David Pride, MARYLAND, Doctorat, directeur du laboratoire de microbiologie moléculaire clinique et directeur associé du laboratoire de microbiologie de la faculté de médecine de l'UC San Diego, et Ry Young, Doctorat, à l'Université A&M du Texas, sont membres de l'IPATH.

• Les chirurgiens de Cedars-Sinai détectent et enlèvent une tumeur ovarienne cancéreuse de 25 livres
• Le virus Tulane a besoin de calcium intracellulaire pour se répliquer