Undersøgelse viser potentiale for fagterapi til behandling af alkoholisk leversygdom

Bakteriofager (fager) er vira, der specifikt ødelægger bakterier. I begyndelsen af ​​det 20. århundrede, forskere eksperimenterede med fager som en potentiel metode til behandling af bakterielle infektioner. Men så opstod antibiotika, og fager faldt i unåde. Med stigningen af ​​antibiotikaresistente infektioner, imidlertid, forskere har fornyet deres interesse for fagterapi. I begrænsede tilfælde, patienter med livstruende multiresistente bakterieinfektioner er blevet behandlet med succes med eksperimentel fagterapi, efter at alle andre alternativer var opbrugt.

Forskere ved University of California San Diego School of Medicine og deres samarbejdspartnere har nu for første gang med succes anvendt fagterapi hos mus for en tilstand, der ikke betragtes som en klassisk bakteriel infektion:alkoholisk leversygdom.

Undersøgelsen offentliggør den 13. november, 2019 i Natur .

Vi forbandt ikke kun et specifikt bakterietoksin med dårligere kliniske resultater hos patienter med alkoholisk leversygdom, vi fandt en måde at bryde dette link på ved præcist at redigere tarmmikrobiota med fag. "

Bernd Schnabl, MD, senior forfatter, professor i medicin og gastroenterologi ved UC San Diego School of Medicine og direktør for National Institutes of Health-funded San Diego Digestive Diseases Research Center

Op til 75 procent af patienterne med alvorlig alkoholisk hepatitis, den alvorligste form for alkoholrelateret leversygdom, dør inden for 90 dage efter diagnosen. Tilstanden behandles oftest med kortikosteroider, men de er ikke særlig effektive. Tidlig levertransplantation er den eneste kur, men tilbydes kun på udvalgte medicinske centre til et begrænset antal patienter. Faktisk, der er kun cirka 8, 000 levertransplantationer af alle årsager i USA hvert år, ifølge American Liver Foundation, med en venteliste på cirka 14, 000 mennesker.

Alkohol i sig selv kan direkte skade leverceller. Men Bernd og team havde tidligere opdaget, at alkohol også er skadelig for leveren af ​​en anden grund:Det reducerer naturlige tarmantibiotika, efterlader mus mere tilbøjelige til bakterievækst i leveren og forværrer alkoholinduceret leversygdom.

I den aktuelle undersøgelse, Bernds team -; herunder mange samarbejdspartnere rundt om i verden -; behandlet to primære spørgsmål:Hvordan bidrager tarmbakterier til leverskader? Og kan fager bruges til at reducere bakterierne og dermed lindre alkoholisk leversygdom?

Forskerne opdagede, at leverceller er skadet af cytolysin, et toksin udskilt af Enterococcus faecalis , en type bakterier, der typisk findes i lavt antal i den sunde menneskelige tarm. De fandt også ud af, at mennesker med alkoholisk hepatitis har mere cytolysinproducerende E. faecalis i deres tarm end raske mennesker. Jo flere E. faecalis til stede, jo mere alvorlig deres leversygdom. For mennesker med alkoholisk leversygdom, mere end fem procent af deres fækale bakterier var Enterococcus , sammenlignet med næsten ingen hos raske mennesker eller mennesker med alkoholforstyrrelse. Cirka 80 procent af alkoholiske hepatitispatienter har E. faecalis lever i deres afføring, og 30 procent er positive for cytolysin.

I øvrigt, forskerne fandt ud af, at næsten 90 procent af cytolysin-positive patienter med alkoholisk hepatitis døde inden for 180 dage efter hospitalsindlæggelse, sammenlignet med cirka 4 procent af cytolysin-negative patienter.

"Baseret på dette fund, vi mener, at påvisning af cytolysin-genet i afføring fra patienter med alkoholisk hepatitis kan være en meget god biomarkør for leversygdommens sværhedsgrad og risiko for død, "Schnabl sagde." En dag kan vi muligvis udvælge patienter til skræddersyede terapier baseret på deres cytolysinstatus. "

Næste, teamet overførte afføring fra cytolysin-positive og cytolysin-negative mennesker med alkoholisk hepatitis til mus. Mus med cytolysin-positive humaniserede tarmmikrobiomer udviklede mere alvorlig alkoholinduceret leversygdom og overlevede mindre end mus uden cytolysin.

For at undersøge potentialet for fagterapi, forskerne isolerede fra spildevand fire forskellige fager, der specifikt er målrettet mod cytolysinproducerende E. faecalis . Da de behandlede musene med målretningsfagerne, bakterierne blev udryddet, og alkoholinduceret leversygdom blev afskaffet. Kontroller fager, der er målrettet mod andre bakterier eller ikke-cytolytiske E. faecalis havde ingen effekt.

"Denne fagterapi er kun hidtil blevet testet hos mus, og et klinisk forsøg vil være påkrævet for at teste sikkerheden ved denne tilgang, og validere vores fund hos patienter med alkoholisk hepatitis, "Sagde Schnabl.

UC San Diego School of Medicine har været i spidsen for udvikling af fagterapi i løbet af de sidste par år. I marts 2016, Tom Patterson, Ph.d., professor i psykiatri ved UC San Diego School of Medicine, blev den første kendte person i USA, der med succes gennemgik intravenøs fagterapi for en multiresistent bakteriel infektion, med nødgodkendelse fra U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Siden da, syv ekstra patienter ved UC San Diego Health er blevet behandlet med fag. I alle tilfælde, fagbehandlingerne blev betragtet som eksperimentelle og krævede nødgodkendelse af FDA. For yderligere at fremme dette arbejde, i juni 2018 lancerede UC San Diego School of Medicine Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), det første sådant center i Nordamerika. Schnabl og studere medforfattere David Pride, MD, Ph.d., direktør for Clinical Molecular Microbiology Laboratory og associeret direktør for Microbiology Laboratory ved UC San Diego School of Medicine, og Ry Young, Ph.d., ved Texas A&M University, er medlemmer af IPATH.

• Cedars-Sinai kirurger opdager og fjerner 25 kilo kræft æggestokkene
• Tulanevirus har brug for intracellulært calcium for at replikere