Studie zeigt Potenzial der Phagentherapie zur Behandlung von alkoholischer Lebererkrankung

Bakteriophagen (Phagen) sind Viren, die gezielt Bakterien zerstören. Im frühen 20. Jahrhundert, Forscher experimentierten mit Phagen als potenzielle Methode zur Behandlung bakterieller Infektionen. Aber dann tauchten Antibiotika auf und Phagen gerieten in Ungnade. Mit der Zunahme antibiotikaresistenter Infektionen, jedoch, Forscher haben ihr Interesse an der Phagentherapie erneuert. In begrenzten Fällen, Patienten mit lebensbedrohlichen multiresistenten bakteriellen Infektionen wurden erfolgreich mit experimenteller Phagentherapie behandelt, nachdem alle anderen Alternativen ausgeschöpft waren.

Forscher der San Diego School of Medicine der University of California und ihre Mitarbeiter haben nun zum ersten Mal erfolgreich eine Phagentherapie bei Mäusen gegen eine Krankheit angewendet, die nicht als klassische bakterielle Infektion gilt:alkoholische Lebererkrankung.

Die Studie erscheint am 13. November. 2019 in Natur .

Wir haben nicht nur ein spezifisches bakterielles Toxin mit schlechteren klinischen Ergebnissen bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung in Verbindung gebracht, Wir haben einen Weg gefunden, diese Verbindung zu durchbrechen, indem wir die Darmmikrobiota präzise mit Phagen bearbeiten."

Bernd Schnabl, MD, leitender Autor, Professor für Medizin und Gastroenterologie an der UC San Diego School of Medicine und Direktor des National Institutes of Health-finanzierten San Diego Digestive Diseases Research Center

Bis zu 75 Prozent der Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis, die schwerste Form der alkoholbedingten Lebererkrankung, sterben innerhalb von 90 Tagen nach der Diagnose. Die Erkrankung wird am häufigsten mit Kortikosteroiden behandelt, aber sie sind nicht sehr effektiv. Eine frühe Lebertransplantation ist das einzige Heilmittel, wird jedoch nur in ausgewählten medizinischen Zentren einer begrenzten Anzahl von Patienten angeboten. Eigentlich, es sind nur ca. 8, 000 Lebertransplantationen aus allen Gründen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr, nach der American Liver Foundation, mit einer Warteliste von etwa 14 000 Menschen.

Alkohol selbst kann Leberzellen direkt schädigen. Doch Bernd und Team hatten zuvor entdeckt, dass Alkohol auch aus einem zweiten Grund schädlich für die Leber ist:Er schwächt natürliche Darmantibiotika, Mäuse sind anfälliger für Bakterienwachstum in der Leber und verschlimmern alkoholinduzierte Lebererkrankungen.

In der aktuellen Studie Bernds Team -; einschließlich vieler Mitarbeiter auf der ganzen Welt -; zwei Hauptfragen:Wie tragen Darmbakterien zu Leberschäden bei? Und können Phagen verwendet werden, um die Bakterien zu reduzieren und so eine alkoholische Lebererkrankung zu lindern?

Die Forscher fanden heraus, dass Leberzellen durch Cytolysin geschädigt werden, ein Toxin, das von abgesondert wird Enterococcus faecalis , eine Art von Bakterien, die typischerweise in geringer Zahl im gesunden menschlichen Darm vorkommt. Sie fanden auch heraus, dass Menschen mit alkoholischer Hepatitis mehr Cytolysin produzieren E. faecalis in ihren Eingeweiden als gesunde Menschen. Je mehr E. faecalis gegenwärtig, desto schwerer ist ihre Lebererkrankung. Für Menschen mit alkoholischer Lebererkrankung, mehr als fünf Prozent ihrer Fäkalien waren Enterokokken , im Vergleich zu fast keiner bei gesunden Menschen oder Menschen mit einer Alkoholsucht. Ungefähr 80 Prozent der Patienten mit alkoholischer Hepatitis haben E. faecalis in ihrem Kot leben, und 30 Prozent sind positiv für Cytolysin.

Außerdem, die Forscher fanden heraus, dass fast 90 Prozent der Cytolysin-positiven Patienten mit alkoholischer Hepatitis innerhalb von 180 Tagen nach Krankenhauseinweisung starben. im Vergleich zu etwa 4 Prozent der Cytolysin-negativen Patienten.

„Aufgrund dieser Erkenntnis wir glauben, dass der Nachweis des Cytolysin-Gens im Stuhl von Patienten mit alkoholischer Hepatitis ein sehr guter Biomarker für die Schwere der Lebererkrankung und das Sterberisiko sein könnte, ", sagte Schnabl. "Eines Tages können wir möglicherweise Patienten für maßgeschneiderte Therapien basierend auf ihrem Cytolysin-Status auswählen."

Nächste, das Team übertrug Kot von Cytolysin-positiven und Cytolysin-negativen Menschen mit alkoholischer Hepatitis auf Mäuse. Mäuse mit Cytolysin-positiven humanisierten Darmmikrobiomen entwickelten schwerere alkoholinduzierte Lebererkrankungen und überlebten weniger als Mäuse ohne Cytolysin.

Um das Potenzial einer Phagentherapie zu untersuchen, Die Forscher isolierten aus Abwasser vier verschiedene Phagen, die spezifisch auf die Cytolysin-Produktion abzielen E. faecalis . Als sie die Mäuse mit den Zielphagen behandelten, die Bakterien wurden ausgerottet und die alkoholinduzierte Lebererkrankung wurde abgeschafft. Kontrollieren Sie Phagen, die auf andere Bakterien abzielen oder nicht-zytolytisch sind E. faecalis hatte keine Wirkung.

„Diese Phagentherapie wurde bisher nur an Mäusen getestet, und eine klinische Studie wird erforderlich sein, um die Sicherheit dieses Ansatzes zu testen, und validieren unsere Ergebnisse bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis, “ sagte Schnabel.

Die UC San Diego School of Medicine war in den letzten Jahren führend in der Entwicklung der Phagentherapie. Im März 2016, Tom Patterson, Doktortitel, Professor für Psychiatrie an der UC San Diego School of Medicine, war die erste bekannte Person in den Vereinigten Staaten, die sich erfolgreich einer intravenösen Phagentherapie gegen eine multiresistente bakterielle Infektion unterzog, mit Notfallzulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA).

Seit damals, sieben weitere Patienten an der UC San Diego Health wurden mit Phagen behandelt. Auf alle Fälle, die Phagenbehandlungen wurden als experimentell angesehen und erforderten eine Notfallgenehmigung durch die FDA. Um diese Arbeit weiter voranzutreiben, im Juni 2018 hat die UC San Diego School of Medicine das Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) ins Leben gerufen, das erste derartige Zentrum in Nordamerika. Schnabl und Co-Autoren der Studie David Pride, MD, Doktortitel, Direktor des Clinical Molecular Microbiology Laboratory und stellvertretender Direktor des Microbiology Laboratory an der UC San Diego School of Medicine, und Ry Young, Doktortitel, an der Texas A&M University, sind Mitglieder von IPATH.

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