Un estudio muestra el potencial de la terapia con fagos para tratar la enfermedad hepática alcohólica

Los bacteriófagos (fagos) son virus que destruyen específicamente las bacterias. A principios del siglo XX, Los investigadores experimentaron con fagos como un método potencial para tratar infecciones bacterianas. Pero luego surgieron los antibióticos y los fagos cayeron en desgracia. Con el aumento de infecciones resistentes a los antibióticos, sin embargo, los investigadores han renovado su interés en la terapia con fagos. En casos limitados, los pacientes con infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos potencialmente mortales han sido tratados con éxito con terapia experimental con fagos después de que se agotaron todas las demás alternativas.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y sus colaboradores han aplicado por primera vez con éxito la terapia con fagos en ratones para una afección que no se considera una infección bacteriana clásica:la enfermedad hepática alcohólica.

El estudio publica el 13 de noviembre de 2019 en Naturaleza .

No solo relacionamos una toxina bacteriana específica con peores resultados clínicos en pacientes con enfermedad hepática alcohólica, encontramos una manera de romper ese vínculo editando con precisión la microbiota intestinal con fagos ".

Bernd Schnabl, MARYLAND, autor principal, profesor de medicina y gastroenterología en la Escuela de Medicina de UC San Diego y director del Centro de Investigación de Enfermedades Digestivas de San Diego financiado por los Institutos Nacionales de Salud de San Diego

Hasta el 75 por ciento de los pacientes con hepatitis alcohólica grave, la forma más grave de enfermedad hepática relacionada con el alcohol, muere dentro de los 90 días posteriores al diagnóstico. La afección se trata con mayor frecuencia con corticosteroides, pero no son muy eficaces. El trasplante de hígado temprano es la única cura, pero solo se ofrece en centros médicos selectos a un número limitado de pacientes. De hecho, solo hay aproximadamente 8, 000 trasplantes de hígado por todas las razones en los Estados Unidos cada año, según la American Liver Foundation, con una lista de espera de aproximadamente 14, 000 personas.

El alcohol en sí mismo puede dañar directamente las células del hígado. Pero Bernd y su equipo habían descubierto previamente que el alcohol también es dañino para el hígado por una segunda razón:disminuye los antibióticos intestinales naturales, dejando a los ratones más propensos al crecimiento bacteriano en el hígado y exacerbando la enfermedad hepática inducida por el alcohol.

En el estudio actual, Equipo de Bernd -; incluyendo muchos colaboradores alrededor del mundo -; abordó dos preguntas principales:¿Cómo contribuyen las bacterias intestinales al daño hepático? ¿Y pueden usarse los fagos para reducir las bacterias y así aliviar la enfermedad hepática alcohólica?

Los investigadores descubrieron que la citolisina daña las células del hígado, una toxina secretada por Enterococcus faecalis , un tipo de bacteria que normalmente se encuentra en cantidades reducidas en el intestino humano sano. También encontraron que las personas con hepatitis alcohólica tienen más producción de citolisina E. faecalis en sus entrañas que las personas sanas. Cuanto mas E. faecalis regalo, cuanto más grave sea su enfermedad hepática. Para personas con enfermedad hepática alcohólica, más del cinco por ciento de sus bacterias fecales fueron Enterococcus , en comparación con casi ninguno en personas sanas o personas con trastorno por consumo de alcohol. Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con hepatitis alcohólica tienen E. faecalis viviendo en sus heces, y el 30 por ciento son positivos para citolisina.

Es más, los investigadores encontraron que casi el 90 por ciento de los pacientes con citolisina positiva con hepatitis alcohólica murieron dentro de los 180 días posteriores al ingreso hospitalario, en comparación con aproximadamente el 4 por ciento de los pacientes con citolisina negativa.

"Según este hallazgo, Creemos que la detección del gen de la citolisina en las heces de pacientes con hepatitis alcohólica podría ser un muy buen biomarcador de la gravedad de la enfermedad hepática y el riesgo de muerte. ", Dijo Schnabl." Algún día podríamos seleccionar pacientes para terapias personalizadas en función de su estado de citolisina ".

Próximo, El equipo transfirió heces de personas con hepatitis alcohólica positiva y negativa a citolisina a ratones. Los ratones con microbiomas intestinales humanizados positivos para citolisina desarrollaron una enfermedad hepática inducida por alcohol más grave y sobrevivieron menos que los ratones sin citolisina.

Para investigar el potencial de la terapia con fagos, Los investigadores aislaron de las aguas residuales cuatro fagos diferentes que se dirigen específicamente a la producción de citolisina. E. faecalis . Cuando trataron a los ratones con los fagos dirigidos, se erradicaron las bacterias y se abolió la enfermedad hepática inducida por el alcohol. Controlar los fagos que se dirigen a otras bacterias o no citolíticos E. faecalis no tuvo ningún efecto.

"Esta terapia con fagos solo se ha probado hasta ahora en ratones, y se requerirá un ensayo clínico para probar la seguridad de este enfoque, y validar nuestros hallazgos en pacientes con hepatitis alcohólica, ", Dijo Schnabl.

La Facultad de Medicina de UC San Diego ha estado a la vanguardia del desarrollo de la terapia con fagos durante los últimos años. En marzo de 2016, Tom Patterson, Doctor, profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina de UC San Diego, se convirtió en la primera persona conocida en los Estados Unidos en someterse con éxito a la terapia con fagos intravenosos para una infección bacteriana resistente a múltiples fármacos, con la aprobación de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA).

Desde entonces, siete pacientes adicionales en UC San Diego Health han sido tratados con fagos. En todos los casos, los tratamientos con fagos se consideraron experimentales y requirieron la aprobación de emergencia de la FDA. Para avanzar más en este trabajo, en junio de 2018, la Facultad de Medicina de UC San Diego lanzó el Centro de Aplicaciones y Terapéuticas Innovadoras de Fagos (IPATH), el primer centro de este tipo en América del Norte. Schnabl y los coautores del estudio David Pride, MARYLAND, Doctor, director del Laboratorio de Microbiología Clínica Molecular y director asociado del Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Medicina de UC San Diego, y Ry Young, Doctor, en la Universidad de Texas A&M, son miembros de IPATH.

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